《生物代谢、酶与遗传》课件

生物代谢、酶与遗传本课件将详细介绍生物体内的代谢过程、酶的作用机制以及遗传信息的传递与表达通过系统性学习，您将理解生命活动的分子基础，掌握能量转化和物质合成的基本原理，了解遗传信息如何控制和调节这些过程课程内容结构代谢基础介绍生物体内物质和能量转化的基本概念，包括代谢途径分类、能量需求与转化机制酶的结构与功能详解酶作为生物催化剂的分子结构、催化机制及其在代谢调控中的核心作用代谢通路系统讲解糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢等重要通路及其交互作用遗传与调控阐述遗传信息的传递、表达及其对代谢过程的调控机制疾病与医学应用代谢的定义代谢概述能量转化代谢是指生物体内发生的所有化代谢过程中，能量不断从一种形学反应的总和，这些反应使生物式转化为另一种形式通过有序体能够生长、繁殖、维持结构和的化学反应链，生物体可以捕获响应环境代谢可分为两大类外界能量（如光能、化学能），合成代谢和分解代谢，它们共同并将其转化为可利用的生物能量构成了生命活动的物质基础形式（如），支持各种生命ATP活动物质循环生命活动与能量需求作为能量货币ATP三磷酸腺苷（）是生物体内最重要的能ATP量载体，通过其高能磷酸键储存和释放能生物能量来源量的水解可提供能量用于各种生命活ATP生物体获取能量的主要途径包括光合作用动，如生物合成、肌肉收缩和主动转运等（光能转化为化学能）和有机物氧化（食物中化学能的释放）不同生物利用不同的能热力学定律在生物系统中的应用量获取策略，但最终都将外界能量转化为可生物过程遵循热力学定律，但具有高度的选利用的生物能量择性和效率活细胞通过将能量不利的反应与能量有利的反应偶联，维持有序结构，实现能量的高效利用和转化代谢途径的种类合成代谢（同化作用）分解代谢（异化作用）合成代谢是指小分子化合物合成为复杂大分子的过程，通常需要分解代谢指复杂分子分解为更简单分子的过程，通常释放能量消耗能量此过程对于生物体的生长、修复和维持组织结构至关这些反应为合成代谢提供能量和原料，是维持生命活动的基础重要•蛋白质合成氨基酸形成多肽链•糖酵解葡萄糖分解产生丙酮酸•糖原合成葡萄糖单位聚合成糖原•三羧酸循环乙酰完全氧化为二氧化碳CoA•脂肪合成甘油与脂肪酸结合形成甘油三酯•脂肪酸β氧化脂肪酸分解产生乙酰-CoA•核酸合成核苷酸聚合成和•蛋白质水解蛋白质分解为氨基酸DNA RNA代谢网络的复杂性代谢通路相互作用多条代谢通路通过共享中间产物相互连接多层次调控包括酶活性调节、基因表达和激素调控等代谢组学简介系统研究细胞内所有小分子代谢物的科学代谢网络具有高度的复杂性和整合性，不同的代谢通路通过共享中间产物和调控机制紧密连接例如，糖酵解产生的丙酮酸可进入三羧酸循环，也可转化为乳酸或乙醛；脂肪酸分解产生的乙酰是三羧酸循环的入口分子，也可用于脂肪酸和胆固醇的合成CoA代谢组学作为系统生物学的一个分支，通过高通量技术同时测量大量代谢物，帮助我们全面了解细胞代谢状态，揭示代谢网络的动态变化和复杂调控机制常见重要小分子这些小分子是生命活动的基本单元葡萄糖是最主要的能量来源，通过糖酵解和三羧酸循环释放能量氨基酸是蛋白质的基本构建单位，不仅参与蛋白质合成，还可作为能量来源或转化为其他代谢中间体脂肪酸是生物膜的重要组成部分，也是高效的能量储存形式核苷酸是和的基本组成单位，携带遗传信息并参与能量代谢和信号传导这些分子通过复杂DNA RNA的代谢网络相互转化，维持生命活动所需的能量和物质供应代谢调控的层次基因转录水平1控制酶蛋白的合成量翻译后修饰2通过共价修饰调节酶活性酶活性调控通过别构效应和底物浓度变化细胞区室化不同代谢途径空间隔离代谢调控是一个多层次的复杂系统，细胞通过调节酶的数量和活性来控制代谢流量在基因表达水平，转录因子可控制编码代谢酶的基因表达；在翻译后水平，共价修饰（如磷酸化）可快速调节酶的活性状态在酶活性水平，别构效应允许代谢中间体直接影响酶的活性，形成复杂的反馈网络此外，通过将不同代谢途径限制在特定的细胞器中（如糖酵解在细胞质中，三羧酸循环在线粒体中），细胞可以更精确地控制代谢流向和效率代谢异常的后果糖尿病酮症脂肪肝由胰岛素缺乏或胰岛素当体内缺乏葡萄糖或无由于脂质代谢异常，肝抵抗引起的糖代谢紊法有效利用葡萄糖时，细胞内过量积累脂肪，乱，导致高血糖，可能机体大量分解脂肪酸产长期存在可发展为肝纤引起一系列严重并发生酮体，导致血液酸维化、肝硬化，甚至肝症，如心血管疾病、肾化，严重时可引起酮症癌，是现代社会常见的病和视网膜病变等酸中毒，危及生命代谢性肝病代谢异常是许多常见疾病的基础以糖尿病为例，当胰岛素分泌不足或作用受阻时，葡萄糖无法有效进入细胞，导致血糖升高，同时细胞饥饿，转而动员脂肪酸为能源，产生大量酮体，严重时形成糖尿病酮症酸中毒新陈代谢实验方法统计同位素示踪技术利用稳定或放射性同位素标记的前体物质，追踪代谢物在体内的转化途径和动态变化这种方法可提供代谢通量的直接证据，对阐明新的代谢途径和中间产物至关重要代谢流分析通过数学模型和计算方法，根据代谢物浓度和同位素分布数据，定量估计代谢网络中各反应的通量大小这种方法可揭示代谢调控的动态特性，识别关键的代谢控制点质谱和核磁共振技术高通量分析方法，用于检测和定量生物样本中的代谢物这些技术能够提供代谢物的精确结构信息和浓度数据，是代谢组学研究的核心技术单细胞代谢分析新兴技术，能够在单细胞水平研究代谢异质性通过微流控技术和高灵敏度检测方法，可捕捉细胞间的代谢差异，揭示复杂组织中的代谢动态酶的基本概念酶的定义反应加速效应催化特异性酶是生物体内的催化剂，能够显著加酶可以将生化反应的速率提高酶对其底物具有高度特异性，只催化10^6-速生化反应而自身不被消耗它们是倍，使得在温和的生理条件下特定的化学反应这种特异性来源于10^12由蛋白质或（如核酶）组成的（中性、生理温度），反应能够酶分子表面的活性位点与底物分子形RNA pH大分子，具有高度的特异性和效率以足够快的速度进行，满足生命活动状和化学性质的精确匹配的需要酶是生命活动的执行者，几乎所有的生化反应都需要特定的酶参与催化人体内已知有数千种不同的酶，每种酶在代谢网络中扮演着特定的角色，共同维持生命活动的正常运行酶的化学本质蛋白质酶酶（核酶）RNA绝大多数酶由蛋白质构成，是由氨基酸通过肽键连接形成的大分少数酶由分子构成，称为核酶这些分子不仅携带信RNA RNA子蛋白质酶的催化活性主要依赖于特定的三维结构，尤其是活息，还具有催化功能核酶的发现改变了人们对生物催化的传统性中心的精确构象认识，证明催化功能不限于蛋白质蛋白质酶可能含有非蛋白质组分，如金属离子如⁺⁺最著名的核酶包括核糖体中的（催化肽键形成）和自剪接Zn²,Mg²RNA或有机小分子辅基如维生素衍生物，它们共同参与催化反内含子核酶的存在支持了世界假说，即在蛋白质出现BRNA应典型例子包括消化酶（如胰蛋白酶）、代谢酶（如己糖激之前，早期生命可能依赖同时承担遗传和催化功能RNA酶）和聚合酶等DNA酶的三级与四级结构一级结构二级结构氨基酸序列决定了酶的基本特性，是高级结局部折叠形成α螺旋和β折叠等结构单元构形成的基础三级结构四级结构整个多肽链的三维折叠，形成功能域和活性多个亚基组装形成的功能性复合体中心酶的三级结构是指单条多肽链通过氢键、疏水相互作用、盐桥和二硫键等非共价作用力折叠成的特定三维构象这种精确的三维结构形成了酶的活性中心，确定了酶的特异性和催化能力四级结构是由多个亚基（可以相同也可以不同）组装形成的复合体许多酶都是多亚基蛋白，如磷酸果糖激酶由四个亚基组成亚基间的相互作用不仅增强了酶的稳定性，还为酶活性的协同调节提供了结构基础酶作用的专一性锁钥模型（早期理论）在年提出，认为酶和底物的关系类似于锁和钥匙，底物必Fischer1894须与酶的活性位点完美匹配才能发生催化作用这一模型强调了结构互补性的重要性，但过于刚性，无法解释某些酶催化现象诱导契合模型在年提出，认为酶的活性位点具有一定的柔性，当底Koshland1958物接近时，酶的构象会发生改变，以更好地适应底物这种诱导契合增强了酶与底物的相互作用，提高了催化效率专一性分类酶的专一性可分为底物专一性（只识别特定底物）、立体专一性（区分光学异构体）和反应专一性（只催化特定类型的化学反应）这些专一性共同保证了代谢反应的精确进行酶促反应的机制10^1237°C反应加速倍数最适温度酶可将反应速率提高至非催化反应的倍大多数人体酶在体温下活性最高10^

127.4最适值pH大多数细胞内酶的最佳酸碱环境酶促反应的核心机制是降低反应的活化能活化能是反应开始所需的最小能量，就像是反应必须跨越的能量山酶通过提供替代反应途径，降低了这座能量山的高度，使得更多分子能够获得足够的能量进行反应酶降低活化能的方法包括将底物分子定向在最有利于反应的位置；通过静电相互作用稳定过渡态；提供酸碱催化基团；在某些情况下还会暂时形成共价中间体这些机制共同作用，使得生化反应能在温和的生理条件下迅速进行酶的命名及分类氧化还原酶转移酶催化氧化还原反应，如脱氢酶、氧化酶和还原酶等例催化功能团从一个分子转移到另一个分子的反应例如如乳酸脱氢酶（）催化乳酸和丙酮酸之间己糖激酶（）催化的磷酸基团转移至葡萄EC

1.

1.

1.27EC

2.

7.

1.1ATP的可逆转化糖水解酶裂解酶催化水解反应，断裂分子中的化学键并加入水分子例催化非水解性断键反应例如醛缩酶（）EC

4.

1.

2.13如胰蛋白酶（）催化蛋白质肽键的水解催化果糖二磷酸裂解为甘油醛磷酸和二羟丙酮磷EC

3.

4.

21.4-1,6--3-酸异构酶连接酶催化分子内原子重排反应例如磷酸丙糖异构酶（催化两个分子连接并伴随等高能分子水解例如EC ATP）催化甘油醛磷酸与二羟丙酮磷酸之间的转连接酶（）催化片段的连接

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3.

1.1-3-DNA EC

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1.1DNA化酶动力学基础酶的抑制种类竞争性抑制非竞争性抑制反馈抑制抑制剂与底物竞争同一个结合位点，抑制抑制剂结合在酶分子上远离活性中心的位代谢通路的最终产物抑制该通路的早期关剂分子在结构上通常与底物相似竞争性置，改变酶的构象，降低其催化活性非键酶，是生物体调节代谢的重要机制例抑制可通过增加底物浓度克服，因为高浓竞争性抑制无法通过增加底物浓度克服，如，氨基酸合成途径中，终产物（如苏氨度底物会使平衡向酶底物复合物方向移因为抑制剂和底物可同时结合酶在动力酸）可抑制该途径的第一个酶（如天冬氨-动在动力学上表现为增大，而学上表现为降低，而保持不变酸激酶），从而避免过量合成，节约能Km VmaxVmax Km不变源酶的调控机制别构调控共价修饰别构酶具有催化位点和调节位点调节因子（激活剂或抑制剂）通过可逆的化学修饰（如磷酸化、乙酰化）改变酶的活性这种结合到调节位点，通过改变酶的构象影响催化活性这种机制允调控机制通常涉及特定的修饰酶（如蛋白激酶）和去修饰酶（如许细胞快速响应代谢需求的变化，调节代谢流量蛋白磷酸酶），形成复杂的调控网络经典例子是磷酸果糖激酶，它是糖酵解途径的关键调控酶典型例子是糖原磷酸化酶，它通过可逆的磷酸化去磷酸化在活ATP/作为能量丰富的信号分子抑制该酶，而作为能量缺乏的信性形式（型）和非活性形式（型）之间转换这一过程受激AMP ab号激活该酶，确保细胞能量供应的平衡素（如胰高血糖素和胰岛素）调控，确保血糖水平的稳定辅助因子与辅酶辅酶类型来源功能典型例子金属离子矿物质稳定酶结构或直⁺碳酸酐Zn²接参与催化酶⁺激,Mg²酶有机辅酶维生素协助电子或官能⁺NAD/NADH,团转移₂FAD/FADH辅基非蛋白组分与酶牢固结合参血红素过氧化物与催化酶辅助因子是酶完成催化功能所必需的非蛋白质组分它们在酶促反应中起着关键作用，通常参与电子传递、官能团转移或为反应提供特殊的化学环境金属离子如锌、镁、铁等经常作为辅助因子参与催化或维持酶的结构辅酶通常源自维生素，如族维生素⁺（由烟酰胺衍生）和B NAD/NADH₂（由核黄素衍生）是重要的氧化还原辅酶，在能量代谢中发挥着电子载FAD/FADH体的作用辅因子和辅酶的缺乏可导致相关酶的活性下降，引起代谢异常和疾病酶的分布与定位~20%细胞质酶如糖酵解酶、蛋白酶体~22%线粒体酶如三羧酸循环酶、呼吸链复合物~15%内质网酶如细胞色素系统P450~10%溶酶体酶如多种水解酶酶在细胞内的分布具有明显的区室特异性，这种空间组织对于代谢效率和调控至关重要例如，糖酵解酶定位于细胞质中，而三羧酸循环酶则位于线粒体基质；脂肪酸合成发生在细胞质中，而脂肪酸β-氧化则在线粒体和过氧化物酶体中进行这种区室化使相关代谢途径的酶集中在一起，提高了底物传递的效率，减少了中间产物的扩散损失同时，不同区室中的环境（如值、氧化还原pH状态）也为特定酶提供了最适条件酶的错误定位可导致严重的代谢障碍和疾病酶的应用实例医学诊断工业应用分子生物学血清酶如、、洗衣粉中的蛋白酶和脂限制性内切酶、聚ALT ASTDNA和等用于肝功肪酶可分解蛋白质和脂合酶、连接酶等是基因ALP LDH能、心肌和其他组织损肪污渍；纺织工业使用工程的基本工具，用于伤的诊断这些酶在组纤维素酶处理牛仔布；操作、扩增和DNA PCR织损伤时释放到血液食品工业使用淀粉酶、基因克隆；CRISPR-中，其活性水平可反映果胶酶改善产品质量系统则成为基因编Cas9疾病的严重程度和进辑的革命性技术展治疗应用溶栓酶用于心肌梗死治疗；胰岛素用于糖尿病治疗；天冬酰胺酶用于L-白血病治疗；酶替代疗法用于治疗遗传性酶缺乏疾病酶催化反应举例淀粉酶分解反应聚合酶的合成DNA DNA淀粉酶可水解淀粉分子中的糖苷键，将大分子淀粉逐步聚合酶催化脱氧核糖核苷三磷酸按照模板链的αα--1,4-DNA dNTPDNA降解为麦芽糖和少量葡萄糖这一过程在消化系统中尤为重要，碱基序列，通过磷酸二酯键连接成新的链这一过程遵循DNA从口腔（唾液淀粉酶）开始，到小肠（胰淀粉酶）完成碱基互补配对原则，确保遗传信息的准确复制A-T,G-C在工业上，淀粉酶广泛应用于啤酒酿造、面包制作和纺织品加工聚合酶具有→的聚合活性和→的校对功能，后者能DNA5335等领域微生物来源的淀粉酶因其稳定性和特异性，成为重要的识别并切除错配的核苷酸，显著降低复制错误率在分子生物学工业酶制剂研究和基因工程中，耐热聚合酶如聚合酶是技术DNATaqPCR的核心组件糖代谢总览食物摄入与消化多糖分解为单糖，主要是葡萄糖能量产生通过糖酵解、三羧酸循环和氧化磷酸化糖原储存多余的葡萄糖转化为糖原储存转化为其他分子葡萄糖转化为脂肪酸、氨基酸等糖代谢是生物体内最基本的能量供应系统，包括一系列分解和合成途径分解途径如糖酵解将葡萄糖分解为丙酮酸，产生少量和；在有氧条件下，丙酮酸ATP NADH进一步通过三羧酸循环和电子传递链完全氧化，产生大量ATP合成途径如糖异生则将非糖前体（如乳酸、丙氨酸）转化为葡萄糖，维持血糖稳定；糖原合成和分解控制葡萄糖的储存和释放这些途径通过复杂的调控网络协调运作，根据机体能量状态和代谢需求灵活调整糖酵解（）步骤Glycolysis投资阶段（步骤）1-5消耗个，将葡萄糖转化为两分子甘油醛磷酸2ATP-3-•葡萄糖→葡萄糖磷酸己糖激酶-6-,-1ATP•葡萄糖磷酸→果糖磷酸磷酸己糖异构酶-6--6-•果糖磷酸→果糖二磷酸磷酸果糖激酶-6--1,6-,-1ATP•果糖二磷酸→二羟丙酮磷酸甘油醛磷酸醛缩酶-1,6-+-3-•二羟丙酮磷酸→甘油醛磷酸磷酸三糖异构酶-3-收获阶段（步骤）6-10产生个和个，将甘油醛磷酸转化为丙酮酸4ATP2NADH-3-•甘油醛磷酸→二磷酸甘油酸甘油醛磷酸脱氢酶-3-1,3--3-,+2NADH•二磷酸甘油酸→磷酸甘油酸磷酸甘油酸激酶1,3-3-3-,+2ATP•磷酸甘油酸→磷酸甘油酸磷酸甘油酸变位酶3-2-•磷酸甘油酸→磷酸烯醇式丙酮酸烯醇化酶2-•磷酸烯醇式丙酮酸→丙酮酸丙酮酸激酶,+2ATP糖异生（）过程Gluconeogenesis逆糖酵解过程糖异生基本上是糖酵解的逆过程，但有几个关键步骤需要不同的酶催化，因为糖酵解中的某些反应在生理条件下是不可逆的主要场所肝脏肝脏是糖异生的主要器官，负责在禁食状态下维持血糖水平，确保大脑等组织的葡萄糖供应肾脏在长期饥饿时也可进行糖异生前体物质乳酸（来自无氧肌肉代谢）、丙氨酸（来自肌肉蛋白质分解）、甘油（来自脂肪分解）和丙酮酸（来自某些氨基酸代谢）是主要的糖异生底物糖异生与糖酵解的区别主要在于三个绕过点丙酮酸磷酸烯醇丙酮酸，由丙酮酸羧化酶和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶催化；果糖→12-1,6-二磷酸果糖磷酸，由果糖二磷酸酶催化；葡萄糖磷酸葡萄糖，由葡萄糖磷酸酶催化→→-6--1,6-3-6--6-糖异生是一个能量消耗过程，需要个高能磷酸键（和）来合成一个葡萄糖分子它的调控与糖酵解相反，当机体处于饥饿状64ATP2GTP态或需要维持血糖稳定时，糖异生通路被激活胰高血糖素促进糖异生，而胰岛素抑制糖异生糖原的合成与分解糖原合成糖原分解糖原合成始于葡萄糖，这是由葡萄糖磷酸和在糖原磷酸化酶催化磷酸解反应，将磷酸基团添加到糖原链端的αUDP--1-UTP-葡萄糖焦磷酸化酶的催化下形成的活化形式糖原合成酶糖苷键上，释放葡萄糖磷酸当糖原链缩短到距离分支点UDP-1,4--1-催化将葡萄糖的葡萄糖部分转移到现有糖原链的非还原个葡萄糖残基时，转移酶将个残基移至另一链上，剩下一个UDP-43端，形成糖苷键与分支点相连的葡萄糖残基被葡萄糖苷酶水解αα-1,4--1,6-分支酶负责催化糖苷键的形成，创建糖原的分支结构糖在肝脏中，葡萄糖磷酸可以通过磷酸葡萄糖变位酶和葡萄糖α-1,6--1--原合成需要一个称为糖原蛋白的蛋白质引物，作为第一个葡萄糖磷酸酶转化为游离葡萄糖并释放到血液中；而在肌肉中，由于6-残基的接受者胰岛素通过激活糖原合成酶促进糖原合成缺乏葡萄糖磷酸酶，葡萄糖磷酸只能进入糖酵解产生能-6--6-量胰高血糖素通过激活糖原磷酸化酶促进糖原分解三羧酸循环（）TCA乙酰辅酶进入柠檬酸形成A丙酮酸脱氢酶复合体将丙酮酸转化为乙酰辅酶乙酰辅酶与草酰乙酸结合形成柠檬酸A A草酰乙酸再生4脱羧过程完成循环，准备接受新的乙酰辅酶3柠檬酸经过一系列反应脱去两个二氧化碳A三羧酸循环，又称柠檬酸循环或克雷布斯循环，是有氧呼吸的中心环节，发生在线粒体基质中每转一圈，循环完成以下任务氧化个乙酰辅酶（碳）产生个TCA1A22₂；产生个、个₂和个（相当于）；再生个草酰乙酸以便循环继续CO3NADH1FADH1GTP ATP1循环的个主要步骤包括柠檬酸合酶催化乙酰辅酶与草酰乙酸结合形成柠檬酸；顺乌头酸酶催化柠檬酸转变为顺乌头酸；顺乌头酸脱氢酶催化顺乌头酸氧化TCA81A23为异柠檬酸并产生；异柠檬酸脱氢酶催化异柠檬酸氧化脱羧为α酮戊二酸并产生和₂；α酮戊二酸脱氢酶复合体催化α酮戊二酸氧化脱羧为琥珀酰辅NADH4-NADH CO5--酶并产生和₂；琥珀酰辅酶合成酶催化琥珀酰辅酶转化为琥珀酸并产生；琥珀酸脱氢酶催化琥珀酸氧化为延胡索酸并产生₂；延胡索酸酶A NADHCO6A AGTP7FADH8催化延胡索酸转化为苹果酸；苹果酸脱氢酶催化苹果酸氧化为草酰乙酸并产生，完成循环9NADH电子传递链与氧化磷酸化电子传递质子梯度形成和₂将电子传递给线粒体内膜上的复合物（脱电子传递过程中，复合物、和将质子（⁺）从线粒体基质泵NADH FADHI NADHI IIIIV H氢酶）和复合物（琥珀酸脱氢酶），电子依次经过复合物（细入膜间隙，形成跨内膜的质子浓度梯度和电化学势能差，这是II IIIATP胞色素₁复合物）和复合物（细胞色素氧化酶），最终传递合成的直接动力bc IVc给分子氧形成水3合成能量产出ATP质子沿浓度梯度通过合成酶（复合物）流回线粒体基质，释每个通过电子传递链可产生约个，每个₂可产ATP VNADH

2.5ATP FADH放的能量驱动和无机磷酸结合形成，这一过程称为化学渗生约个结合糖酵解和三羧酸循环，一个葡萄糖分子完全氧ADP ATP

1.5ATP透偶联化可产生约个30-32ATP脂肪酸合成与氧化β-脂肪酸合成脂肪酸氧化β-发生在细胞质中，由脂肪酸合成酶复合体催化起始原料是乙酰主要发生在线粒体基质中，需要通过肉碱穿梭系统将脂肪酰辅酶辅酶和丙二酰辅酶乙酰辅酶羧化为丙二酰辅酶，后者作转运入线粒体氧化过程包括四个基本步骤脱氢、水合、βA A AAA-为延长脂肪酸碳链的二碳供体再脱氢和硫解，每轮循环从脂肪酸尾端切下两个碳原子形成乙酰辅酶A每次延长循环添加两个碳原子，需要消耗一个乙酰辅酶、一个A和两个通常产生棕榈酸（碳），可进一步延长每轮氧化产生一个₂、一个和一个乙酰辅酶，βATP NADPH16-FADH NADHA或不饱和脂肪酸合成是在能量过剩时储存能量的方式，受胰岛乙酰辅酶进入循环进一步氧化脂肪酸β氧化是饥饿状态A TCA-素正调控下的主要能量来源，受胰高血糖素促进，胰岛素抑制氨基酸代谢蛋白质分解1释放游离氨基酸用于代谢转氨基作用氨基转移到α酮酸形成新氨基酸-脱氨基作用氨基移除形成氨和相应的α酮酸-尿素循环将有毒氨转化为无毒尿素排出体外氨基酸代谢的中心反应是转氨基作用，由转氨酶（又称氨基转移酶）催化，将氨基从氨基酸转移到α酮酸，形成新的氨基酸和相应的α酮酸这一过程是可逆的，允--许氨基酸间的相互转化谷氨酸脱氢酶催化谷氨酸的脱氨基作用，释放出₄⁺和α酮戊二酸，是连接氨基酸代谢和碳骨架代谢的关键环节NH-尿素循环（鸟氨酸循环）在肝脏中进行，将有毒的氨转化为无毒的尿素循环始于氨、二氧化碳和形成氨基甲酰磷酸，后者与鸟氨酸反应生成瓜氨酸瓜氨酸经ATP过一系列反应，形成精氨酸，最后精氨酸水解为尿素和鸟氨酸，鸟氨酸重新参与循环尿素循环消耗个，产生一个尿素分子，尿素通过肾脏排出体外3ATP核苷酸的生物合成嘌呤核苷酸合成嘧啶核苷酸合成嘌呤核苷酸（如腺嘌呤和鸟嘌呤）合成从嘧啶核苷酸（如胞嘧啶和胸腺嘧啶）合成先5-磷酸核糖开始，通过多步反应，在骨架上逐构建嘧啶环，再与磷酸核糖结合起始物5-步添加原子，构建嘌呤环这个过程需要消质是谷氨酰胺、和碳酸氢盐，形成氨基ATP耗、谷氨酰胺、甘氨酸、天冬氨酸、甲甲酰天冬氨酸，后者环化形成二氢尿嘧啶ATP酰四氢叶酸等物质首先形成的是肌苷酸（），它是腺苷酸添加核糖磷酸后形成尿苷酸（），IMP UMP（）和鸟苷酸（）合成的共同前可进一步转化为胞苷酸（）和胸AMP GMPUMP CMP体嘌呤核苷酸的合成受到其终产物的反馈苷酸（）嘧啶核苷酸合成也受到反馈TMP抑制，确保产量与需求相匹配抑制，与嘌呤代谢路径协同调节代谢异常嘌呤代谢紊乱可导致痛风，这是由于尿酸（嘌呤分解的终产物）在关节和组织中沉积所致莱什尼汉综合征是由于次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷导致的严重遗传病--嘧啶代谢异常较为罕见，但可引起遗传性粒细胞减少症和骨髓增生异常综合征等疾病药物如抗代谢物甲氨蝶呤和氟尿嘧啶通过干扰核苷酸代谢抑制癌细胞生长5-维生素和激素在代谢中的作用维生素是生物体必需的有机小分子，不能由体内合成（或合成不足），必须从饮食中获取族维生素尤为重要，作为多种酶的辅酶例B如，维生素₁（硫胺素）是丙酮酸脱氢酶和酮戊二酸脱氢酶的辅酶；维生素₂（核黄素）是₂的前体；维生素₃（烟酰αB-B FAD/FADH B胺）是⁺的组成部分；维生素₅（泛酸）是辅酶的成分NAD/NADH BA激素通过与靶细胞的受体结合，触发细胞内信号转导，调控基因表达或酶活性例如，胰岛素促进葡萄糖摄取和糖原合成，抑制糖异生和脂肪分解；胰高血糖素则具有相反作用，提高血糖水平甲状腺激素调节基础代谢率，皮质醇调节葡萄糖和蛋白质代谢，而肾上腺素则在应激状态下快速动员能量储备代谢通路的交汇点代谢通路的时空调控进食状态胰岛素水平升高，促进葡萄糖摄取和储存，抑制脂肪分解肝脏和肌肉合成糖原，脂肪组织合成甘油三酯代谢以同化作用为主，储存能量为未来使用早期禁食胰高血糖素水平升高，启动肝糖原分解维持血糖大脑仍主要依赖葡萄糖供能，其他组织开始增加脂肪酸氧化蛋白质分解提供氨基酸用于糖异生长期饥饿肝脏大量产生酮体作为替代燃料脑组织适应使用酮体，减少对葡萄糖的依赖蛋白质分解减少，保护肌肉组织脂肪组织继续释放脂肪酸作为主要能源运动状态肾上腺素和胰高血糖素上升，动员肝糖原和脂肪酸肌肉依赖本地储存的糖原和脂肪酸，在高强度运动时产生乳酸，轻度运动时完全氧化底物产能遗传信息本质的结构基因的定义人类基因组概述DNA（脱氧核糖核酸）是基因是上能够转录为人类基因组包含约亿个DNA DNA30一种双螺旋结构的高分子，功能性或翻译为蛋白碱基对，分布在对染色RNA23由两条互补的多核苷酸链质的片段一个基因包含体上人类基因组计划已组成每条链由脱氧核糖、编码区（外显子）和非编完成人类基因组的测序，磷酸和四种碱基（腺嘌呤、码区（内含子），以及调确认人类大约有A20,000-胸腺嘧啶、鸟嘌呤和胞控元件如启动子和增强子个蛋白质编码基因，T G25,000嘧啶）构成总是与基因是遗传的基本单位，远少于之前的预期，反映C AT配对，总是与配对，形决定生物体的特征和功能了基因表达调控的复杂性G C成稳定的双螺旋结构遗传信息储存在的核苷酸序列中，通过→→蛋白质的中心法则表达每DNA DNARNA三个连续的核苷酸（密码子）编码一个氨基酸或终止信号全部种密码子构成了遗64传密码表，是几乎所有生物共用的分子语言的复制机制DNA解旋与启动DNA解旋酶识别特定的复制起点，打开双螺旋结构，形成复制叉单链结合蛋DNA白稳定暴露的单链，防止其重新配对引物酶（聚合酶）合成DNA DNARNA短的引物，提供聚合酶所需的自由端RNA DNA3-OH链延伸聚合酶沿着模板链方向合成新链，将脱氧核糖核苷酸按照碱基→DNA53互补原则（，）添加到生长链的端在领先链上，聚合酶可A-T G-C3DNA以连续合成；在滞后链上，由于聚合酶只能方向工作，合成过→DNA53程是不连续的，形成短的片段（冈崎片段）连接与校正连接酶将滞后链上的冈崎片段连接起来，形成完整的链DNA DNA聚合酶具有外切酶活性，可以识别并移除错配的核苷酸，大→DNA35大提高了复制的准确性复制完成后，形成两个完全相同的双螺DNA旋，每个包含一条原始链和一条新合成链基因表达的调控翻译后调控蛋白质修饰和降解翻译水平调控2调控蛋白质合成效率稳定性调控RNA控制的寿命mRNA剪接调控RNA可变剪接产生不同蛋白质转录水平调控5控制基因转录的起始原核生物和真核生物的基因表达调控有显著差异原核生物主要在转录水平调控，常见机制包括操纵子系统，如乳糖操纵子和色氨酸操纵子，它们通过激活物或阻遏物控制一组基因的同步表达而真核生物则具有更为复杂的多层次调控系统真核生物的转录起始需要多种转录因子和聚合酶的协同作用，涉及启动子和增强子等顺式作用元件染色质结构修饰，如组蛋白乙酰化和甲基化，也影响基因的可及性此外，RNA IIDNA真核生物特有的剪接过程可通过可变剪接产生不同的变体，进一步增加了基因表达的多样性和调控的灵活性RNA mRNA转录与翻译概览转录过程的加工RNA转录是由聚合酶催化的过程，将的遗传信息转录成真核生物的初级转录产物（前体）需要经过一系列加工RNA DNA mRNA在真核生物中，转录发生在细胞核内，由聚合酶完才能成为成熟的这些加工包括端加帽，在RNA RNAII mRNA5mRNA成蛋白质编码基因的转录的端添加甲基鸟苷帽结构，保护免受降解并协助翻译57-mRNA起始；端多聚腺苷酸化，在的端添加多个腺苷酸残基3mRNA3转录从聚合酶识别并结合启动子开始，随后局部解RNA DNA（尾巴），增加的稳定性；剪接，去除非编poly-AmRNA RNA旋，暴露模板链聚合酶按照模板链的指导，根据碱RNA DNA码的内含子序列，将编码的外显子连接起来基互补原则（，，其中代替了）合成链当A-U G-C UT RNA聚合酶遇到终止信号时，转录终止，释放新合成的RNA RNA链翻译是由核糖体完成的过程，将的遗传密码转译成蛋白质序列在真核生物中，成熟的从细胞核输出到细胞质，与核糖mRNA mRNA体、和各种翻译因子结合开始翻译翻译的关键参与者包括提供蛋白质合成的模板信息；作为氨基酸的载体，通tRNA mRNA tRNA过其反密码子识别上的密码子；核糖体提供翻译的场所，催化肽键的形成；是核糖体的组成部分，具有核糖核酸酶活mRNA rRNA性翻译过程与蛋白质合成起始延伸终止小核糖体亚基结合和起始（携带甲硫氨核糖体沿移动，按照密码子反密码子当核糖体遇到终止密码子（、或）时，mRNA tRNAmRNAtRNA-UAA UAG UGA酸），识别起始密码子，随后大亚基加入形成配对规则将氨基酸带入肽基转移酶催化肽键形成，终止因子结合，催化多肽链释放，核糖体亚基解离，AUG完整核糖体新氨基酸加入到生长的多肽链上翻译完成蛋白质合成是细胞内能量消耗最大的过程之一合成一个肽键需要消耗至少个高能磷酸键个来自氨基酸活化（形成氨酰），个来自移位和肽键形成多42-tRNA2mRNA肽链合成完成后，通常还需要进行翻译后修饰才能成为功能性蛋白质翻译的精确性对细胞功能至关重要核糖体和具有校对机制，确保密码子反密码子的正确配对，错误率控制在约抗生素如链霉素、红霉素和氯霉素通过tRNA-1/10,000干扰细菌核糖体功能抑制蛋白质合成，是重要的临床药物遗传密码简表遗传密码是核苷酸序列与氨基酸序列之间的对应关系，被形象地称为生命的密码本每三个连续的核苷酸（称为密码子）指定一个氨基酸或终止信号由于中有种碱基（、、、），因此有种可能的密码子组合，而蛋白质只由种氨基酸组成，所以遗传RNA4A UG C4³=6420密码具有冗余性，即多个密码子可能编码同一氨基酸是起始密码子，编码甲硫氨酸，同时也是翻译起始的信号、和是终止密码子，不编码任何氨基酸，而是作为蛋白质合AUG UAAUAGUGA成终止的信号遗传密码几乎是通用的，从细菌到人类都使用相同的密码体系，反映了所有生物的共同进化起源少数例外存在于线粒体和某些微生物中表观遗传学简介甲基化染色质修饰DNA在的胞嘧啶碱基上添加甲基基组蛋白尾部可以被多种化学修饰，DNA团，特别是位点高度甲基化如乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素CpG的区域通常与基因沉默相关，因为化等这些修饰改变染色质的结构甲基化会阻止转录因子结合或招募和紧密度，影响基因表达例如，抑制性蛋白复合物甲基化模式可组蛋白乙酰化通常与转录激活相以在细胞分裂过程中继承，由关，而特定位点的甲基化可能导致DNA甲基转移酶（）维持激活或抑制DNMT非编码调控RNA各种非编码，如长非编码（）和微小（），参与表RNARNAlncRNA RNAmiRNA观遗传调控它们可以引导染色质修饰复合物到特定基因位点，或直接调控的稳定性和翻译效率mRNA表观遗传学研究序列之外的遗传信息传递机制这些机制不改变的核苷酸序DNA DNA列，但会影响基因表达模式，可在细胞分裂过程中稳定传递，甚至在某些情况下可以跨代传递表观遗传调控在胚胎发育、细胞分化和组织特异性基因表达中发挥关键作用基因突变与遗传病点突变镰刀型贫血症苯丙酮尿症单个核苷酸的改变，可分为替换（一个碱经典的单基因疾病，由β珠蛋白基因第位常染色体隐性遗传病，由苯丙氨酸羟化酶-6基被另一个替代）、插入（添加一个或多密码子的单个碱基改变（→）导基因突变导致患者无法将苯丙氨酸转化GAG GTG个碱基）和缺失（丢失一个或多个碱致，使谷氨酸被缬氨酸替代这一改变使为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其代谢物在体基）点突变可能导致密码子改变，引起红细胞在低氧条件下变形为镰刀状，导致内积累，引起严重的神经系统发育障碍氨基酸替换（错义突变）、提前终止（无血液循环障碍、贫血和多器官损伤通过饮食控制可有效预防症状义突变）或阅读框移位（移码突变）基因与代谢通路的关系代谢性疾病案例糖尿病机制苯丙酮尿症分子基础糖尿病是一组由胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗引起的代谢性疾苯丙酮尿症（）是由苯丙氨酸羟化酶（）基因突变导PKU PAH病，特征是持续性高血糖型糖尿病是由于自身免疫反应破坏致的常染色体隐性遗传病催化苯丙氨酸转化为酪氨酸，1PAH胰腺细胞导致胰岛素绝对缺乏；型糖尿病则主要由胰岛素抵是体内苯丙氨酸代谢的关键酶当功能缺失时，苯丙氨酸β2PAH抗和相对胰岛素分泌不足引起无法正常代谢，在体内积累，部分转化为苯丙酮、苯乳酸等代谢物在分子水平上，胰岛素通过结合胰岛素受体激活信号PI3K-Akt通路，促进转运体转位至细胞膜，增加葡萄糖摄取胰高浓度的苯丙氨酸及其代谢物对发育中的大脑有毒性作用，干扰GLUT4岛素还抑制肝糖原分解和糖异生，促进糖原合成糖尿病患者由神经递质合成和髓鞘形成，导致严重的智力障碍早期诊断和限于胰岛素作用受损，这些过程失调，导致高血糖和一系列代谢紊制苯丙氨酸摄入的饮食干预可以预防大多数神经系统症状苯丙乱酮尿症是新生儿筛查的常规项目，体现了了解代谢通路和遗传背景对疾病防治的重要性代谢紊乱诊断与干预诊断技术现代代谢性疾病诊断结合了生化检测、代谢组学分析和基因测序串联质谱法（）MS/MS可同时检测多种代谢物，是新生儿筛查的核心技术核磁共振波谱（）和质谱（）NMR MS是代谢组学研究的主要工具，可提供代谢物谱的全面图景饮食干预许多代谢性疾病可通过饮食管理控制，如患者限制苯丙氨酸摄入，糖原累积症患者调PKU整碳水化合物摄入模式医学营养品和特殊配方食品的发展使这些干预更加精确和个体化药物治疗针对特定代谢缺陷的药物不断涌现，如抑制剂（糖尿病）、辅酶（线粒体疾SGLT2Q10病）、四氢生物蝶呤（某些缺陷）等小分子药物可以作为底物、辅因子或调节剂，PAH改善酶功能或绕过代谢障碍基因与酶替代疗法对于一些遗传代谢疾病，可通过直接补充缺失的酶（如戈谢病的β葡萄糖脑苷脂酶替代）或-基因治疗（导入正常基因拷贝）来治疗等基因编辑技术为精确修复致病突CRISPR-Cas9变提供了新可能生物工程与代谢优化代谢网络分析基因设计与修饰1系统理解目标生物体的代谢通路和限速步骤通过过表达、敲除或引入新基因优化代谢流向性能测试与优化工程菌株构建评估工程菌株的产率并进行迭代改进将设计的遗传修饰整合到宿主生物中代谢工程和合成生物学利用遗传修饰优化微生物代谢，提高目标产物的产量和效率这些技术广泛应用于发酵工业，生产生物燃料、药物前体、特种化学品和生物材料例如，通过优化大肠杆菌的代谢通路，研究人员成功提高了青蒿酸（抗疟药物青蒿素的前体）的产量；工程酵母菌被用来生产生物柴油和航空燃料新兴的合成生物学方法不仅改造现有代谢通路，还设计全新的人工代谢网络例如，研究人员已经创建了能高效固定二氧化碳的人工碳固定通路，比自然进化的循环更为高效这些进展不仅有助于生物制造，也为解决能源、环境和健康挑战提供了新途径Calvin研究热点与前沿精准医学中的代谢、遗传整合单细胞代谢追踪技术整合基因组学和代谢组学数据，实现疾病新型技术允许在单细胞水平研究代谢异质的精准诊断和个体化治疗方案这种多组性，揭示传统群体平均方法无法发现的细学方法能更全面地描述疾病的分子机制，胞间差异这对理解复杂组织中的代谢调识别新的生物标志物和治疗靶点控和疾病进展具有重要意义单细胞代谢组学结合荧光探针、质谱成像例如，肿瘤的代谢重编程与特定基因突变和微流控技术，可在保持细胞完整性的同密切相关，通过理解这种关联，可以开发时获取代谢信息这些方法正革新我们对针对肿瘤特异性代谢弱点的靶向药物，提免疫应答、癌症进展和干细胞分化中代谢高治疗效果并减少副作用动态的理解微生物组与宿主代谢互作肠道微生物组被认为是隐藏的代谢器官，通过产生多种代谢物影响宿主健康这一领域的研究正迅速扩展，揭示微生物代谢产物如何调节宿主免疫系统、神经系统和内分泌系统微生物群系的代谢功能分析可能为代谢性疾病、炎症性肠病和神经精神疾病提供新的干预策略微生物组靶向治疗，如益生菌、代谢调节剂和菌群移植，正成为热门研究方向本课程内容总结3主要知识模块代谢基础、酶学和遗传调控构成本课程的三大核心10+关键代谢途径从糖酵解到核苷酸合成，全面理解生化网络100+重要酶和中间体掌握代谢调控的关键节点和分子机制∞应用前景从医学诊断到生物工程，知识转化无限可能通过本课程的学习，我们已经建立了关于生物代谢、酶与遗传的全面认识从基本概念到复杂通路，从分子机制到医学应用，系统性地梳理了生命活动的分子基础我们了解了能量如何在生物体内流动转化，物质如何合成分解，以及这些过程如何受到精确调控这些知识不仅构成了理解生命科学的基础，也为医学研究、药物开发和生物技术提供了理论支撑随着组学技术和系统生物学的发展，我们对代谢网络的认识将更加深入，为解决健康、能源和环境挑战提供新思路希望同学们能将所学知识应用到未来的学习和研究中，不断探索生命的奥秘问题讨论与互动环节小组讨论案例分析拓展阅读推荐围绕以下问题展开讨论为什么而分析一个遗传代谢疾病案例（如或糖《生物化学》第版（著）深入讲解1ATP PKU9Stryer非成为细胞内主要能量货币？酶的原累积症），从基因突变、酶功能缺陷、代谢途径和调控机制；《分子生物学原GTP2催化效率如何达到如此之高？基因表达代谢异常到临床表现，阐述分子机制与临理》（著）详述基因表达调控；近3Alberts的调控网络如何实现精确控制？每组选择床症状的关联思考如何从代谢和遗传角期综述代谢组学在精准医学中的应用和一个问题深入探讨，并准备分钟的简短汇度设计治疗策略新型代谢工程策略值得关注5报。