《生物体内信号传导的基本机制》授课课件

生物体内信号传导的基本机制本课程将深入探讨生物体内信号传导的基本原理与分子机制我们将从分子层面到细胞、组织和系统层面，全面理解信号分子如何在生物体内传递信息，调控细胞的各种生理功能课程概述1信号传导基本概念与历史发展回顾信号传导研究的重要里程碑，建立基础理论框架2信号传导的分子机制和关键组分深入分析信号分子、受体、第二信使等核心组分的结构与功能3主要信号传导通路及其调控系统学习经典信号通路的分子机制与生物学功能信号转导在疾病中的作用及治疗策略第一部分信号传导的基本概念信号传导定义生物学意义信号传导是指信号分子通过一系列分子转变和生物化学反应，将信号传导是生命活动中最重要的调控机制之一，它使得细胞能够信息从细胞外部或内部的一个位点传递到另一个位点的过程这感知环境变化、与其他细胞交流、调节自身的生理状态，并对各个过程最终导致细胞产生特定的生物学反应种刺激做出适当的反应，维持生物体的稳态平衡信号传导的定义信号传导（分子机制Signal）Transduction最常见的形式是蛋白激酶催化的化学或物理信号通过一系列分子蛋白质磷酸化修饰，通过改变蛋转变传递至细胞内部的复杂过白质的构象和活性来传递信号信程，涉及信号识别、传递、放大息和响应等多个步骤细胞反应信号传导最终导致细胞在基因表达、代谢活动、形态结构或功能状态方面发生特定的变化信号传导的历史发展1年代1970第一个完整的信号传导通路被发现和阐明，标志着信号传导研究领域的正式建立2年代1990分子生物学技术的快速发展使得主要的信号传导通路被大量鉴定和研究，形成了较为完整的理论体系3年后2000系统生物学方法开始应用于信号网络研究，从单一通路向复杂网络的研究范式转变4现今组学技术与人工智能的结合大大加速了信号传导研究，单细胞技术揭示了前所未有的细节信号传导的基本特征信号放大信号特异性信号整合一个信号分子可以通过不同的信号分子能够激多条信号传导通路能够级联反应引发数百万个活特定的信号传导通路，协同作用，细胞通过整响应分子的激活，实现确保细胞对不同刺激产合多种信号输入来做出信号的显著放大效应生准确而特异的反应最终的生物学决策信号终止负反馈机制能够有效控制信号的持续时间和强度，防止信号过度激活造成细胞损伤信号传导的组成部分第二信使受体蛋白信号传递媒介信号识别与启动•cAMP信号分子•膜受体•钙离子效应蛋白第一信使•胞内受体•IP₃执行信号指令•激素•神经递质•激酶•细胞因子•转录因子第二部分信号分子与受体信号分子的类型与特性探讨不同类型信号分子的化学特性、分布和功能特点受体蛋白的结构与功能分析受体蛋白的分子结构和功能域的作用机制配体受体相互作用-理解配体与受体结合的分子基础和动力学特征受体的激活与信号放大掌握受体激活后如何启动下游信号级联反应信号分子的多样性核酸分子调节基因表达的信号1蛋白质类2胰岛素、生长因子、细胞因子脂质类类固醇激素、前列腺素离子类Ca²⁺、H⁺等无机离子化学信号分子是能够与特定受体结合并激活信号传导通路的配体分子这些分子在化学结构、分子大小、溶解性等方面具有极大的多样性，从简单的无机离子到复杂的蛋白质分子都可以作为信号分子发挥作用信号分子的分类按传递距离分类按化学性质分类短距离信号自分泌（作用于自身）、旁分泌（作用于邻近细亲水性信号分子无法穿透脂质双分子层，需要细胞表面受体介胞）、细胞接触依赖性信号导信号传导长距离信号内分泌信号（通过血液循环传递）、神经传递信号亲脂性信号分子可以直接穿透细胞膜，与胞内受体结合发挥作（通过神经网络传递）用细胞间信号传递方式细胞接触（）Juxtacrine细胞表面分子直接相互作用，无需分泌可溶性信号分子，常见于发育过程中的细胞命运决定这种方式能够实现非常精确的空间定位信号传递旁分泌（）Paracrine信号分子扩散至相邻细胞，作用范围有限这种方式常见于组织内的局部调节，如炎症反应中的细胞因子信号传递自分泌（）Autocrine细胞产生的信号分子作用于产生该信号的细胞本身，形成自我调节环路这种方式在细胞增殖和分化过程中发挥重要作用内分泌（）Endocrine信号分子通过血液循环系统传递至远距离的靶细胞，实现全身性的调节激素是最典型的内分泌信号分子受体的基本类型离子通道型受体配体结合直接调节离子通道的开闭状态，实现快速的电信号传递，常见于神经系统蛋白偶联受体G七次跨膜受体，通过G蛋白传递信号，是药物作用的重要靶点酶联受体通常具有激酶活性，配体结合激活酶活性，启动磷酸化级联反应细胞内受体位于细胞质或细胞核内，结合脂溶性信号分子，直接调节基因转录蛋白偶联受体（）G GPCRs7800+跨膜结构域基因数量形成配体结合口袋和G蛋白偶联界面人类基因组中最大的受体家族40%药物靶点现代药物以GPCRs为作用靶点的比例G蛋白偶联受体具有典型的七次跨膜螺旋结构，是细胞表面最重要的信号受体家族当配体结合时，受体构象变化激活胞内G蛋白，进而激活下游的第二信使系统这类受体在感觉、代谢、神经传递等多个生理过程中发挥关键作用酶链接受体受体结构配体结合1单次跨膜蛋白，胞外域结构多样特异性配体与胞外域结合激酶激活受体二聚化自磷酸化激活下游信号通路配体结合引起受体分子聚集受体激活机制构象变化配体结合引起受体蛋白三维结构改变聚合作用受体分子发生二聚化或多聚化磷酸化修饰激酶活性激活，产生新的蛋白结合位点信号终止泛素化标记导致受体降解和信号终止受体激活是一个精密调控的过程，涉及多个分子事件的协调配合这些机制确保了信号传导的精确性和可控性，同时也为药物干预提供了多个潜在的作用点第三部分细胞内信号传递机制细胞内信号分子第二信使系统的多样性蛋白质修饰磷酸化等修饰方式信号级联放大生物化学级联反应信号传导动力学时间和空间特性第二信使系统第二信使是细胞内信号传导的核心组分，这些小分子能够快速扩散并激活多种效应蛋白每种第二信使都有其特定的产生机制、作用靶点和降解途径，形成了复杂而精密的信号传导网络蛋白质磷酸化磷酸化机制功能效应蛋白激酶催化ATP的γ-磷酸基团转移至底物蛋白的特定氨基酸残磷酸化能够引起蛋白质构象变化、酶活性改变、蛋白质相互作用基这是细胞内最普遍的信号传导方式，能够快速可逆地改变蛋模式变化以及细胞内定位的改变这些变化最终导致细胞功能的白质的功能状态调节磷酸化修饰主要发生在丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基上，每种修磷酸化修饰是一个动态平衡过程，蛋白激酶和蛋白磷酸酶共同维饰都有其特定的功能意义和调控机制持细胞内磷酸化水平的精确调控主要蛋白激酶家族酪氨酸激酶参与生长因子信号传导，如EGF受体、胰岛素受体等这类激酶在细胞增殖、分化和代谢调节中发挥关键作用，是肿瘤治疗的重要靶点丝氨酸苏氨酸激酶/包括PKA、PKC、MAPK等重要激酶家族这些激酶参与细胞内多条重要信号通路，调控基因表达、代谢和细胞命运决定等过程激酶级联多个激酶依次激活形成信号放大链这种级联机制不仅实现信号放大，还提供了多个调控节点，使得信号传导具有高度的灵活性和可调控性蛋白质去磷酸化磷酸酶功能主要磷酸酶类型蛋白磷酸酶催化磷酸基团从磷酸包括PP

1、PP2A、PP2B和蛋白酪化蛋白质上的移除，与蛋白激酶氨酸磷酸酶（PTP）等每类磷形成动态平衡，精确调控细胞内酸酶都有其特定的底物特异性和蛋白质的磷酸化状态调控机制生物学意义磷酸酶不仅负责信号终止，还参与信号强度和持续时间的调节，在维持细胞稳态和响应环境变化中发挥重要作用其他蛋白质修饰泛素化乙酰化甲基化标记蛋白质进行降解，同主要调节基因表达和蛋白参与基因表达调控和表观时也参与信号调控泛素质活性组蛋白乙酰化是遗传修饰DNA和组蛋白化是细胞内蛋白质质量控表观遗传调控的重要方式，甲基化在发育和疾病中发制和信号终止的重要机制影响基因转录活性挥重要作用糖基化影响蛋白质折叠、定位和功能糖基化修饰在蛋白质分泌、细胞表面受体功能等方面具有重要意义信号级联与放大单一信号输入一个信号分子结合受体级联激活激活多个下游信号分子信号扩散每步都产生更多活性分子大规模响应数百万分子的协调反应信号级联是生物体内实现信号放大的核心机制通过酶催化反应的级联激活，一个信号分子可以最终激活数百万个效应分子，使得细胞能够对微弱的外界刺激产生强烈而快速的反应这种放大机制对于维持生物体的敏感性和反应能力至关重要信号动力学特征信号延迟信号噪声时间特性随机波动影响•受体激活时间•分子碰撞随机性•级联传递延迟•基因表达噪声•转录翻译时间•环境干扰因素信号串扰反馈调节通路间相互影响信号自我调控4•共享信号组分•负反馈抑制•竞争性抑制•正反馈放大•协同性激活•前馈控制第四部分主要信号传导通路1典型信号通路及其功能通路间的交叉对话深入分析经典信号传导通路的探讨不同信号通路之间的相互分子机制、调控方式和生物学作用和调控关系功能信号网络的整合理解细胞如何整合多重信号输入并做出适当的生物学反应信号通路cAMP激活GPCRG蛋白偶联受体结合配体后激活Gs蛋白，进而激活腺苷酸环化酶生成cAMP腺苷酸环化酶催化ATP转化为环磷酸腺苷（cAMP），作为第二信使激活PKAcAMP结合并激活蛋白激酶A，释放催化亚基进行磷酸化反应下游效应PKA磷酸化关键底物蛋白，调控代谢酶活性和转录因子功能cAMP信号通路是最经典的第二信使系统之一，在糖代谢调节、基因转录调控等多个生理过程中发挥关键作用β受体激动剂和拮抗剂等药物就是通过调节这一通路发挥治疗效果信号通路MAPK三级激酶级联MAPKKK（Raf）→MAPKK（MEK）→MAPK（ERK）的依次激活形成经典的三级激酶级联反应这种级联机制不仅实现信号放大，还提供了多个调控节点，使得细胞能够精确控制信号的强度和持续时间三个主要分支ERK通路主要调控细胞增殖和分化，JNK通路响应环境应激和炎症刺激，p38通路参与细胞应激反应和凋亡调控每个分支都有其特定的激活条件和生物学功能生物学功能MAPK通路调控细胞增殖、分化、迁移、应激反应等多个重要生物学过程该通路的异常激活与肿瘤发生密切相关，是癌症治疗的重要靶点信号通路PI3K-Akt生长因子激活₃生成PIPRTKs激活PI3K激酶活性PI3K催化产生磷脂酰肌醇三磷酸2细胞存活激活AktAkt磷酸化多种底物调控存活3PIP₃招募并激活Akt激酶PI3K-Akt通路是调控细胞存活、代谢和生长的关键信号通路该通路在多种肿瘤中异常激活，PI3K抑制剂已成为重要的抗肿瘤药物PTEN作为该通路的负调控因子，其失活是肿瘤发生的重要机制之一信号通路JAK-STAT细胞因子结合1细胞因子与受体结合引起受体二聚化激活JAK2JAK激酶相互磷酸化激活激酶活性磷酸化STAT3活化的JAK磷酸化STAT转录因子核转位4磷酸化STAT二聚体入核调控基因表达JAK-STAT通路是细胞因子信号传导的主要机制，在免疫反应、造血调节和炎症应答中发挥核心作用该通路的异常激活与多种血液系统恶性肿瘤和自身免疫疾病密切相关，是免疫治疗和靶向治疗的重要靶点信号通路Wnt经典通路非经典通路Wnt Wntβ-catenin依赖性通路是Wnt信号的主要形式在无Wnt信号时，β-包括Wnt/钙离子通路和Wnt/细胞极性通路这些通路不依赖β-catenin被GSK-3β磷酸化并降解Wnt配体结合受体后，抑制GSK-catenin，而是通过调节细胞内钙离子水平或细胞骨架重排来发挥3β活性，使β-catenin稳定并入核激活转录作用该通路在胚胎发育、干细胞自我更新和组织稳态维持中发挥关键非经典通路主要参与细胞迁移、组织极性建立和细胞分化等过作用，异常激活与结直肠癌等多种肿瘤密切相关程，在发育和疾病中同样具有重要意义信号通路TGF-β/Smad配体结合TGF-β结合I型和II型受体磷酸化Smad受体激酶磷酸化R-Smad复合物形成R-Smad与Co-Smad结合转录调控Smad复合物入核调控基因TGF-β信号通路在细胞增殖、分化、凋亡和迁移等多个过程中发挥重要作用该通路在肿瘤发展中具有双重作用早期抑制肿瘤形成，晚期促进肿瘤转移和侵袭这种功能转换使得TGF-β通路成为肿瘤治疗的复杂靶点信号通路Notch细胞接触相邻细胞表面的Delta/Jagged配体与Notch受体结合，这种接触依赖性信号传导机制确保了信号的空间特异性蛋白水解配体结合引起Notch受体的两步蛋白水解切割，首先由ADAM蛋白酶切割胞外域，然后由γ-分泌酶切割跨膜域3入核NICD释放的Notch胞内域（NICD）转位至细胞核，与转录因子CSL结合，招募转录共激活因子基因表达激活Hes、Hey等靶基因的转录，调控细胞命运决定、分化和增殖等过程信号通路Hedgehog32配体类型主要受体Sonic、Indian、Desert hedgehogPatched和Smoothened3转录因子GliGli

1、Gli

2、Gli3调控转录Hedgehog信号通路在胚胎发育期间调控组织图式形成和细胞命运决定，在成体中维持干细胞稳态和组织修复无配体时，Patched抑制Smoothened活性；配体结合后解除抑制，激活Gli转录因子该通路异常激活与基底细胞癌等肿瘤相关，已成为癌症治疗的新兴靶点信号通路NF-κB经典通路非经典通路生物学功能TNF-α、IL-1β等炎症因子激活IKK复合CD40L、BAFF等配体激活NIK-IKKα途调控免疫应答、炎症反应、细胞存活体，磷酸化IκB蛋白导致其降解，释放径，处理p100产生p52，与RelB形成异和增殖NF-κB的异常激活与多种自身NF-κB二聚体入核激活转录这是最主源二聚体该通路主要在B细胞发育和免疫疾病、慢性炎症和肿瘤的发生发要的NF-κB激活途径次级淋巴器官形成中发挥作用展密切相关钙信号通路钙通道钙泵钙离子来源钙稳态维持•电压门控钙通道•质膜Ca²⁺-ATPase1•配体门控钙通道•内质网钙泵SERCA•内质网钙释放•线粒体钙载体生理功能钙结合蛋白调控过程信号传递3•神经传递•钙调蛋白CaM•肌肉收缩•钙调神经磷酸酶•基因表达•蛋白激酶C信号通路间的交叉对话共享信号组分正负调控信号整合点不同通路使用相同的信号分一条通路的激活可以促进或关键蛋白质作为多条通路的子或受体，如PI3K既参与生抑制另一条通路的活性例汇聚节点，如Akt激酶同时长因子信号也参与胰岛素信如，p53通路激活会抑制被多条上游通路调控，并调号传导，形成信号通路间的mTOR通路，而mTOR通路激控多条下游通路，实现信号交集和相互影响活会抑制自噬信号整合网络效应通路间的相互作用形成复杂的信号网络，使细胞能够对多重刺激做出协调一致的反应，增强系统的鲁棒性和适应性信号网络视角网络中心节点高连接度的关键蛋白信息流动模式信号在网络中的传播路径网络鲁棒性3对扰动和损伤的抵抗能力网络适应性响应环境变化的调节能力现代系统生物学从网络角度理解信号传导，揭示了生物系统的复杂性和精密性网络分析方法帮助我们识别关键的调控节点和脆弱环节，为疾病诊断和药物开发提供新的思路和靶点第五部分信号传导的时空调控信号传导的调控机制信号传导的空间组织深入理解细胞如何通过多种机制精确调控信号传导的时间动力学分析信号分子在细胞内的空间分布、定位信号的强度、持续时间和空间范围，包括探讨信号传导过程中的时间特征，包括信机制和局部微环境的作用膜微区、细胞反馈调节、支架蛋白组装和受体循环等调号持续时间、响应延迟、振荡模式等时间骨架支架和细胞器分隔如何影响信号传导控策略动态特性对细胞反应的重要影响理解时的效率和特异性间编码如何调控细胞命运决定信号传导的时间动态信号持续时间效应振荡与脉冲信号相同信号分子的短暂刺激和持续刺激可能引起完全不同的细胞反许多信号通路表现出振荡行为，如p

53、NF-κB和钙信号的周期性应例如，短暂的生长因子刺激促进细胞增殖，而持续刺激可能激活这些振荡模式携带特定的信息，能够调控不同的下游反导致细胞分化或凋亡应这种时间依赖性反应是细胞精确解读环境信息的重要机制，使得脉冲信号能够避免受体脱敏，维持信号系统的敏感性，同时允许细胞能够根据刺激的持续时间做出适当的反应选择细胞在信号间隙期间重置其状态，为下一轮信号做准备信号传导的空间组织信号分子定位信号蛋白通过特定的定位信号序列、蛋白质相互作用或脂质修饰等机制定位到特定的细胞区域膜微区作用脂筏等膜微区富集特定的受体和信号蛋白，形成信号传导的功能平台，提高信号效率细胞骨架支架微管、微丝等细胞骨架结构作为信号蛋白的组装支架，调控信号的空间传播信号内体循环受体内化形成信号内体，在细胞内不同位点继续传递信号，扩展信号的空间范围支架蛋白与信号复合物复合体组装支架蛋白通过多个蛋白质相互作用域同时结合多种信号蛋白，将它们组装成功能性的信号复合体，提高信号传导的效率和准确性信号特异性不同的支架蛋白选择性地结合特定的信号蛋白组合，增强信号传导的特异性，防止信号串扰和误激活空间定位支架蛋白将信号复合体定位到特定的细胞位置，如细胞膜、细胞核或特定的细胞器，实现信号的空间限制反应效率通过将上下游信号蛋白聚集在一起，支架蛋白显著提高了信号传导的效率，加速了信号分子间的相互作用信号传导的调控机制受体脱敏受体内化1持续刺激导致受体失去响应能力激活的受体从细胞表面移除2磷酸酶平衡负反馈调节4磷酸酶对抗激酶活性维持平衡下游产物抑制上游信号活性细胞通过多层次的调控机制确保信号传导的精确性和可控性这些调控机制不仅防止信号过度激活，还使细胞能够适应不断变化的环境条件，维持细胞稳态和功能完整性。