《深入有机合成化学》课件

深入有机合成化学欢迎参加《深入有机合成化学》课程，这门课程将全面介绍有机合成化学的理论基础、实验技术与前沿发展我们将深入探讨有机合成的核心概念，从经典反应到现代合成方法，帮助您掌握创造性分子设计能力在为期一学期的学习中，我们将融合理论知识与实验应用，探索合成策略的制定与优化，同时关注当代有机合成领域的最新研究进展通过系统学习，您将能够独立设计合成路线，应对复杂分子构建的挑战有机合成化学发展简史年维勒合成尿素1828弗里德里希·维勒打破了有机物只能由生物体合成的活力论，首次从无机物合成出有机物尿素，标志着有机化学的正式诞生这一里程碑实验为后续有机合成奠定了理论基础诺贝尔奖有机合成成就多项诺贝尔化学奖授予有机合成领域的突破性工作，如2010年Heck、根岸和铃木因钯催化偶联反应获奖，这些成就极大拓展了分子构建能力现代合成应用拓展有机合成的定义与核心内容有机合成的本质合成策略设计有机合成是将简单的前体分子通过成功的有机合成依赖于合理的反应一系列化学反应转化为结构复杂、路线设计、试剂选择和条件优化功能特定的有机分子的过程这一这包括识别目标分子的关键结构特学科要求对分子结构与反应性的深征，制定逆合成分析策略，选择适入理解，以及精确控制化学变化的当的断键位点能力官能团与立体控制有机分子的命名与分类命名系统官能团优先顺序IUPAC国际纯粹与应用化学联合会IUPAC命名系统为有机化合物提供了在IUPAC命名系统中，当分子含有多个官能团时，需根据优先顺统一规范的命名方法这套系统基于母体结构识别、取代基标记和序确定主官能团一般而言，含氧官能团如羧酸、酯、酰胺、醛、位置编号，确保每个有机分子都有独特的系统名称酮具有较高优先级，而烯烃、炔烃和卤代烃优先级较低命名过程遵循确定主链或母环、确定取代基、编号和优先级确定等步骤掌握这一系统是有机化学学习和交流的基础有机反应的基本类型取代反应消除反应一个原子或基团被另一个取代重排反应从分子中移除原子或基团形成不•亲核取代SN

1、SN2饱和键分子内部原子或基团位置变化•亲电取代芳香环上常见•E1机理分步过程•Wagner-Meerwein重排加成反应•E2机理协同过程•Beckmann重排氧化还原两个分子结合形成一个新分子，如烯烃的卤化加成、水合作用等电子得失导致氧化态变化•亲电加成常见于不饱和键•氧化增加氧原子或减少氢•自由基加成光或热引发反应机理与过渡态理论亲核取代机理SN1与SN2机理的本质区别在于反应历程与过渡态结构过渡态与能垒反应能垒决定反应速率，过渡态确定选择性能量曲线解析通过能量曲线可预测反应速率、平衡和选择性亲核取代反应是有机合成中最基础的反应类型之一SN2机理是协同过程，亲核试剂从背面进攻离去基团，形成五配位过渡态；而SN1机理则分步进行，先形成碳正离子中间体，再被亲核试剂进攻这些机理模型帮助我们理解溶剂效应、取代基效应对反应的影响反应选择性基础化学选择性位置选择性立体选择性化学选择性是指反应选择性地在存在多种位置选择性指在同一官能团的不同位点间立体选择性关注产物立体构型的控制，包可能反应位点的分子中，优先在某一特定的反应优先性典型案例是括非对映选择性（顺反构型）和对映选择官能团上发生例如，在分子同时含有醇Markovnikov规则，描述了卤化氢对不性（手性控制）催化氢化反应中，铂催和醛基时，温和氧化剂NaClO可选择性氧对称烯烃的加成方向氢原子优先加成到化剂通常表现出顺式加氢效应，而均相化醛基而不影响醇羟基氢原子较多的碳原子上Wilkinson催化剂则可能产生不同选择性实验数据显示，使用PCC氧化剂对含有伯与之相对的是反Markovnikov加成，如醇和仲醇的底物进行氧化时，伯醇的氧化在过氧化物存在下，HBr加成到烯烃时遵速率是仲醇的3-5倍，体现了优良的化学选循相反规则，这种差异源于自由基机制的择性介入，深刻体现了机理对选择性的控制作用立体化学与手性控制手性中心概念手性中心是指连接四个不同取代基的碳原子，形成非对称空间构型，这种分子不能与其镜像重合根据CIP规则Cahn-Ingold-Prelog，通过确定四个取代基的优先顺序，标记为R构型顺时针或S构型逆时针手性分子检测手性分子通常表现出旋光性，可通过旋光仪测定旋光度α同时，手性液相色谱HPLC使用手性固定相可分离对映异构体，计算对映体过量ee，衡量不对称合成效率现代手性药物合成追求高ee值，提高药效并减少副作用不对称合成策略手性控制的常用方法包括使用手性助剂、手性催化剂或酶催化例如，Sharpless不对称环氧化使用钛-酒石酸络合物作催化剂，对烯丙醇进行高立体选择性环氧化，ee值可超过95%，已广泛应用于药物合成工业化应用电子效应与有机反应调控诱导效应共轭效应诱导效应是通过σ键传递的电子密度共轭效应通过π键系统传递，不受变化，强度随距离衰减电负性原距离限制如硝基-NO₂和甲氧基子如卤素吸电子，使周围C-H键极-OCH₃通过共轭效应分别使苯环化，增强酸性例如，氯乙酸的亲电取代反应难度增加和降低pKa=

2.86比乙酸pKa=

4.76酸对硝基苯甲酸的酸性pKa=

3.44明性强，因Cl的吸电子诱导效应稳定显强于苯甲酸pKa=

4.20，这归因了羧酸根负离子于硝基的强共轭吸电子效应方程Hammett常见有机试剂与反应条件试剂类型代表试剂主要用途典型反应条件Lewis酸AlCl₃,BF₃Friedel-Crafts反应无水条件，低温启动氧化剂KMnO₄,CrO₃醇氧化为醛或酮控制温度避免过氧化还原剂NaBH₄,LiAlH₄羰基化合物还原低温条件，严格无水有机金属格氏试剂,有机锂C-C键形成-78°C，惰性气体保护缩合催化剂NaOH,吡啶醛酮缩合反应碱性条件，室温至回流溶剂极性对反应途径有显著影响质子性溶剂如水、醇通过氢键形成和溶剂化作用稳定带电中间体，有利于SN1反应；而非极性溶剂如己烷、甲苯则更适合自由基反应实验显示，同一亲核取代反应在DMSO中的速率可比在甲醇中快100倍以上合成路线的设计思路合成目标分析识别关键骨架与功能团逆合成拆分确定断键位点与合成子正向合成规划试剂选择与条件优化逆合成分析Retrosynthesis是现代有机合成设计的核心方法，由E.J.Corey教授系统化并因此获得诺贝尔化学奖这一方法从目标分子出发，逆向思考，通过断键disconnection将复杂分子拆解为更简单的前体，最终追溯到可获得的起始原料官能团的保护与去保护98%85%99%保护效率选择性保护去保护TBS TBAF叔丁基二甲基硅基TBS保护伯醇的典型收率THP在二元醇中对伯醇的选择性保护率使用四丁基氟化铵TBAF去除硅基保护的成功率在多步有机合成中，保护基策略是控制化学选择性的关键当分子中存在多个相似官能团时，需要临时屏蔽某些反应位点，防止发生副反应醇羟基常用的保护基包括硅基TBS,TBDPS、醚类MOM,THP和酯类保护基；而羧酸则可转化为酯或叔丁酯；胺基可用Boc、Cbz或Fmoc保护合成策略一步法与多步法——一锅法合成传统多步合成在同一反应容器中连续进行多步反应，无需中间每步反应后进行产物分离和纯化，然后进入下一产物分离纯化步反应策略选择收率计算根据反应兼容性、中间体稳定性和纯化难度选择多步合成总收率等于各步收率的乘积，强调早期合适策略步骤高收率的重要性一锅法合成one-pot synthesis在现代有机合成中日益重要，它避免了中间体分离纯化步骤，减少了溶剂用量和操作时间，提高了原子经济性例如，通过Wittig反应、Michael加成和环化的串联一锅法可一次性构建复杂杂环化合物，总收率远高于分步合成经典碳碳键形成反应-格氏反应格氏试剂R-MgX与羰基化合物反应形成新的C-C键，是构建醇类化合物的强大工具反应机理涉及碳负离子对羰基碳的亲核进攻，形成四面体中间体，水解后得到醇格氏反应需要严格无水条件，通常在低温下进行，对多种羰基化合物具有良好适用性羟醛缩合羟醛缩合Aldol Condensation利用羰基α位的酸性氢，在碱催化下形成烯醇负离子，进而与另一分子醛或酮反应这一反应允许两个羰基化合物连接，形成β-羟基羰基化合物，进一步脱水可得α,β-不饱和羰基化合物羟醛缩合在天然产物合成中应用广泛，如类固醇骨架构建反应Wittig经典碳杂原子键形成反应-过渡金属催化的有机合成铂系金属催化以钯为代表的催化体系如Suzuki、Heck和Sonogashira偶联，实现了高效碳-碳键构建药物合成应用超过60%的现代药物合成涉及至少一步过渡金属催化反应工业化应用Suzuki偶联年产值超百亿美元，成为工业规模合成的标准方法过渡金属催化剂彻底革新了有机合成领域，尤其在构建难以通过传统方法形成的碳-碳键方面表现卓越以钯催化的偶联反应为例，Suzuki反应利用有机硼酸与卤代烃在碱性条件下偶联；Heck反应实现卤代烃与烯烃的偶联；而Negishi和Kumada偶联则分别使用有机锌和格氏试剂作为偶联伙伴环化反应与分子的环结构合成环结构是许多天然产物和药物分子的核心骨架，环化反应因此成为有机合成的重要策略Diels-Alder反应是最重要的环化反应之一，通过[4+2]环加成形成六元环这一反应具有高度立体选择性，遵循endo构型优先规则，并且可以通过Lewis酸催化剂显著加速在天然产物全合成中，Diels-Alder反应常用于快速构建复杂多环体系氧化还原反应在合成中的应用常用氧化剂常用还原剂氧化反应在有机合成中至关重要，可用于引入氧原子或改变碳原子还原反应同样重要，尤其在含氧官能团的转化中常用还原剂包括的氧化态常用氧化剂包括::•高价金属氧化剂PCC醇→醛，Jones试剂醇→羧酸•氢化物还原剂NaBH₄酮/醛→醇，LiAlH₄酯/酰胺→醇•有机过氧化物mCPBA烯烃→环氧•催化氢化H₂/Pd，H₂/Pt烯烃/炔烃饱和化•高锰酸钾KMnO₄烯烃双键断裂•选择性还原剂DIBAL-H酯→醛，L-Selectride立体选择性还原•Swern氧化DMSO/草酰氯温和条件下醇→醛/酮还原剂的选择性差异显著例如，NaBH₄对酮和醛有良好反应选择适当氧化剂取决于底物结构和所需选择性例如，伯醇可用性，但几乎不还原酯和酰胺；而LiAlH₄则是强还原剂，可还原几PCC氧化至醛，而停止在醛阶段；而Jones试剂则会继续氧化至乎所有含氧官能团羧酸偏振光与有机分子结构分析旋光性测定手性分子具有旋转偏振光平面的能力，通过旋光仪测量特定波长通常589nm钠D线下的比旋光度[α]D比旋光度是物质的特征物理量，可用于确认合成产物与文献报道值的一致性，也是手性纯度的间接指标核磁共振分析核磁共振NMR是有机合成中最重要的结构表征工具¹H-NMR和¹³C-NMR提供分子中质子和碳原子的化学环境信息通过化学位移、偶合常数和峰面积积分比，可确定分子结构和纯度例如，峰面积积分比应与分子中相应质子数量比例一致，偏差表明存在杂质色谱分析技术高效液相色谱HPLC特别是手性HPLC，是测定对映体过量ee值的标准方法通过手性固定相可分离对映异构体，直接计算ee值气相色谱-质谱联用GC-MS则结合了GC的分离能力和MS的结构鉴定能力，对挥发性化合物分析特别有效绿色有机合成化学原子经济性原则环境友好溶剂原子经济性Atom Economy是衡量传统有机合成常使用卤代烃等有毒溶反应效率的重要指标，计算方法为产剂绿色化学鼓励使用水、乙醇、乙酸物分子量/所有反应物分子量之和理想乙酯等更安全的溶剂，甚至发展无溶剂反应应将所有反应物原子都整合进最终反应例如，某些Diels-Alder反应在产品，减少废弃物生成加成反应通常水中不仅更环保，反应速率反而提高，具有100%原子经济性，而传统Wittig这被归因于疏水作用促进反应物聚集反应则因产生氧化三苯基膦副产物而原子经济性较低因子评估EE因子Environmental factor定义为废弃物质量与产品质量之比，是评估工艺环境影响的量化指标精细化工和制药行业E因子通常高达25-100，远高于基础化工1-5通过反应优化、一锅法合成和连续流动工艺，现代药物合成已将某些产品的E因子降低50%以上微反应器与自动化合成微流控技术原理微反应器利用微米级通道进行化学反应，表面积/体积比高达10000m²/m³，远超传统反应器100m²/m³这带来卓越的传热传质性能，显著提升反应速率和选择性微通道中的层流特性使反应条件更可控，适合快速放热反应和危险化学品处理自动化合成平台现代自动化合成平台结合机器人技术、流体控制系统和在线分析仪器，实现全自动反应筛选和优化这类系统可24小时不间断工作，每天完成多达96个反应条件筛选，大幅缩短开发周期美国麻省理工学院的人工智能辅助合成平台可自主规划多步合成路线并执行工业应用实例有机合成的新型催化体系光催化电催化酶催化光催化利用可见光激发催化剂产生激发态，电催化直接利用电子作为绿色试剂驱动生物催化利用酶的高效和选择性，在温和启动电子转移或能量转移过程与传统UV氧化还原反应，避免使用化学氧化还原剂条件下实现精准转化现代蛋白质工程可光化学相比，可见光催化更加温和、选择现代电化学池设计允许精确控制电位，实定制酶催化剂，拓展底物范围并提高稳定性更高钌和铱络合物是常用的光催化剂，现高选择性转化，如醇的选择性氧化和烯性酶催化最突出的优势是卓越的立体选能高效捕获可见光并具有长寿命激发态烃的不对称官能化择性，常可达到99%的对映选择性麻省理工学院开发的电催化氟化技术可在哈佛大学研究表明，光催化C-H官能化反室温温和条件下引入氟原子，而传统方法应可在室温下进行，选择性高达95%，而需要危险的氟气或剧毒HF该技术已被辉传统热力学活化方法选择性仅为45%光瑞公司采用，用于含氟药物中间体的规模催化已成功应用于抗疟疾药青蒿素的半合化生产，提高安全性并降低成本成，将总收率提高了40%近年热点反应简析键直接活化偶极环加成新策略协同催化系统C–HC–H键活化打破了传统有机合成需要预先官环加成反应是构建环状分子的强大工具，近能化的模式，直接将惰性C–H键转化为C–C年来在催化剂和选择性控制方面取得显著进或C–杂原子键这一领域近年取得重大突展2021年《Nature》发表的铜催化不对破，尤其是导向基辅助的C–H活化和远程选称[3+2]环加成反应实现了95%对映选择择性活化2020年《Science》报道的镍催性，催化剂用量低至1mol%，为复杂生物碱化Csp³–H芳基化反应在室温下即可进行，合成提供了高效路径该方法已应用于抗癌兼容多种官能团，为药物分子后期修饰提供药物候选物indolizidine的简化合成了便捷工具有机小分子药物合成实例98%11立体选择性最长线性步骤他汀类药物关键手性中心构建的对映选择性罗苏伐他汀优化合成路线的步骤数68%总收率青霉素工业化合成的平均收率现代药物合成体现了有机合成的最高水平，以他汀类降胆固醇药物为例，其核心是含有复杂取代的6-羟基-2-甲基庚酸片段早期辛伐他汀Simvastatin合成路线需要28步，总收率不足1%经过多轮优化，现代工艺将关键中间体合成缩短至11步，总收率提升至12%关键突破包括不对称Evans醛醇反应构建手性中心98%ee和硼氢化钠选择性还原天然产物全合成合成目标分析复杂分子解构与关键合成挑战识别逆合成策略制定合理断键位点确定与合成子规划关键转化方法开发关键反应与立体控制策略合成实施与优化实际合成路线执行与条件优化天然产物全合成是有机合成的最高艺术，挑战性来自复杂的环系、多手性中心和多样官能团以抗癌药物紫杉醇Taxol为例，其分子含有11个手性中心、一个八元环和多个官能团自1994年首次全合成以来，已有超过30条合成路线报道，反映了合成策略的多样性和创新性高分子有机材料合成聚合方法代表材料聚合度控制分子量分布Đ特殊性能自由基聚合聚苯乙烯PS中等

1.5-

2.0耐热性好阴离子聚合聚丁二烯PB优秀

1.05-

1.1可控立构规整性缩聚反应聚酰胺PA中等

2.0-

3.0高强度、耐磨开环聚合聚乳酸PLA良好

1.1-

1.5生物可降解ATRP控聚PMMA嵌段共聚物优秀

1.05-

1.2精确结构可控高分子材料合成涉及特殊的反应控制策略，不同于小分子合成自由基聚合是最常用的聚合方法，但传统自由基聚合难以精确控制分子量和分子量分布现代可控自由基聚合技术如ATRP原子转移自由基聚合和RAFT可逆加成-断裂链转移聚合实现了对聚合过程的精确控制，可获得窄分子量分布Đ≈

1.1和预定分子量的聚合物杂环化合物合成环化反应环转化反应直接构建杂环骨架的关环反应，如Paal-Knorr吡咯从已有环状结构转化为目标杂环，如呋喃转化为吡合成咯分子片段组装多组分反应先构建关键片段，再通过偶联组装成杂环，如吲哚多个底物一锅法构建杂环，如Hantzsch二氢吡啶的Larock合成合成杂环化合物是药物分子中最常见的结构单元，约70%的药物含有杂环结构其合成策略多样，根据杂环类型和取代模式选择最适合的方法以五元杂环为例，吡咯可通过Paal-Knorr反应1,4-二酮与胺、Knorr反应α-氨基酮与β-酮酯或Hantzsch合成α-卤代酮与β-酮酯和胺等多种方法获得有机合成实验技术1溶剂选择与处理溶剂的极性、沸点和对反应物的溶解能力直接影响反应效率无水反应常用四氢呋喃、二氯甲烷等经分子筛或金属钠干燥的溶剂数据显示，溶剂含水量每增加

0.01%，格氏反应收率可能下降5-10%，因此严格的溶剂纯化至关重要产物分离纯化结晶是最高效的纯化方法，但要求产物具有良好结晶性柱层析是最通用的分离技术，采用硅胶、氧化铝等固定相现代自动化闪速色谱可将传统4-6小时的分离工作缩短至20-30分钟，同时提高样品回收率约15%反应条件控制精确的温度控制对许多反应至关重要例如，锂试剂反应通常在-78°C进行，温度波动±5°C可能导致收率差异达20%现代反应控制系统如电子温度计和自动加料器提高了实验重现性，使批次间收率差异从传统的±10%降至±3%以内安全操作规范反应监控与分析方法薄层色谱监测核磁共振分析色谱质谱联用技术TLC NMR-TLC是最常用的反应监控方法，操作简便快NMR提供分子结构的直接证据，是反应监控GC-MS和LC-MS结合了色谱的分离能力和质速通过比较起始物和反应混合物的展开位的强大工具通过取少量反应混合物进行快速谱的鉴定能力，可同时获得组分含量和结构信置，可迅速判断反应进度现代TLC除了传统氢谱¹H-NMR分析，可准确计算转化率和产息对痕量副产物的检测灵敏度可达ppm级的紫外和碘显色外，还可使用特异性显色剂，物比例现代400MHz以上的NMR仪器可在别，是复杂反应体系分析的首选研究显示，如茴香醛试剂可特异性显示醇类，使监测更精1-2分钟内完成一个样品的氢谱采集，便于实使用LC-MS监控可将某些多步反应的总收率确数据表明，经验丰富的化学家可通过TLC时跟踪反应进程NMR积分面积与实际含量提高15-20%，主要通过及时发现和控制中间判断反应完成度误差在±5%内的相关性通常98%，是定量分析的可靠手步骤的副反应段全合成经典案例他汀类药物——结构分析与合成策略他汀类药物如阿托伐他汀Lipitor的核心是含有双芳基侧链的6-羟基-2-甲基庚酸片段通过逆合成分析，可将分子拆分为三个主要合成子手性内酯核心、芳基侧链和吡咯杂环部分这种拆分策略使合成路线更加灵活，有利于并行优化各部分关键立体中心构建他汀类药物的生物活性与3,5-二羟基庚酸片段的立体构型密切相关早期合成采用天然来源的左旋脂肪酸作为手性源，后来发展了不对称催化策略Noyori不对称氢化可在

0.1mol%铑催化剂用量下，对β-酮酯进行还原，获得99%对映选择性的手性中间体，实现了关键手性中心的高效构建芳基侧链连接通过Stille或Suzuki偶联反应连接芳基部分是合成路线的另一关键点第一代合成使用有毒的锡试剂，后改进为更环保的硼酸偶联方法优化后的偶联条件在水相中即可高效进行，收率从70%提升至92%，同时消除了重金属废弃物，符合绿色化学理念工业化路线优化从实验室路线到工业化生产经历了多轮优化辉瑞公司开发的阿托伐他汀生产工艺将原来26步路线缩短至14步，总收率从

1.6%提高至19%关键改进包括一锅多步反应、连续流工艺和酶催化不对称合成的引入，使这款曾经最畅销的药物年产能达到数百吨级别光化学反应在有机合成中应用光化学反应利用光能激发分子，实现传统热化学条件下难以完成的转化传统光化学主要使用紫外光，能量高但选择性较差现代光催化则多采用可见光，结合光敏剂如钌、铱络合物或有机染料，在温和条件下实现高选择性转化这类反应机理主要涉及单电子转移SET过程，生成自由基中间体，可用于构建各类C-C和C-X键光催化的优势体现在多个方面首先，反应在室温下进行，适合热不稳定底物；其次，通过选择特定波长光源可实现化学选择性控制；再者，光催化可与其他催化模式协同，拓展反应类型实际应用中，麦克米兰研究组开发的可见光催化脱羧偶联反应已应用于抗抑郁药帕罗西汀的简化合成，将原来8步路线缩短至4步，总收率从32%提升至56%这类反应通常使用蓝色LED450-460nm作为光源，反应效率受光强及反应器设计影响显著，连续流光反应器可将传统批次法24小时的反应时间缩短至20分钟电化学方法助力有机合成电化学有机合成原理应用实例与优势电化学合成利用电极表面的电子转移过程实现分子转化，直接使用电化学方法在多种有机转化中展现出独特优势例如，烯烃的阳极电子作为绿色试剂，避免化学氧化还原剂的使用在阳极发生氧甲氧基化可在室温下高效进行，避免了传统方法中的重金属氧化剂；化反应，生成阳离子自由基或碳阳离子；而阴极则发生还原反应，氧化偶联反应如Kolbe电解可构建难以通过其他方法获得的C-C键；生成阴离子自由基或碳负离子通过控制电位，可实现高选择性转还原偶联则为硝基化合物、醛酮等的选择性转化提供了绿色途径化电化学池的基本构成包括工作电极通常为碳、铂或其他导电材料、在药物合成中，辉瑞公司使用电化学氧化替代传统CrO₃氧化剂，对电极和参比电极电解质通常为四烷基铵盐，用于提高溶液电导用于抗真菌药物伏立康唑的关键中间体合成，不仅消除了六价铬废率反应可在恒电流或恒电位模式下进行，后者对选择性控制更有弃物，还将收率提高了15%，每年减少数吨有毒废弃物排放利微电解技术是近年电化学合成的重要发展方向微流控电解池显著提高了电极表面积/体积比，解决了传统电解扩散限制问题，反应速率可提升10-100倍哈佛大学开发的微流电解系统可在几分钟内完成传统需要数小时的转化，同时改善选择性和可放大性这种技术与连续流合成结合，为医药中间体的规模化绿色合成开辟了新途径有机合成中的选择性控制多组分反应（）策略MCRs反应效率提升分子复杂性快速构建一锅法同时使用三种以上反应物，消除中间步骤分离单步形成多个新键，快速获得复杂结构异构体控制策略原子经济性优化4通过条件优化和催化剂选择控制选择性减少试剂浪费和副产物生成多组分反应MCRs是现代有机合成的强大工具，特别适合快速构建复杂药物分子库经典MCR包括Passerini反应酸、醛和异腈三组分和Ugi反应酸、醛、胺和异腈四组分，这些反应可在温和条件下高效进行，通常不需要特殊设备或条件Biginelli反应结合醛、β-酮酯和尿素，一步构建二氢嘧啶酮结构，这类分子在药物开发中具有广泛应用MCR在药物发现中的价值日益凸显辉瑞公司利用Ugi四组分反应构建了超过10000个化合物的文库，从中筛选出多个潜在药物候选物为处理MCR常见的异构体问题，研究人员开发了多种策略通过选择性反应条件控制动力学/热力学产物比例；使用手性催化剂或辅助基团实现立体选择性控制；利用后处理步骤如选择性结晶分离异构体例如，在Biginelli反应中引入手性磷酸催化剂，可将二氢嘧啶酮产物的对映选择性提高至95%ee以上，为构建手性药物分子奠定了基础有机合成路线经济性分析23%原料成本占比典型药物合成成本结构中的起始原料费用35%工艺操作成本包括能源、人工和设备折旧费用18%溶剂与试剂催化剂、特殊试剂和溶剂的综合成本24%安全与环保废弃物处理和安全措施相关费用合成路线的经济性评估是将实验室合成转化为工业生产的关键一步理想的工业合成路线应平衡多方面因素总步骤数、每步收率、试剂成本、设备要求、安全性和环境影响步骤数是关键考量因素，每增加一步反应，不仅降低总收率，还增加约15-20%的生产成本包括额外人工、设备利用和质检费用葛兰素史克公司开发的帕罗西汀合成路线优化案例展示了经济性分析的实际应用原始路线需8步反应，总收率8%，关键手性中心通过手性拆分获得，药物成本高达每公斤3000美元优化后路线采用酶催化不对称合成，路线缩短至5步，总收率提升至25%，同时消除了多种有害溶剂和试剂，成本降至每公斤850美元更显著的是，新工艺每生产1kg药物的废弃物从原来的85kg减少至23kg，大幅降低了环境处理成本，体现了现代合成路线设计的全面经济考量新药研发中的分子合成创新分子骨架改造抗癌药物研发中，分子骨架改造是提升活性和选择性的关键策略传统喹唑啉类激酶抑制剂通过引入杂环替代物，如吡唑并嘧啶结构，显著改善了药代动力学性质这些结构修饰依赖于发展高效合成方法，如钯催化的选择性偶联和环化反应，使复杂杂环构建更加高效通过系统性骨架改造，阿帕替尼等抗血管生成药物的选择性提高了5-10倍库合成策略现代药物发现依赖于高通量合成和筛选平行合成技术允许同时制备数十至数百个类似物，大大加速了结构-活性关系研究自动化合成平台结合流动化学和机器人技术，可在24小时内完成200个以上化合物的合成和纯化，是传统方法效率的10倍以上这种高效率库合成已成功应用于多个治疗领域，如JAK抑制剂类风湿药物的开发，从先导化合物到临床候选物的时间从传统的18个月缩短至6个月片段生长策略片段生长是现代药物设计的核心策略，从小分子片段开始，逐步扩展至完整药物分子这要求有机合成能够高效地在复杂分子上实现定点修饰C-H活化化学的发展使这一过程更加高效，允许在预先存在的分子骨架上直接引入新官能团例如，美国默沙东开发的靶向蛋白降解剂使用铱催化的C-H芳基化连接关键药效团，将合成路线从传统7步缩短至3步，显著加速了新药研发进程反应条件优化与高通量筛选合成化学与材料科学结合显示材料有机光伏材料OLED有机发光二极管OLED材料的性能直接依有机太阳能电池材料需要精确控制共轭骨架赖于分子结构设计和合成纯度典型OLED和侧链结构通过引入给电子和吸电子基团材料如TPBi和Irppy₃需要高纯度调节HOMO-LUMO能隙，最新研发的聚合

99.9%才能实现理想性能合成路线通物材料如PM6通过精确合成控制，能量转常涉及钯催化的C-C和C-N键形成反应，立换效率已从初代的3%提升至17%以上，接体选择性控制对发光效率至关重要近硅基太阳能电池有机半导体有机场效应晶体管材料要求高电荷迁移率和稳定性通过合成设计，DNTT和C8-BTBT等分子表现出高达43cm²/Vs的载流子迁移率，接近非晶硅这些材料通过Stille偶联和选择性烷基化实现精确结构控制，杂质含量

0.1%是性能保证的关键结构-性能关系指导了新材料的合成设计例如，在OLED主体材料中，通过引入扭曲的芳香环结构可抑制分子间π-π堆叠，减少聚集诱导淬灭，提高发光量子效率这种结构修饰需要复杂的立体选择性合成方法，如动力学拆分或不对称催化环化，确保所有分子具有相同的三维构型材料合成也推动了新型反应的开发例如，直接芳基化反应可在不使用有毒金属试剂的条件下形成C-C键，使柔性电子材料生产更加环保华南理工大学开发的一锅法聚集诱导发光AIE材料合成将传统三步反应简化为一步，收率从58%提升至85%，同时大幅降低了纯化难度这些材料已用于高灵敏度生物传感器和高对比度生物成像，展示了合成化学在前沿材料领域的关键作用合成中的安全与环保危险试剂替代1寻找更安全的替代品减少风险安全操作规程标准化流程确保实验安全绿色评估体系全面评估环境影响指标有机合成实践中的安全与环保已成为现代化学家的核心责任传统使用的某些试剂如叠氮化钠、三氯甲烷和六价铬化合物被认为具有高度危险性现代合成越来越倾向于使用更安全的替代品，如用碱性过氧化氢替代重金属氧化剂，用催化氢转移反应替代高压氢气数据显示，这些替代策略不仅降低了事故风险，在许多情况下还提高了反应效率工业界的绿色转型案例印证了安全与环保的双赢效果辉瑞公司重新设计的塞来昔布Celebrex合成工艺，将原来使用的致癌溶剂二氯甲烷替换为乙酸乙酯，避免了六价铬氧化剂，并利用连续流反应器控制放热反应这一改造不仅消除了多项安全隐患，还使生产效率提高30%，废弃物减少75%，年节约成本超过200万美元同时，12项原子经济性指标评估显示，改进后工艺的环境影响降低了约60%这种案例表明，安全、环保与经济效益并非对立面，而是可以通过创新合成方法实现多赢局面合成数据管理与辅助设计AI合成数据库应用辅助合成路线设计AI现代合成化学依赖强大的数据库工具进行文献检索和反应设计人工智能技术正革新有机合成领域基于深度学习的合成路线预测Reaxys数据库包含超过5000万个反应和1亿个化合物记录，可通系统如MIT的Chematica和IBM的RXN能够从大量已知反应中学过结构搜索快速找到相关合成路径ChemDraw与SciFinder结习模式，为新分子提出合成路径这些系统考虑反应兼容性、试剂合使用，能够预测反应产物并提供详细的实验方案可用性和步骤经济性，生成多种可行方案供化学家选择这些工具显著提高了研究效率一项针对博士生的调查显示，熟练实际应用中，AI预测的合成路线成功率已达到65-75%，某些类型使用数据库工具可将文献检索时间减少约65%，初步合成路线设计的反应甚至超过90%默克公司报告，使用AI辅助设计缩短了药时间缩短约50%数据驱动的决策也提高了实验成功率，降低了物候选物的合成开发时间约30%更显著的是，AI系统偶尔会提试错成本出人类化学家未曾考虑的创新路线，如通过非常规断键策略大幅简化复杂天然产物的合成路径当前AI合成系统仍面临挑战，特别是对新型反应类型的预测能力有限，对立体化学和复杂多步反应的处理尚需完善然而，随着机器学习模型的不断进步和训练数据的扩充，这些限制正在逐步克服展望未来，AI与自动化合成平台的结合可能彻底改变有机合成的研发模式，实现从分子设计到实验验证的全流程智能化，大幅提升新药和新材料的研发效率专业文献检索与数据引用规范数据库名称特点与优势适用场景检索技巧SciFinder化学反应、物质、文献合成路线研究结构式检索+反应类型全面覆盖限定Reaxys实验数据丰富，操作步实验条件优化收率+选择性双限定搜骤详细索Web ofScience高引用文献筛选，学科前沿方向把握引用分析+年份限定交叉分析PubMed医药生物相关文献丰富药物合成应用MeSH主题词+作者限定Google Scholar检索范围广，含会议论初步文献调研关键词组合+作者限定文科学文献是合成化学研究的基础，规范的文献检索和引用直接影响研究质量针对合成化学文献，结构式检索通常比关键词检索更准确有效例如，在SciFinder中使用结构式检索特定骨架的合成方法，再结合反应类型和收率筛选，可将数千条结果精简至最相关的几十条高级检索技巧如使用通配结构Markush结构可查找含特定官能团的所有分子，适合研究官能团转化方法数据引用的规范性同样重要实验数据表格应明确注明条件、收率、选择性等关键参数，并附带详细的实验部分描述引用格式应遵循期刊要求，通常包括作者、标题、期刊名称、年份、卷号、页码和DOI对关键实验结果的引用应尽可能追溯到原始文献，避免二手引用导致的错误传播国际期刊如JACS、Angewandte Chemie等对实验数据的完整性和可重复性要求越来越严格，这也促进了整个领域的科研规范化高级逆合成分析训练逆合成分析是有机合成设计的核心思维方法，要求化学家从目标分子出发，通过逻辑拆分找到可行的合成路径高级逆合成分析不仅关注键的断裂，更注重策略性思考，如何利用分子内在对称性、如何控制多个手性中心、如何处理敏感官能团等成功的逆合成分析依赖于对变换Transform的深入理解，这些变换将复杂结构简化为更易获取的前体以复杂天然产物Taxol为例，其分子含有多个环系和11个手性中心有效的逆合成策略首先识别分子中的可控碳原子Strategic Carbons，如季碳中心和环连接点，将这些位点作为关键断键位置然后考虑立体中心的控制，可通过生物催化、手性辅助基或不对称催化等方式构建最后评估合成子的可获得性和路线的灵活性这种系统化思维过程可通过逆合成树可视化，展示不同策略的优劣实践中，成功的逆合成分析往往需要创造性地应用现有反应，甚至开发新反应来实现特定转化，这也是合成化学持续创新的动力源泉有机合成难点与未来挑战选择性控制实现完美对映选择性与远程位点选择性控制绿色可持续在环保要求下保持高效合成能力复杂结构合成简化多官能团分子的高效构建路径不对称合成仍是有机合成领域的核心挑战之一尽管近年催化不对称合成取得了显著进展，但多个连续手性中心的协同控制、季碳手性中心的构建以及手性轴和手性平面的选择性控制仍是难题例如，在生物碱合成中，多个氮杂环的连续手性中心构建通常需要复杂的路线设计最近国际合成化学大会上，多位诺奖得主指出，发展通用性强、催化剂负载低且环境友好的不对称方法是未来十年的重要方向远程选择性控制是另一前沿挑战传统合成方法通常只能控制与反应中心相邻的位点，而药物和天然产物分子的选择性修饰常需要在距离反应中心较远的位置进行精确转化近期发展的导向基策略和氢键网络控制提供了部分解决方案，但适用范围有限同时，合成化学面临的可持续发展压力日益增加，如何在减少重金属催化剂、有毒溶剂和能源消耗的同时保持合成效率，是现代合成化学的重要课题这些挑战也反映在国际顶级会议的议题变化中，从传统的全合成炫技逐渐转向更关注方法学创新和可持续策略的平衡发展前沿合成技术展望机器合成平台云实验室协作动态监控与优化全自动合成机器人代表了合成技术的未来方向这些云实验室技术将远程控制与分布式协作相结合，研究实时反应监控技术正从实验室走向工业应用在线核系统整合液体处理、反应控制、在线分析和纯化装人员可通过互联网操作物理实验室设备，监控反应过磁共振NMR、红外光谱IR和质谱MS可实时跟置，可全天候无人值守运行哈佛大学建立的合成程并获取实时数据美国Emerald CloudLab和踪反应进程，捕捉中间体结构，指导反应条件优化机器能够按照程序执行多步合成，包括加料、加Strateos已建立商业化云实验平台，支持多个研究结合机器学习算法，这些系统能够自主调整反应参数热、搅拌、监测和产物分离这类系统已成功合成了团队共享高端设备资源这种模式特别适合国际合作以最大化收率和选择性麻省理工学院开发的自学复杂药物分子如利奈唑胺，全程无需人工干预，为未项目，允许不同时区的科学家接力式工作，加速研究习反应器展示了这一概念，通过持续反馈优化，将来药物研发提供了新模式进程数据显示，采用云实验室模式可提高实验设备某些复杂反应的收率提高了35%，同时减少副产物生利用率超过300%成这种动态优化技术有望彻底改变合成化学的实验方法，从经验驱动转向数据驱动案例讨论与综合应用潜在问题预测合成策略制定合成规划的重要环节是预测可能遇到的问题并分子特征分析基于分子分析，学生小组需提出可行的合成策提前设计解决方案例如，替格瑞洛合成中的本节通过小组讨论形式，解析复杂分子的合成略，包括拆分方案、关键反应选择和立体控制硫酰胺连接可能面临选择性挑战，环丙基侧链挑战以抗血小板药物替格瑞洛为例，其分子方法对于替格瑞洛，可考虑从商业可得的D-在某些条件下可能不稳定学生需讨论这些潜结构包含多取代四氢呋喃环、硫酰胺连接基团甘露糖出发，利用其内在手性；或采用不对称在问题，提出备选方案，体现合成化学家必备和复杂环丙基侧链首先需要识别关键结构特催化构建关键骨架不同小组提出的路线将从的前瞻性思维和应变能力征，确定合成难点，如四氢呋喃环上的三个连步骤经济性、原料可得性和选择性控制等方面续手性中心进行评估课后拓展顶级期刊研究摘编—选择性活化新策略电化学不对称催化中国团队的突破性研究Nature:C-H Science:英国牛津大学研究团队于2023年在Nature美国斯克里普斯研究所于2022年在Science中国科学院上海有机化学研究所徐明华团队发表了以光催化和氢键导向相结合的远程C-报道了电化学驱动的不对称催化体系，通过于2023年在JACS发表了基于有机小分子催H活化方法这一技术利用双功能催化剂，精确控制电位和手性配体设计，实现了α,β-化的级联反应新策略，一步构建含多个手性实现了脂肪烃γ位的高选择性官能化，解决了不饱和羰基化合物的高对映选择性氢化中心的复杂杂环骨架该方法突破了传统多传统方法难以控制的远程选择性问题该方ee98%与传统氢化相比，该方法避免步合成的局限，总收率从传统路线的15%提法已成功应用于复杂天然产物的后期修饰，了高压氢气和贵金属催化剂，代表了更安升至65%这一工作展示了中国科学家在合被评论认为可能彻底改变合成化学家对C-H全、环保的合成方向该研究引起了制药工成方法学领域的创新能力，被国际同行评价键的看法业的广泛关注，有望应用于手性药物生产为极具创造性的策略性突破常见考试题型与解题策略结构推断题反应设计与机理题结构推断题通常给出分子式、波谱数据和化学反应现象，要求确定这类题目要求设计从给定原料到目标产物的合成路线，或解释反应未知化合物结构解题策略是系统分析各类数据首先从分子式计机理解答反应设计题时，应首先进行逆合成分析，识别关键断键，算不饱和度；然后分析IR、NMR数据确认官能团；最后结合反应然后考虑现有反应类型是否适用设计多步路线时，需注意官能团性质确定可能结构关键是建立数据与分子结构特征的对应关系，兼容性和保护基策略，避免后续步骤破坏已形成的结构如¹H-NMR中δ

7.0-

8.0区域的信号通常表明存在芳香环机理题解答要点是正确使用箭头表示电子流动，清晰标注中间体结推断时应避免过早锁定单一结构假设，而要保持开放思维，考虑多构，并解释关键步骤的选择性来源典型错误包括箭头方向错误和种可能性，通过逐步排除不符合数据的结构，最终确定答案解答遗漏关键中间体建议在解答前先回顾相关反应类型的经典机理，时需详细说明推理过程，明确指出数据对应的结构特征确保理解基本原理答题技巧方面，使用标准化学符号和术语至关重要，如正确表示立体化学楔形/虚线键、明确标注反应条件、使用一致的命名系统复杂题目可采用分步解答策略，先列出关键信息和思路，再逐步展开详细分析时间分配上，建议按照题目分值比例分配解题时间，避免在单一难题上耗时过长历届考试分析表明，清晰的解题思路和规范的答题格式往往比最终答案更受重视，体现了考察思维方法而非简单记忆的评分导向有机合成化学竞赛与创新活动全国有机合成挑战赛获奖团队与成果竞赛题目与训练全国有机合成挑战赛是检验近年获奖团队的作品反映了竞赛题目类型通常包括多合成设计能力的重要平台，合成化学的最新趋势步合成设计、选择性控制策每年吸引数百支大学队伍参2022年冠军团队开发了基略、机理解析和实验方案优赛比赛包括理论设计和实于可见光催化的串联环化反化备赛训练应注重基础反验操作两个环节，要求参赛应，一步构建三环化合物，应类型的深入理解，文献阅者在限定时间内完成复杂分效率远超传统方法2021年读能力的培养，以及实验技子的合成路线设计，并实际获奖作品则聚焦于不对称电巧的系统训练有效的训练执行关键步骤历届冠军多催化，实现了高选择性的远方法包括定期文献研讨、模来自北京大学、中国科学技程C-H官能化这些创新成拟设计练习和小组竞赛获术大学等研究型高校，其获果有多项已发表在JACS、奖团队经验表明，对经典全奖作品通常展现出创新的合Angew.Chem.等顶级期合成文献的系统学习和对前成策略和精湛的实验技巧刊，部分技术已被制药企业沿反应的持续关注是提高竞采纳用于药物合成争力的关键参考文献与学习资源推荐权威教材与专著数据库与在线资源《有机合成的艺术合成设计与实施》李克友著是国合成化学研究离不开专业数据库支持Reaxys和内最系统的中文有机合成教材，适合高年级本科生及SciFinder是查询反应条件和文献的主要工具，学校研究生国际经典教材包括Warren的《Organic通常提供机构订阅开放资源如Organic ReactionsSynthesis:The DisconnectionApproach》和Database提供基础反应数据免费访问在线学习平Clayden的《Organic Chemistry》，前者侧重逆台方面，MIT OpenCourseWare的有机合成课程、合成思维培养，后者对反应机理解析深入浅出专著ACS的网络研讨会以及Royal Societyof方面，Nicolaou的《Classics inTotal Chemistry的教学视频都是优质补充资源NamesSynthesis》系列详述了多个经典全合成案例，是提Reactions App是便捷的命名反应移动应用，适合随升合成设计能力的宝贵资源时查询学习社区与交流平台加入学习社区可获得同行支持和最新资讯Chemistry StackExchange是解答技术问题的活跃平台；ResearchGate上可关注领域专家并参与讨论；ChemRxiv预印本平台提供最新研究动态国内的合成化学论坛和微信公众号如有机合成那些事也提供丰富的中文学习资料和行业信息定期参与线上或线下的合成沙龙，与同行交流经验，可显著加速学习进程期刊阅读是保持专业前沿的关键核心期刊包括《Journal ofthe AmericanChemical Society》、《AngewandteChemie》和《Organic Letters》，这些期刊发表最新合成方法和全合成研究专注于评述性内容的期刊如《ChemicalReviews》和《Accounts ofChemical Research》则提供深度综述，有助于系统了解特定领域进展对初学者而言，建议从阅读经典反应综述开始，如专题类期刊《Chemical SocietyReviews》中的教程式文章，再逐步过渡到研究论文定期关注《Science》和《Nature》中的化学研究也有助于把握学科重大突破学习策略上，推荐建立个人文献数据库，使用Mendeley或Zotero等工具管理阅读材料，形成系统化的知识框架课程总结与展望从分子到生命有机合成是连接化学与生命科学的桥梁跨界融合与材料、能源、医药等领域深度结合职业发展开拓药物研发、新材料等多元化职业路径通过本学期的学习，我们系统探索了有机合成化学的理论基础、实验技能和前沿发展从基本反应类型到复杂分子构建，从传统合成方法到现代催化技术，这门课程旨在培养系统的合成思维和创新能力有机合成在今天已远超其最初定义，它不仅是设计和制备有机分子的科学，更是解决从药物发现到材料开发等多领域挑战的关键工具有机合成的未来发展将更加注重绿色可持续理念，利用新催化体系减少环境影响；自动化和人工智能技术将革新实验方法和数据分析；跨学科融合将催生新的研究方向和应用领域作为未来的化学工作者，希望大家能将所学知识应用于创新实践，无论是选择继续深造还是进入工业界，都能在药物研发、功能材料、能源科技等领域展现才华有机合成化学的魅力在于它结合了严谨逻辑与创造性思维，希望这门课程能点燃大家对化学合成的持久热情，为未来的科研道路奠定坚实基础。