《生物制剂难治性哮喘》课件

生物制剂难治性哮喘欢迎参加本次关于难治性哮喘生物制剂治疗的专题讲解本课件将为您详细介绍难治性哮喘的生物制剂治疗最新进展，内容基于2024年权威共识与临床案例难治性哮喘治疗一直是临床难点，而生物制剂的出现为这一领域带来了革命性的变化本课件将系统地探讨这一重要话题，为临床实践提供有价值的指导课程导语课件结构总览10大模块50个要点生物制剂的转折意义治疗理念变革难治性哮喘现状临床挑战与需求难治性哮喘对患者生活质量造成严重影响，传统治疗方法效果有限生物制剂的引入标志着哮喘治疗进入精准医疗时代，为难治性患者带来新希望本课程将全面介绍难治性哮喘的定义、流行病学、发病机制、诊断和治疗策略，特别关注生物制剂的应用及最新进展，帮助临床医师更好地管理这类具有挑战性的患者

一、难治性哮喘定义基于标准难治性与重度哮喘区别2024GINA/ATS根据最新全球哮喘防治倡议重度哮喘是指需要高强度治疗以维（GINA）和美国胸科学会（ATS）持症状控制的疾病，而难治性哮喘指南，难治性哮喘是指在高剂量吸特指对标准治疗反应不佳的情况，入糖皮质激素和长效β2激动剂治疗两者有交集但不完全等同下仍未能获得良好控制的哮喘激素依赖与治疗抵抗难治性哮喘包括激素依赖型（需要长期口服激素维持控制）和激素抵抗型（即使使用激素也无法达到理想控制）两种表现形式正确理解难治性哮喘的定义对于制定恰当的治疗策略至关重要临床上需要区分真正的难治性哮喘与因其他因素导致的症状控制不良

二、难治性哮喘流行病学5-10%5-10%全球患病率中国难治性比例在所有哮喘患者中，约有5-10%属于难治性哮中国哮喘患者中约有5-10%为难治类型喘60%医疗资源消耗难治性哮喘患者消耗总哮喘医疗资源的60%以上难治性哮喘虽然在哮喘总体患病人群中比例较小，但其医疗资源消耗和社会经济负担却远超一般哮喘患者近年数据显示，每位难治性哮喘患者的年均医疗费用是普通哮喘患者的3-5倍随着环境污染加剧和人口老龄化，难治性哮喘的发病率呈上升趋势，预计到2030年，中国难治性哮喘患者数量可能会增加30%以上，形成巨大的医疗和社会负担

三、常见诱因与发病相关因素依从性差持续暴露环境过敏原患者未按医嘱规律用药，导致疾病控制不佳室内尘螨、霉菌、宠物皮屑等持续刺激气道胃食管反流上气道疾病反流性疾病可加重哮喘症状并降低药物疗效合并慢性鼻-鼻窦炎、鼻息肉等上气道疾病难治性哮喘的发生往往与多种因素相关除了上述常见因素外，肥胖、吸烟、职业暴露和某些药物（如非甾体抗炎药、β受体阻滞剂）也可能导致哮喘难以控制识别并控制这些诱因和相关因素是管理难治性哮喘的重要一环对于疑似难治性哮喘患者，应全面评估可能的影响因素，并有针对性地进行干预哮喘难治性病例画像多种用药依赖肥胖与多病共存情绪障碍明显典型患者往往同时使用多种吸入装置，包许多难治性哮喘患者伴有肥胖、胃食管反频繁的症状发作和生活质量下降使患者常括高剂量吸入糖皮质激素、长效β2激动流、睡眠呼吸暂停综合征等多种共病，这伴有焦虑、抑郁等心理问题，形成恶性循剂、抗胆碱能药物和白三烯调节剂等，甚些因素相互作用，加重哮喘症状并降低治环，进一步加重疾病负担和治疗难度至需要长期口服激素疗响应难治性哮喘患者常有频繁急诊就医和住院史，反复使用全身激素导致多种不良反应，如骨质疏松、糖尿病、高血压等这些患者通常生活质量显著下降，工作和社交能力受限，经济负担沉重

四、哮喘发病机制简述过敏原暴露环境过敏原通过呼吸道上皮进入机体，激活免疫系统免疫细胞异常T细胞（尤其是Th2细胞）、嗜酸粒细胞、肥大细胞等活化IgE介导和炎症因子释放产生特异性IgE，释放IL-

4、IL-

5、IL-13等炎症因子气道炎症与重塑气道上皮损伤、平滑肌增生、粘液分泌增加、气道高反应性哮喘的基本病理生理机制是气道慢性炎症，导致气道高反应性和可逆性气流受限在难治性哮喘中，这种炎症往往更为复杂，可能涉及多种炎症细胞和信号通路深入理解哮喘的发病机制，特别是不同类型哮喘的炎症特点，对于选择适当的生物制剂治疗至关重要针对特定炎症通路的靶向治疗是生物制剂成功的关键重度哮喘的免疫学变异高型（高型）低型（低型）Th2T2Th2T2特征嗜酸粒细胞增多，IgE水平升高特征中性粒细胞浸润为主，嗜酸粒细胞少细胞因子IL-

4、IL-

5、IL-13等细胞因子IL-

17、IL-

8、TNF-α等常见表型早发性过敏性哮喘、晚发性嗜酸性哮喘常见表型肥胖相关哮喘、吸烟相关哮喘生物标志物血嗜酸粒细胞计数升高、FeNO增高、总IgE升高生物标志物痰中性粒细胞增多，嗜酸粒细胞正常治疗响应对生物制剂反应良好治疗响应对激素和现有生物制剂反应较差认识哮喘的免疫学异质性对指导个体化治疗至关重要目前大多数生物制剂主要针对T2高型炎症，而T2低型哮喘的治疗仍是临床挑战未来需要开发针对T2低型哮喘的新型靶向治疗

五、难治性哮喘的诊断流程1确认哮喘诊断复查肺功能、支气管激发试验，排除哮喘模拟疾病评估吸入技巧与依从性检查用药技术，排除伪难治性（因技术不当或依从性差）筛查合并疾病评估过敏性鼻炎、鼻窦炎、胃食管反流、肥胖等共病实验室与影像学检查血嗜酸粒细胞计数、总IgE、特异性IgE、FeNO测定、胸部CT等表型与内型分析确定T2高型或T2低型，为精准治疗提供依据难治性哮喘的诊断是一个系统性排除过程，需要全面评估患者病情、治疗依从性和相关合并症辅助检查不仅用于确认诊断，还有助于确定哮喘的具体表型和内型，为后续个体化治疗提供依据诊断标准要点临床表现不受控规范治疗下依然反复发作患者在规范治疗下仍有持续症状，高剂量吸入糖皮质激素加长效β2哮喘控制测试（ACT）评分≤19激动剂联合用药至少3个月，仍有分，或哮喘控制问卷（ACQ）评频繁急性发作（每年≥2次需要口分≥

1.5分服激素）客观检查证据肺功能检测显示气流受限（FEV1＜80%预计值），或气道高反应性持续存在，或呼出气一氧化氮（FeNO）持续升高（≥25ppb）难治性哮喘的诊断必须基于客观证据，包括详细的病史、规范的身体检查和适当的实验室检查特别需要注意的是，在确定难治性哮喘诊断前，必须确保患者已接受足够剂量的标准治疗，且排除了其他可能导致症状控制不良的因素临床医师应警惕伪难治性哮喘，即因治疗依从性差、吸入技术不当或合并疾病未得到充分治疗而导致的症状控制不良，这类患者通常不需要生物制剂治疗

六、难治性哮喘的传统治疗局限常规联合治疗不足1高剂量ICS/LABA联合效果有限全身糖皮质激素依赖长期使用导致严重不良反应传统免疫调节剂效果不佳非特异性免疫抑制作用和毒性传统哮喘治疗以吸入糖皮质激素（ICS）和长效β2激动剂（LABA）为基础，辅以白三烯调节剂、长效抗胆碱能药物等然而，对于难治性哮喘患者，即使使用这些最大剂量的联合治疗，仍无法达到理想的疾病控制许多难治性哮喘患者需要长期口服激素维持，导致骨质疏松、糖尿病、高血压、肥胖、皮肤变薄、青光眼和白内障等多种不良反应传统免疫调节剂如甲氨蝶呤、环孢素A等虽有一定效果，但因非特异性抑制和显著毒性，临床应用受限

七、生物制剂引入前哮喘管理难点

八、生物制剂治疗的兴起12003年首个生物制剂奥马珠单抗（抗IgE）在美国获批用于哮喘22015-2017年抗IL-5生物制剂（美泊利单抗、雷珠单抗）陆续获批32018年抗IL-4Rα生物制剂度普利尤单抗获批用于哮喘42019-2024年多种生物制剂在中国获批，并纳入医保目录生物制剂代表着哮喘治疗的重大突破，通过靶向作用于特定的炎症通路，生物制剂能够精准干预哮喘的病理过程与传统治疗相比，生物制剂表现出更好的疗效和安全性，显著减少急性加重，降低口服激素依赖，改善肺功能和生活质量近年来，随着多种生物制剂在全球和中国市场的获批，难治性哮喘患者获得了更多治疗选择生物制剂的引入标志着哮喘治疗进入精准医疗时代，个体化治疗成为可能生物制剂作用机制总览靶向IgE靶向IL-5/IL-5Rα靶向IL-4Rα阻断IgE与肥大细胞和嗜碱性抑制嗜酸粒细胞的分化、激活阻断IL-4和IL-13信号通路，粒细胞表面高亲和力受体结和存活，减少气道嗜酸性炎症抑制Th2炎症反应和IgE产生合，抑制过敏反应级联靶向其他分子如TSLP、IL-33等上游炎症因子，阻断多种炎症通路的激活生物制剂通过高度特异性地靶向作用于哮喘炎症通路中的关键分子，精准干预疾病进程这种精确打击策略最大限度地提高治疗效果，同时减少不良反应不同生物制剂针对不同的炎症通路，为临床医师提供了根据患者具体表型和内型选择最适合治疗方案的可能随着对哮喘异质性认识的深入，生物制剂的个体化应用将成为未来发展方向

九、生物制剂分类抗IgE生物制剂抗IL-5/IL-5Rα抗体代表药物奥马珠单抗（Xolair）代表药物美泊利单抗（Nucala）、雷珠单抗（Cinqair）、贝纳利单抗（Fasenra）机制与游离IgE结合，阻断IgE介导的过敏反应机制抑制嗜酸粒细胞的生成、激活和存活适应人群中重度过敏性哮喘患者适应人群嗜酸粒细胞型重度哮喘抗IL-4Rα抗体其它新兴靶点代表药物度普利尤单抗（Dupixent）代表药物泰泽帕单抗（anti-TSLP）、阿斯特拉利单抗（anti-IL-33）机制阻断IL-4和IL-13信号通路机制阻断上游炎症信号适应人群T2型炎症重度哮喘适应人群多种表型哮喘生物制剂的分类主要基于其靶向的分子或通路不同类别的生物制剂适用于不同表型的难治性哮喘，选择合适的药物需要考虑患者的临床特征和生物标志物抗单抗奥马珠单抗IgE作用机制特异性结合游离IgE，阻止其与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力IgE受体（FcεRI）结合适用人群6岁及以上的中重度持续性过敏性哮喘患者，血清总IgE在30-1500IU/mL范围内，对常见变应原有阳性皮肤试验或体外反应性给药方案根据体重和基线血清总IgE水平确定剂量，皮下注射，每2-4周一次疗效评估治疗16周时评估疗效，有效者继续使用奥马珠单抗是第一个获批用于哮喘的生物制剂，自2003年上市以来积累了丰富的临床应用经验它主要用于过敏性哮喘患者，能显著减少急性加重，降低口服激素用量，改善肺功能和生活质量在中国，奥马珠单抗已被纳入医保目录，大大减轻了患者的经济负担对于合并严重慢性鼻窦炎伴鼻息肉的哮喘患者，奥马珠单抗也显示出良好的协同治疗效果奥马珠单抗临床数据抗通路药物简介IL-5美泊利单抗雷珠单抗贝纳利单抗Nucala CinqairFasenra机制抗IL-5单克隆抗体，中和IL-5机制抗IL-5单克隆抗体，中和IL-5机制抗IL-5Rα单克隆抗体，阻断IL-5与受体结合剂量100mg皮下注射，每4周一次剂量3mg/kg静脉滴注，每4周一次剂量30mg皮下注射，前3次每4周一获批年份2015年FDA批准获批年份2016年FDA批准次，随后每8周一次适应症嗜酸粒细胞型重度哮喘（血嗜酸适应症嗜酸粒细胞型重度哮喘（血嗜酸获批年份2017年FDA批准粒细胞≥150/μL）粒细胞≥400/μL）适应症嗜酸粒细胞型重度哮喘（血嗜酸粒细胞≥300/μL）抗IL-5通路药物主要针对嗜酸粒细胞介导的炎症，适用于嗜酸粒细胞型重度哮喘患者这类生物制剂通过抑制嗜酸粒细胞的分化、迁移、激活和存活，减少气道嗜酸性炎症，改善哮喘控制与奥马珠单抗相比，抗IL-5通路药物对血嗜酸粒细胞升高的非过敏性哮喘患者也有良好疗效，扩大了生物制剂的适用人群在选择时应考虑患者的表型特征、给药方式偏好和医保报销情况美泊利单抗（）Nucala53%61%32%急性加重减少率激素依赖减少肺功能改善与安慰剂相比的相对减少百分比能够减少口服激素用量的患者比例FEV1预计值平均提高百分比美泊利单抗是一种人源化抗IL-5单克隆抗体，通过特异性结合并中和IL-5，抑制嗜酸粒细胞的生成和存活在MENSA、SIRIUS和DREAM等关键临床试验中，美泊利单抗显著减少嗜酸粒细胞型重度哮喘患者的急性加重，并允许患者减少口服激素用量美泊利单抗的安全性良好，最常见不良反应包括头痛、注射部位反应和背痛中国多中心真实世界研究表明，中国患者使用美泊利单抗的疗效与全球研究结果一致，且不良反应发生率较低该药物已在中国获批并纳入医保目录雷珠单抗贝纳利单抗/雷珠单抗（Cinqair）是一种人源化抗IL-5单克隆抗体，通过静脉给药在关键临床试验中，雷珠单抗使嗜酸粒细胞型重度哮喘患者的急性加重风险降低50%以上相比其他抗IL-5药物，雷珠单抗需要根据体重调整剂量，静脉给药可能更适合某些需要密切监测的患者贝纳利单抗（Fasenra）是一种抗IL-5Rα单克隆抗体，不仅阻断IL-5与受体结合，还能诱导抗体依赖性细胞毒作用，快速并持久地降低血嗜酸粒细胞最新数据显示，贝纳利单抗的反应持续性更好，8周给药一次的方案提高了患者便利性和依从性两种药物均已在中国获批用于重度嗜酸粒细胞型哮喘的治疗抗生物制剂度普利尤单抗IL-4Rα作用机制适应人群抑制IL-4和IL-13信号通路，阻断Th2炎症和气12岁及以上的T2型炎症重度哮喘患者，不限于道重塑嗜酸粒细胞计数疗效优势给药方案同时适用于嗜酸粒细胞型和非嗜酸粒细胞型T2首剂600mg，随后300mg皮下注射，每2周3高哮喘一次度普利尤单抗是一种全人源化抗IL-4Rα单克隆抗体，能同时阻断IL-4和IL-13信号通路，这两种细胞因子在T2型炎症和气道重塑中发挥关键作用与单纯靶向IL-5的药物相比，度普利尤单抗具有更广泛的抗炎作用在LIBERTY ASTHMAQUEST和VENTURE研究中，度普利尤单抗显著减少哮喘急性加重，改善肺功能，并允许患者减少口服激素用量最新指南推荐度普利尤单抗作为T2型炎症重度哮喘的首选生物制剂之一，特别适用于合并特应性皮炎或慢性鼻窦炎伴鼻息肉的患者新型生物制剂及管线药物抗单抗泰泽帕单抗TSLP靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），阻断上游炎症级联反应，2021年在美国获批用于重度哮喘适用于更广泛的哮喘表型，包括T2高型和T2低型每月给药一次，在NAVIGATOR研究中显著减少急性加重抗通路药物IL-33阿斯特拉利单抗（astegolimab）靶向IL-33通路，阻止气道上皮损伤后的炎症放大适用于气道损伤相关哮喘表型，目前处于III期临床试验阶段，初步数据显示在急性加重减少方面有良好效果双特异性抗体同时靶向两种炎症因子的双特异性抗体，如同时靶向IL-4和IL-13的REGN3500，或靶向IL-5和IL-13的SAR440340这类药物有望提供更广谱的抗炎作用，目前处于II期临床试验阶段新一代生物制剂针对更上游的炎症通路或多个炎症因子，有望覆盖更广泛的哮喘表型，包括目前治疗选择有限的T2低型哮喘这些新药可能为现有生物制剂无效或部分有效的患者提供新的治疗选择生物制剂用药选择流程确定炎症表型血嗜酸粒细胞计数、总IgE、特异性IgE、FeNO检测，确定T2高或T2低型评估临床特征与合并症过敏史、急性加重频率、口服激素依赖程度、合并特应性皮炎或鼻息肉等考虑药物特点适应症、给药方式与频率、用药便利性、医保报销情况医患共同决策根据患者意愿和具体情况，制定个体化治疗方案生物制剂的选择应基于患者的表型、临床特征和生物标志物，遵循精准医疗原则一般来说，对于血嗜酸粒细胞计数升高（≥300/μL）的患者，可优先考虑抗IL-5通路药物；对于合并过敏的患者，可考虑抗IgE治疗；对于同时合并特应性皮炎或慢性鼻窦炎伴鼻息肉的患者，度普利尤单抗可能是更好的选择在实际临床中，还需考虑药物可及性、费用和患者偏好等因素当一种生物制剂治疗4-6个月后无明显效果时，可考虑更换为不同靶点的生物制剂生物制剂治疗的疗效评估急性加重频率评估治疗前后急性加重次数减少情况，包括需要全身性激素治疗、急诊就诊或住院的事件肺功能改善治疗前后FEV1变化，通常以预计值百分比的增加表示，有意义的改善通常为≥12%症状控制评分哮喘控制测试（ACT）分数增加≥3分或哮喘控制问卷（ACQ）分数减少≥

0.5分，被认为有临床意义激素减量程度口服激素剂量减少≥50%或完全停用，以及吸入激素剂量的减少情况生物制剂治疗的疗效评估应全面考虑多个临床终点通常在开始治疗后3-6个月进行首次评估，此后每6-12个月定期评估部分患者可能需要较长时间才能达到最佳疗效，特别是在减少口服激素方面除了客观指标外，还应评估患者报告的结局，如生活质量量表（AQLQ）和工作/学习缺勤天数生物标志物的变化（如血嗜酸粒细胞计数降低、FeNO降低）也可作为治疗反应的辅助指标安全性与耐受性分析不良反应类型发生率处理建议注射部位反应5-20%一般轻微，无需特殊处理头痛3-8%通常自限性，必要时对症治疗上呼吸道感染3-10%一般不需停药，按常规治疗过敏反应1%严重者停药，预防性用抗组胺药肌肉骨骼痛2-5%通常轻度，可对症处理总体而言，生物制剂的安全性和耐受性良好，严重不良反应罕见最常见的不良反应是注射部位反应，如红斑、疼痛、瘙痒等，通常轻微且自限性全身性反应如头痛、肌肉骨骼痛、轻度上呼吸道感染等也较为常见，但一般不需要停药长期安全性随访数据显示，使用生物制剂5年以上的患者未发现新的安全性信号与传统免疫抑制剂相比，生物制剂不增加感染和恶性肿瘤风险对于妊娠期使用的安全性数据有限，需个体化评估风险收益在生物制剂使用前应筛查结核和肝炎等感染，某些情况下可能需要暂停用药生物制剂在中国的应用进展2019年奥马珠单抗在中国获批用于治疗中重度持续性过敏性哮喘22020年美泊利单抗获批用于重度嗜酸粒细胞型哮喘；奥马珠单抗纳入国家医保目录32021年贝纳利单抗获批用于重度嗜酸粒细胞型哮喘；美泊利单抗纳入医保目录42022-2024年度普利尤单抗获批用于中重度哮喘；贝纳利单抗纳入医保目录；多种生物制剂扩大适应症近年来，生物制剂在中国的应用取得了显著进展随着多种生物制剂获批并纳入医保目录，治疗可及性大幅提高以奥马珠单抗为例，纳入医保后患者自付比例降至约30%，使更多患者能够负担得起这类创新治疗在中国的真实世界研究表明，生物制剂的疗效与国际研究结果一致然而，中国的生物制剂使用率仍低于欧美国家，主要受限于医保报销范围、医生对生物制剂认知和患者对长期注射治疗的接受度等因素医保政策调整和医疗机构专科建设将进一步推动生物制剂在中国的合理应用临床实践中的药物选择奥马珠单抗优先考虑抗优先考虑度普利尤单抗优先考虑IL-5/IL-5Rα适用人群适用人群适用人群•有明确过敏原和过敏史•血嗜酸粒细胞≥300/μL•合并特应性皮炎•血清IgE30-1500IU/mL•成人迟发型哮喘•合并慢性鼻窦炎伴鼻息肉•合并慢性荨麻疹者•激素依赖严重者•需要广谱T2炎症控制优势长期安全性数据充分，医保覆盖优势嗜酸粒细胞降低显著，减少急性优势适应症广，肺功能改善明显好加重效果好临床实践中，生物制剂的选择应基于患者的临床表型、生物标志物和合并症特点理想情况下，应优先选择能同时控制哮喘和合并疾病的生物制剂，提高整体治疗效果和患者满意度当一种生物制剂治疗4-6个月后疗效不佳时，可考虑更换为不同靶点的生物制剂例如，从抗IgE换为抗IL-5，或从抗IL-5换为抗IL-4/13目前尚缺乏生物制剂联合使用的充分证据，不推荐常规联合应用，但在特殊情况下可个体化考虑生物制剂停药与维持问题考虑停药的标准连续12个月无急性加重且完全停用口服激素高风险再发指标停药后血嗜酸粒细胞反弹或FeNO升高维持方案调整可考虑延长给药间隔而非完全停药生物制剂停药是临床实践中的重要问题目前研究表明，多数患者在停用生物制剂后会出现疾病控制恶化，特别是之前有频繁急性加重史的患者如果决定尝试停药，应在疾病完全控制（ACT≥20分）至少12个月，且已完全停用口服激素的情况下进行停药应采用渐进方式，如先延长给药间隔，而非突然完全停用停药后需密切监测症状、肺功能和炎症标志物，如出现控制恶化迹象应及时恢复治疗对于特定高风险患者（如多次住院史、曾出现近致命性哮喘发作），可能需要终身维持治疗特殊人群应用儿童患者老年患者6-12岁目前仅奥马珠单抗获批多病共存常见，药物相互作用风险高12-18岁奥马珠单抗、美泊利单抗、贝纳利肾功能监测，注意不良反应单抗和度普利尤单抗均可使用考虑注射便利性和依从性支持注意事项剂量调整，定期评估生长发育妊娠/哺乳期奥马珠单抗有最多妊娠期数据，风险低其他生物制剂临床经验有限，需权衡风险收益妊娠前已使用者，可考虑继续维持特殊人群使用生物制剂需个体化评估儿童患者中，应考虑长期安全性和对生长发育的影响目前6岁以下儿童缺乏生物制剂的安全性和有效性数据，不推荐使用老年哮喘患者常合并多种慢性疾病，生物制剂可减少口服激素相关不良反应，但需注意给药便利性和潜在药物相互作用妊娠期哮喘控制不良对母婴均有风险，对于难治性哮喘孕妇，生物制剂（特别是奥马珠单抗）可能优于长期口服激素已在妊娠前使用生物制剂且疗效良好者，通常建议继续使用难治性哮喘的其它创新疗法特异性免疫疗法通过逐渐增加过敏原暴露剂量，诱导免疫耐受新型舌下免疫疗法（SLIT）和皮下免疫疗法（SCIT）在特定过敏性哮喘患者中显示出良好疗效，可减少症状和用药需求支气管热成形术通过内镜传递射频能量，减少气道平滑肌量，降低气道高反应性适用于特定非T2型难治性哮喘患者，可减少急性加重并改善生活质量，但有创伤性，需严格选择患者大环内酯类抗生素长期低剂量使用阿奇霉素等大环内酯类抗生素具有抗炎和免疫调节作用，对中性粒细胞型哮喘有潜在益处临床研究显示可减少急性加重，但需警惕耐药性风险除生物制剂外，难治性哮喘的创新疗法还包括新型小分子靶向药物，如JAK抑制剂和CRTH2拮抗剂，前者针对多种细胞因子信号通路，后者阻断前列腺素D2受体，减少嗜酸粒细胞迁移正在研究的细胞疗法包括间充质干细胞移植和调节性T细胞疗法，有望通过重建免疫平衡解决根本问题这些创新疗法为生物制剂无效或不适用的患者提供了新的治疗选择，但仍需更多临床证据支持其长期安全性和有效性真实世界研究（）结果RWS典型病例分享

（一）35患者年龄女性，35岁，嗜酸粒细胞型哮喘650嗜酸粒细胞治疗前血嗜酸粒细胞（个/μL）3急性加重治疗前12个月急性加重次数56%肺功能治疗前FEV1预计值百分比这位35岁女性患者，哮喘病史8年，过去两年病情加重，每年需要3次以上全身激素治疗的急性加重，并长期依赖口服泼尼松5-10mg/日维持基础治疗包括高剂量吸入激素/长效β2激动剂联合、抗胆碱能药物和白三烯调节剂实验室检查显示血嗜酸粒细胞650个/μL，总IgE280IU/mL，特异性IgE显示对尘螨和霉菌过敏考虑到患者的嗜酸粒细胞升高和过敏史，选择奥马珠单抗治疗每两周皮下注射一次，剂量根据体重和IgE水平确定治疗6个月后，急性加重次数减少至0次，成功停用口服激素，肺功能改善（FEV1提高至预计值的78%），血嗜酸粒细胞降至180个/μL，ACT评分从14分提高至22分，生活质量显著改善典型病例分享

（二）患者基本情况检查结果男，58岁，吸烟史20包年（已戒烟5年）血嗜酸粒细胞280个/μL哮喘病史15年，近3年加重，每年急性加重4-5次总IgE160IU/mL，无明显特异性过敏长期口服泼尼松15mg/日，已出现骨质疏松和糖尿病FeNO42ppb基础治疗高剂量ICS/LABA+LAMA+LTRA肺功能FEV1预计值的48%，支气管舒张试验阳性合并慢性鼻窦炎伴鼻息肉考虑到患者合并慢性鼻窦炎伴鼻息肉，且血嗜酸粒细胞不是非常高，FeNO明显升高提示T2型炎症，选择度普利尤单抗治疗首剂600mg，随后每两周300mg皮下注射治疗效果3个月后FeNO降至18ppb，肺功能改善（FEV1提高至预计值的62%）6个月随访时，患者未出现急性加重，口服泼尼松成功减量至5mg/日，鼻息肉症状明显改善，生活质量大幅提升不良反应仅有轻微注射部位反应，未发生其他显著不良事件典型病例随访与复评生物制剂治疗后的患者随访和复评是保证治疗效果的关键环节首次评估通常在治疗后3-4个月进行，随后每6个月常规复评关键评估指标包括症状控制（ACT或ACQ评分）、肺功能（FEV1和FVC）、急性加重频率、激素用量变化、生物标志物（血嗜酸粒细胞、FeNO）和生活质量评分通过系统随访，可动态调整治疗方案例如，在病例一中，患者治疗6个月后症状完全控制，嗜酸粒细胞显著降低，可尝试延长奥马珠单抗给药间隔至4周一次而在病例二中，由于口服激素尚未完全停用，需继续原方案治疗并逐步减少激素剂量如果患者治疗6个月后无明显改善，应重新评估诊断，排除合并症影响，或考虑更换其他靶点的生物制剂多学科管理策略呼吸科变态反应科诊断评估与药物调整过敏原识别与回避指导肺功能监测与急性加重处理免疫疗法评估与实施生物制剂适应证筛选与应用合并过敏性疾病处理其他专科心理科耳鼻喉科上气道疾病处理焦虑抑郁等情绪障碍筛查消化科胃食管反流治疗心理支持与应对策略营养科体重管理行为认知治疗难治性哮喘的有效管理需要多学科团队协作呼吸科医师通常作为主要协调者，负责整体治疗方案制定；变态反应科专家提供过敏评估和环境控制建议；心理科医师帮助处理常见的心理共病；其他专科根据患者具体合并症提供针对性治疗在实践中，可建立难治性哮喘多学科门诊或专病门诊，提供一站式综合评估和治疗专业哮喘护士在患者教育、吸入装置使用培训和依从性管理方面发挥重要作用通过定期MDT（多学科团队）讨论复杂病例，可为患者提供最优化的个体化治疗方案慢性病管理整合数字化随访工具家庭支持系统自我管理教育移动应用程序记录症状、用药情培训家庭成员识别症状加重信提供结构化教育课程，教授哮喘况和肺功能，自动提醒用药和复号，协助正确使用吸入装置和生知识、监测技能和处理策略，增诊，远程连接医疗团队，实现实物制剂注射，参与环境过敏原控强患者自信心和主动性，提高长时数据分享和及时干预制，共同制定应急预案期治疗依从性社区资源整合连接患者支持团体，分享经验和情感支持，利用社区医疗资源进行常规随访，建立医院-社区-家庭联动机制难治性哮喘作为典型的慢性疾病，需要整合管理模式数字健康技术在这一领域显示出巨大潜力，智能吸入器可记录用药情况并评估吸入技术，移动健康应用可实时监测症状变化并提供个性化建议中国研究显示，使用数字化管理工具的难治性哮喘患者依从性提高约40%，急性加重减少25%通过建立哮喘管理师制度，为每位复杂患者指定专人负责全程管理，可显著提高生物制剂治疗的依从性和疗效患者参与决策和自我管理能力提升是治疗成功的关键因素疫情下的难治性哮喘管理新冠感染风险评估远程医疗应用难治性哮喘患者属于新冠感染高风险人疫情期间推广视频问诊、电话随访和在群，但规范控制的哮喘患者感染后重症线教育，通过远程肺功能监测设备实现风险并未显著增加使用生物制剂的患家庭监测生物制剂可采用居家自注射者应继续治疗，不增加感染风险模式，减少医院就诊频次疫苗接种策略强烈推荐难治性哮喘患者接种新冠疫苗，接种前无需停用生物制剂研究显示生物制剂不影响疫苗免疫反应，疫苗对生物制剂使用者同样安全有效新冠疫情对难治性哮喘患者管理带来挑战，也促进了医疗模式创新中国多中心数据显示，疫情期间通过远程医疗和居家自注射管理的生物制剂使用患者，治疗依从性和疾病控制水平与疫情前相当，证实这种模式的可行性针对生物制剂治疗的患者，建议在感染新冠后根据症状严重程度决定是否暂停用药，轻症感染可继续生物制剂治疗重症感染时可暂停生物制剂，优先抗病毒和对症治疗，病情稳定后尽快恢复生物制剂使用长期口服激素依赖的患者感染期间不应突然停药，而应维持或适当增加剂量卫生经济学考量哮喘患者生活质量提升案例78%85%夜间症状改善运动能力提升生物制剂治疗后夜间症状完全消失的患者比例治疗后能恢复正常体育活动的患者比例62%工作能力恢复治疗后缺勤天数减少50%的患者比例来自中国多中心真实世界研究的数据显示，生物制剂治疗显著改善难治性哮喘患者的生活质量治疗6个月后，78%的患者报告夜间症状完全消失，睡眠质量大幅提升；85%的患者能够恢复正常体育活动，不再因运动诱发症状而限制生活；62%的患者工作缺勤天数减少超过50%，职业表现和生产力明显改善患者满意度调查显示，生活质量改善是患者继续生物制剂治疗的主要动力，甚至超过症状控制本身值得注意的是，停用口服激素后，患者的情绪状态也显著改善，焦虑抑郁发生率降低约40%这些全面的生活质量改善数据为生物制剂治疗提供了强有力的支持证据，也强调了在评估治疗效果时应超越单纯的临床指标指南与共识推荐（）2024主要更新专家声明中国呼吸学会共识要点GINA2024ATS2024•将生物制剂作为5级治疗的首选加载•推荐在某些情况下生物制剂可早期使•提出适合中国国情的治疗路径图方案用•详细阐述医保条件下的药物选择•推荐基于表型和生物标志物选择生物•支持特定条件下不同靶点药物的序贯•推荐分级诊疗和远程会诊模式制剂使用•强调儿童和老年人群特殊考量•明确规定治疗评估时间点和疗效标准•强调多学科管理的重要性•支持患者自我管理和医患共同决策•建议建立生物制剂治疗登记系统2024年最新指南和共识对生物制剂治疗提出了更加精细化的推荐GINA2024版将生物制剂明确定位为难治性哮喘的基石治疗，首次提出可根据患者意愿和条件考虑早期使用生物制剂，而非仅作为最后选择中国呼吸学会2024年版《难治性哮喘诊疗专家共识》更加注重实用性，考虑到中国医疗体系特点，提出了基于医保覆盖情况的分层治疗策略，并强调基层医疗机构在筛查、转诊和长期管理中的作用各指南均强调个体化治疗原则，建议根据患者具体表型、内型和生物标志物选择最合适的生物制剂临床试验设计要点主要终点设计次要终点选择明确定义能反映核心治疗目标的关键指标，通常包括年化急性加重率、肺功能改辅助评估治疗效果的多维度指标，包括生活质量评分、炎症生物标志物变化、急善（FEV1变化）、激素减量程度或症状控制评分变化诊就诊次数、夜间觉醒频率等，提供全面疗效证据患者入组与分层统计分析计划精确定义目标人群，设定合理的纳入/排除标准，根据关键因素（如嗜酸粒细胞预先确定样本量计算依据、主要分析方法、缺失数据处理策略和亚组分析计划，水平、IgE水平、既往急性加重次数）进行分层随机化，确保组间平衡确保结果可靠性和解释的合理性生物制剂临床试验设计需平衡内部效度和外部效度早期药物研发多采用严格的入排标准提高信号检测灵敏度，而后期研究则倾向于纳入更多真实世界患者合理选择对照组也至关重要，安慰剂对照可提供最强证据，但伦理考量可能限制其应用于重度患者近年来，生物制剂研究设计趋势包括关注长期（1年）疗效和安全性数据；采用前瞻性生物标志物预测治疗反应；更多关注患者报告结局；设计创新如平台试验和篮式试验，提高研究效率；增加儿童、老年和特殊人群数据；开展直接比较不同生物制剂的头对头研究新药临床开发现状1II期临床CSJ117抗TSLP片段抗体，吸入给药GB001DP2拮抗剂，口服小分子RG6292抗IL-33单抗，每3月给药2III期临床阿斯特拉利单抗抗IL-33单抗astegolimab抗ST2（IL-33受体）itepekimab抗IL-33单抗3上市申请泰泽帕单抗抗TSLP，中国上市申请中PF-06817024抗IL-4Rα长效制剂4近期获批泰泽帕单抗2023年在中国获批重度哮喘度普利尤单抗2023年扩大适应症至6-11岁儿童当前生物制剂研发主要集中在三个方向一是开发针对上游炎症因子（如TSLP、IL-

33、IL-25）的新靶点药物，有望覆盖更广泛的哮喘表型；二是改善给药便利性，如开发长效制剂（每4-8周甚至每3个月给药一次）和自动注射装置；三是拓展适应人群，尤其是儿童和青少年人群的应用数据中国本土生物制剂研发也取得显著进展百济神州的抗IL-5Rα单抗和恒瑞医药的抗IL-4Rα单抗已进入III期临床，预计未来2-3年可提交上市申请这些本土创新药有望降低生物制剂成本，提高可及性此外，多家企业正在开发生物类似药，如奥马珠单抗和美泊利单抗的生物类似药已进入临床后期，预计将进一步降低治疗成本必须解决的问题与挑战提高可及性获益人群精准识别扩大医保覆盖，简化审批流程优化生物标志物组合预测治疗反应长期依从性管理减少给药频次，改善患者体验临床证据积累降低治疗成本开展中国人群长期安全性数据收集推动生物类似药研发和价格谈判生物制剂治疗面临的首要挑战是如何精准识别最可能获益的患者虽然已有多个生物标志物，但预测价值仍有限，需要开发组合生物标志物算法，提高预测准确性高昂的治疗成本和有限的医保覆盖仍是限制可及性的主要障碍，除扩大医保范围外，还需探索风险分担协议、患者援助计划等创新支付模式长期治疗依从性是另一关键挑战研究显示约30%的患者在一年内会自行停药，主要原因包括注射不便、疗效不及预期和经济负担解决方案包括开发长效制剂减少给药频次、改进注射装置提高便利性、加强患者教育提高治疗预期管理，以及建立全程管理体系提供持续支持此外，中国人群的长期安全性和有效性数据仍较缺乏，需要建立国家级登记系统，收集真实世界长期数据未来储备与研发方向T2低型哮喘靶向药物多靶点联合药物针对目前治疗选择有限的T2低型哮喘，开发靶向IL-

17、长效生物制剂开发同时靶向多个炎症通路的双特异性或多特异性抗体，IL-

6、TNF-α等非T2炎症通路的生物制剂初步研究显通过优化分子结构、改进制剂或开发缓释系统，延长药物如同时靶向IL-4/IL-13/TSLP的三功能抗体，有望提供更示抗IL-17A单抗在中性粒细胞型哮喘中可能有效，有望填半衰期，实现每2-3个月给药一次，大幅提高患者便利性广谱的抗炎作用和更好的临床效果这类药物能同时控制补治疗空白和依从性目前有多个长效制剂处于II-III期临床阶段，如多种T2炎症相关疾病，如哮喘、特应性皮炎和鼻息肉长效抗IL-5单抗MEDI3506吸入给药是另一创新方向，通过将抗体片段或小分子拮抗剂直接递送至气道，提高局部浓度同时减少系统暴露和不良反应CSJ117（吸入抗TSLP Fab片段）已完成II期临床，初步显示良好安全性和有效性精准医疗工具的开发也是未来重点，包括基于多组学数据的生物标志物组合、人工智能辅助治疗决策系统和便携式即时检测设备这些工具将帮助临床医师更准确地预测哪类患者会对特定生物制剂产生良好反应，实现真正的个体化治疗基因治疗和干细胞治疗代表更远期的创新方向，有望从根本上修复或重塑免疫功能患者和家属教育要点用药前教育解释生物制剂作用机制、预期效果和可能不良反应，设定合理预期，强调需长期规律用药才能获得最佳效果自我注射培训分步骤演示自动注射笔或预充针使用方法，进行实操练习直至掌握，提供图文并茂的操作指南不良反应监测教会识别常见不良反应和应对措施，明确哪些情况需立即就医，如何记录和报告不良事件长期管理支持建立用药提醒系统，定期随访计划，联系医疗团队的多种渠道，应对常见困难的解决方案有效的患者教育是生物制剂治疗成功的关键研究显示，接受系统教育的患者治疗依从性提高约35%，不良反应处理更及时，患者满意度显著提升教育内容应包括哮喘基础知识、生物制剂作用原理、用药流程、自我监测方法和生活方式调整建议教育形式应多样化，包括一对一面对面指导、小组课堂、视频教程和图文手册等考虑到中国患者特点，应特别关注家属的参与，培训至少一名家庭成员掌握注射技术和监测方法针对老年患者，教育材料应简化并使用更大字体；针对年轻患者，可利用移动应用程序和社交媒体平台提供互动式教育此外，建立患者支持群组，促进经验分享和同伴支持，也是提高长期依从性的有效策略远程医疗生物制剂管理新模式+手机应用自评与数据追踪视频随访与远程调整可穿戴设备与智能预警专用哮喘管理应用程序可记录每日症状评分、用药情况定期视频问诊替代部分面诊，医生通过远程评估症状控智能手表和胸带式监测器可持续记录呼吸参数、心率变和肺功能数据，通过蓝牙连接的便携式肺功能仪实现家制情况、检查吸入技术和讨论治疗调整对于生物制剂异性和睡眠质量，人工智能算法分析数据识别哮喘加重庭监测，系统自动生成趋势图表，帮助患者和医生直观使用者，可远程指导自我注射过程，及时解答用药问早期信号，在症状明显前发出预警，实现前瞻性干预，了解病情变化题，减少不必要的医院就诊避免严重发作远程医疗与生物制剂治疗的结合代表哮喘管理的创新模式中国多中心研究显示，采用远程+面诊混合模式的生物制剂使用患者，治疗依从性提高28%，急诊就诊减少35%，患者满意度显著提升这种模式特别适合生活在医疗资源有限地区的患者，使他们能够获得专科医师的持续指导医患共享决策（SDM）是这一模式的核心元素，患者通过数字平台接收个性化教育材料，使用决策辅助工具评估不同治疗方案的利弊，并根据自身价值观和偏好参与治疗决策研究表明，参与共享决策的患者更愿意接受并坚持生物制剂治疗，对治疗结果的满意度也更高未来发展方向包括整合多源数据的人工智能辅助诊疗系统和虚拟现实技术强化的远程医患互动主要争议与指南变更趋势现有争议焦点指南变更趋势•生物制剂使用时机是否应更早使用而非作为最后选择•从阶梯式向精准医学模式转变•停药标准达到控制后是否应尝试停药或延长间隔•更加强调表型驱动的治疗选择•联合使用不同靶点生物制剂是否可联合使用•临床特征与生物标志物结合指导药物选择•亚组识别如何更精准识别最适合特定生物制剂的患者•更早考虑生物制剂，特别是高风险患者•妊娠期使用妊娠期是否应继续或开始生物制剂治疗•更多关注长期管理和生活质量改善•增加患者偏好和医患共享决策的权重生物制剂使用时机是当前最具争议的话题之一传统观点认为生物制剂应作为最后手段，但新证据表明早期使用可能阻断疾病进展和气道重塑2024年最新指南开始倾向于在特定高风险患者（如有近致命性哮喘史或频繁急性加重）中更早考虑生物制剂，而非严格遵循阶梯式治疗停药策略是另一个重要争议点目前数据显示多数患者停药后会复发，但部分患者可能维持长期缓解未来指南可能会提供更细化的停药指导，包括哪些患者可尝试停药、如何逐步减量和停药后的监测要求生物制剂联合使用缺乏充分证据支持，但对于复杂表型患者，个体化考虑序贯或联合使用不同靶点药物的指南建议可能会出现总体趋势是指南将更加强调个体化、精准化治疗策略，弱化一刀切式的推荐真实世界的困惑与反思假难治性误诊问题数据采集与标准化临床实践中，约30-50%的难治性哮喘真实世界研究面临数据质量不

一、记录不患者实际上是伪难治性，即因依从性差、全、随访不规范等挑战缺乏统一评估标吸入技术不当、合并症未控制或诊断错误准和数据采集工具，导致结果难以比较和导致的症状控制不良这类患者不需要生整合，限制了证据的可靠性和适用性物制剂，而需解决基本问题长期效果观测困难生物制剂长期（5年）效果和安全性数据有限，患者流失、治疗方案变更和共病影响等因素增加了长期随访的复杂性需要更好的登记系统和随访机制在临床实践中，生物制剂治疗面临诸多现实挑战医疗资源分布不均导致基层医疗机构难以开展系统评估，许多患者被直接转诊或自行寻求高级治疗，跳过了基础问题排查三级医院专科医师有限，导致评估流程简化，综合管理不足解决这些问题需要多方努力建立分级诊疗体系，明确各级医疗机构职责；制定标准化评估流程和工具包，辅助基层医师筛查；建立国家级难治性哮喘登记系统，收集长期随访数据；培训专科医师掌握系统评估技能；加强患者教育，提高对基础治疗重要性的认识实施这些措施能够提高生物制剂使用的精准性和成本效益，为真正需要的患者提供适当治疗总结与展望精准医疗时代基于生物标志物的个体化治疗整合管理模式多学科协作与数字健康技术生物制剂革新3从经验治疗到靶向干预生物制剂的引入标志着难治性哮喘治疗进入新时代从传统的试错法经验治疗到基于分子机制的精准干预，治疗理念发生了根本性转变目前已有多种靶向不同炎症通路的生物制剂可供选择，包括抗IgE、抗IL-5/IL-5Rα和抗IL-4Rα药物，能够针对不同表型患者提供个体化治疗方案未来发展将朝着三个方向推进一是开发更精准的预测工具，实现正确的药物用于正确的患者；二是改进给药方式和频率，提高患者依从性和治疗体验；三是探索更上游的炎症通路靶点和多靶点联合策略，扩大获益人群范围生物制剂与数字健康技术、远程医疗和多学科管理的结合，将进一步优化难治性哮喘的综合管理尽管仍面临成本和可及性挑战，但随着医保政策调整和生物类似药开发，这些创新治疗将惠及更多患者，改变难治性哮喘的自然病程谢谢观看与答疑互动感谢您耐心观看本次关于生物制剂难治性哮喘治疗的专题讲解我们已系统地探讨了难治性哮喘的定义、流行病学、发病机制、诊断流程、传统治疗局限以及生物制剂治疗的最新进展生物制剂治疗代表着哮喘管理的重大突破，为长期遭受疾病折磨的难治性哮喘患者带来了新希望通过精准靶向关键炎症通路，这些创新药物显著减少急性加重，降低口服激素依赖，改善肺功能和生活质量希望本次讲解能帮助您更好地理解和应用这一重要治疗策略现在，我们开放讨论环节，欢迎提出任何关于难治性哮喘管理和生物制剂应用的临床或研究问题。