《甾体激素药物化学》课件

甾体激素药物化学欢迎进入甾体激素药物化学课程的学习旅程本课程将带领各位深入了解甾体激素的基本结构、分类、作用机制以及临床应用等方面的知识甾体激素作为人体内分泌系统的重要组成部分，其药物应用广泛且意义重大本课件为年最新版，内容涵盖了从基础理论到前沿研究的全面2025知识体系，旨在帮助学习者建立完整的甾体激素药物化学知识框架，并能够将这些知识应用于临床实践和药物研发中课程说明与学习目标课程结构基本结构与种类本课程包含甾体激素基础掌握甾体激素的基本环戊理论、结构分类、药理作烷骈多氢菲核结构，熟悉用、临床应用及研发前景各类天然与合成甾体激素等五大模块，通过系统学的结构特点及分类方法习建立完整的知识体系作用机制与药代特点理解甾体激素与受体结合的分子机制，掌握其在体内的吸收、分布、代谢和排泄特征，为临床用药提供理论基础通过本课程的学习，学生将能够识别不同类型的甾体激素结构，理解其构效关系，并能在实际药物应用中做出合理的用药判断甾体激素简介基本概念药理重要性甾体激素是一类具有特定四环甾体激素能调节机体的代谢、结构的脂溶性有机化合物，是水盐平衡、生殖发育、免疫反人体内分泌系统的重要组成部应等多种生理过程在现代医分它们由胆固醇衍生而来，学中，甾体激素类药物已成为在体内合成后通过血液循环到治疗内分泌疾病、自身免疫性达靶器官发挥作用疾病、炎症性疾病等的重要手段广泛应用从抗炎治疗到生殖调节，从替代疗法到肿瘤治疗，甾体激素药物几乎涉及临床医学的各个领域，每年全球市场规模超过数百亿美元，研发热度持续不减发展简史年代1890胆固醇被首次分离和确认化学结构，为甾体激素研究奠定基础科学家们开始意识到这类化合物在生物体内的重要性，尽管当时对其功能认识有限年代1930甾体激素的合成与应用取得重大突破，科学家成功合成了第一批激素类药物，开创了内分泌治疗的新纪元这一时期建立了激素替代疗法的基本原则诺贝尔奖成就多位科学家因甾体激素研究获得诺贝尔奖，包括布特南特和鲁兹卡的类固醇结构研究，以及肯德尔的皮质激素研究，凸显了该领域的科学价值现代研究基因工程、靶向药物设计等技术推动甾体激素药物研究进入精准医疗时代，如选择性激素受体调节剂的开发成为热点方向甾体激素的结构总览基本骨架环戊烷骈多氢菲母核是所有甾体激素的共同结构特征四环结构由、、三个六元环和五元环组成的特征性结构A BC D常见取代与官能团位、位、位、位等关键位点的官能团决定药理活性3111721甾体激素的四环结构是其药理活性的基础，不同类型的甾体激素在此骨架上有着特定的取代基和官能团例如，在糖皮质激素中，位、位、位的羟基对其抗炎活性至关重要；而在性激素中，环的芳香化和环上位的取代基则决定了其与相应受体111721A D17的亲和力理解这些结构特点对于设计改造甾体药物、预测其药理活性及代谢转化具有重要指导意义甾体核结构特点环骈合方式环可呈顺式或反式骈合，影响整体构象在天然甾体激素中，环多呈反式骈合，而、环则通常为反式骈合这种特定的空间排布对分子与受A/B A/B B/C C/D体的结合至关重要碳原子编号甾体核中碳原子按国际规则从环开始逆时针编号，侧链碳原子则从开始编号这种统一的编号系统便于描述结构修饰位点和构建构效关系A1-1718立体异构性甾体分子中键指向纸面上方实线表示，键指向纸面下方虚线表示不同立体异构体往往表现出显著不同的生物活性，例如睾酮与表雄酮的活性差异βα甾体分子的空间构型对其生物活性有决定性影响，即使是微小的构型变化也可能导致药理作用的显著差异因此，在甾体药物合成与改造过程中，保持或优化特定的立体化学结构是研究人员需要特别关注的问题命名与基本分类国际命名规则天然甾体激素甾体激素通常采用命名法，但在IUPAC包括肾上腺皮质激素、性激素雌激素、药学领域多使用习惯名称命名时需指孕激素、雄激素等，由生物体内源性合明碳骨架、不饱和度、取代基位置及立成，具有特定生理功能体构型等信息分类方式合成甾体激素可按来源天然合成、生理功能糖皮通过化学合成或结构修饰获得，如地塞/质盐皮质性激素或化学结构环骈合米松、醋酸泼尼松等，通常具有更强的//方式、取代基类型等进行分类选择性或较低的副作用合理的命名和分类系统对于理解甾体激素的结构关系和系统学习具有重要意义在临床和研究中，往往根据药理作用进行分类更为实用，而在药物化学研究中则更关注结构分类天然甾体激素简介来源多样性代表性结构天然甾体激素主要来源于动物哺乳动物内分泌腺、植物天然甾体激素通常保留完整的四环结构，具有特定位点的大豆、人参等和某些真菌人体内的天然甾体激素主要官能团如皮质醇在、、位有羟基，雌二醇11β17α21由肾上腺、性腺和胎盘合成环芳香化且、位有羟基，黄体酮在位有酮基，A317β3位有乙酰基17植物来源的甾体激素前体如皂苷、甙等，是半合成甾体药物的重要原料，已建立了以植物提取物为起始物的工业化肾上腺皮质激素皮质醇、醛固酮•生产线雌激素雌二醇、雌三醇、雌酮•孕激素孕酮黄体酮•雄激素睾酮、双氢睾酮•合成甾体激素简介典型改造案例全合成路线氢化可的松到地塞米松的演变体现了结构优化的半合成策略从简单化合物出发完全人工合成甾体结构，虽然成功通过在位引入氟原子、位脱氢，显9α1以天然甾体物质如植物皂素、胆固醇为起始原步骤繁琐，但可实现更灵活的结构设计全合成著提高了抗炎活性，同时减少了盐皮质激素样作料，通过化学反应进行结构修饰这种方法保留方法对于制备非天然构型或含特殊取代基的甾体用，代表了甾体药物结构改造的经典案例了甾体核心骨架，同时可以在特定位点引入功能药物尤为重要基团，如氟化、羟基化等，以改善药理特性合成甾体激素的设计通常遵循生物电子等排原则，在保持与受体结合所需关键结构的同时，通过引入特定基团增强活性或降低副作用这一领域的发展推动了众多临床重要药物的诞生关键功能基团与结构修饰基团羟基不饱和键3-oxo17β-4,5-环位的酮基是大多环位的取向羟环的位双键提高A3D17βA4,5数甾体激素的关键活基对性激素尤其是雌了与受体的亲和力，性基团，与受体结合激素和雄激素的活性并影响药物的代谢稳形成氢键在糖皮质至关重要该羟基参定性引入该不饱和激素和孕激素中尤为与与受体的特异性结键是增强甾体激素活重要，如将其还原为合，酯化修饰可影响性的常用策略，如泼羟基或引入取代基通药物的吸收与代谢速尼松与氢化可的松的常会降低活性率比较卤素取代在、位引入氟6α9α原子可显著提高糖皮质激素活性，同时减少盐皮质激素作用氟原子的引入还可以阻断特定位点的代谢，延长药物半衰期甾体激素的理化性质°0-10mg/L150-300C水溶解度熔点范围大多数甾体激素在水中溶解度极低，通常需要甾体激素通常为白色结晶性固体，熔点较高，制成特殊剂型如微晶悬液或可溶性盐酯以提熔点高低与分子中氢键数量和结构的规整性相/高生物利用度关±°20-100旋光度由于分子中多个手性中心，甾体激素通常表现出明显的旋光活性，可作为鉴别纯度的指标之一甾体激素的脂溶性特征决定了其透过生物膜的能力，同时也带来制剂学挑战为提高溶解度，常采用环糊精包合、表面活性剂增溶或制备水溶性前药等策略在分析上，甾体激素的特定紫外吸收特性如酮结构在附近的吸收峰和质谱碎片模式为定性定量分析提供了可靠依Δ4-3-240nm据鉴别试验方法分析方法检测原理优势应用示例分配吸附色谱原高分离度、高灵泼尼松片含量测HPLC/理敏度定紫外分光光度法特征基团吸收操作简便、成本低雄激素240nm定量红外光谱法分子振动吸收结构确证能力强判断羟基、羰基位置化学显色反应特定官能团反应可用于简易鉴别四唑蓝反应17-酮基在甾体激素药物的质量控制中，色谱法尤其是已成为主流检测手段现代分析通HPLC常采用联用技术如提高分析特异性对于复杂样品中的微量甾体激素检测，如LC-MS体液中的激素水平监测，液质联用技术具有不可替代的优势化学显色反应虽然特异性较低，但在资源有限的情况下仍具有一定实用价值，如四唑蓝反应可用于含酮结构甾体的初筛鉴别17-质量控制与特殊杂质检查常见杂质种类氧化产物、异构体、合成中间体、降解物等检测方法、、等专属性高的色谱分析HPLC UPLC-MS TLC国际药典要求特定杂质限量、总杂质控制、验证方法要求甾体激素药物由于结构复杂，合成路线长，容易产生多种杂质这些杂质不仅影响药物疗效，有些还可能带来安全风险例如，在合成糖皮质激素过程中可能产生的异构体，具有显著不同的药理活性，必须严格控制含量Δ911各国药典对甾体激素药物质量控制有详细规定，如中国药典规定泼尼松片的单个杂质不得超过，总杂质不得超过现代

0.5%

1.0%创新药物开发中，结构相似杂质的分离和表征是药物注册必不可少的环节甾体激素的药代动力学特征分布吸收血浆中多与特异性转运蛋白如脂溶性高，口服吸收良好但首过效或白蛋白结合；分布广泛，SHBG应显著；部分可经皮肤、黏膜吸收；可通过血脑屏障；脂肪组织易于蓄不同给药途径生物利用度差异大积排泄代谢以葡萄糖醛酸或硫酸缀合物形式经主要在肝脏经酶系代谢；CYP450肾脏排入尿液；部分经胆汁排入肠常见反应包括羟基化、还原、氧化、道，可发生肠肝循环缩合等；代谢产物活性各异肝脏首过效应是影响甾体激素口服生物利用度的关键因素为避免首过效应，临床上常采用非口服给药途径，如注射、透皮贴剂等了解甾体激素的药代动力学特征，对于合理选择给药方式、制定个体化给药方案具有重要指导意义甾体激素作用机制受体结合甾体激素穿过细胞膜后，与细胞质或核内特异性受体蛋白结合，形成激素受-体复合物这种结合具有高度特异性，取决于激素分子的立体结构与受体的匹配程度转录激活激素受体复合物进入细胞核，与上的激素反应元件结合，招募转-DNA HRE录辅因子，启动或抑制靶基因的转录过程这种基因调控是甾体激素发挥生物学效应的主要机制蛋白质合成靶基因的转录产物被翻译成特定蛋白质，如酶、受体、结构蛋白等，最终导致细胞功能和形态的改变，表现为甾体激素的生理或药理效应非基因组效应除经典基因组途径外，某些甾体激素还可通过与膜受体相互作用，快速激活细胞内信号传导通路，如、等，产生快速生理反应，不依赖于基因MAPK PI3K转录过程主要甾体激素类群总览维生素D肾上腺皮质激素结构基础骨架特点代表药物结构特点氢化可的松肾上腺皮质激素保留完整的环戊烷骈多氢菲核结构，A/B环为反式骈合关键药效基团包括位酮基、C3C4-C5结构最接近内源性皮质醇，、、位均有羟基，11β17α21不饱和键、位羟基、位羟基、位羟基C11βC17αC21是最早使用的合成糖皮质激素，活性相对较弱这些特定位点的官能团与糖皮质激素受体相互作用，GR泼尼松决定了药物的亲和力和选择性位羟基对抗炎活性C11β尤为重要，缺失该羟基将显著降低药效在氢化可的松基础上，环引入位双键，提高了抗炎A1,2活性，减少了钠潴留作用地塞米松结构优化的代表，在泼尼松基础上位引入氟原子，9α位甲基化，显著提高了抗炎活性，同时减少盐皮质激16α素作用肾上腺皮质激素药理机制抗炎作用抗免疫作用通过抑制磷脂酶活性，减少花生四抑制淋巴细胞活化和细胞因子产生，A2T烯酸代谢产物生成；抑制环氧合酶如、、、等；-2IL-1IL-2IFN-γTNF-α诱导，减少前列腺素合成；稳定溶酶体抑制巨噬细胞吞噬功能和抗原呈递；降膜，减少组胺、等炎症介质释放；低淋巴细胞抗体生成；抑制补体系统5-HT B减少炎症细胞浸润，特别是中性粒细胞活化此机制使其成为自身免疫性疾病治疗的重要药物临床适应症炎症性疾病如哮喘、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮•器官移植抑制排斥反应•过敏性疾病如过敏性休克、药物过敏•血液系统疾病如特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血•肾上腺皮质激素通过与胞质糖皮质激素受体结合，转位至细胞核，调控靶基因表达，进而抑制炎症反应理解其分子机制有助于临床合理用药和新药开发典型肾上腺皮质激素药物对比药物名称结构特点相对效价半衰期小时临床特点氢化可的松短效，盐皮11β,17α,18-12三羟基质作用强21-泼尼松脱氢中效，口服1,2-412-36首选地塞米松长效，盐皮9α-2536-54氟甲质作用弱,16α-基从氢化可的松到地塞米松的结构演变体现了甾体激素药物设计的关键策略通过在特定位点引入取代基如氟、甲基增强与受体的结合力，同时降低不良反应9α-16α-相对效价的提高使得临床用药剂量大幅减少，患者依从性提高药物选择时应根据疾病特点、病情轻重选择合适效价和作用时间的药物急性发作期选择高效价药物控制症状，维持期则可选用中低效价药物减少不良反应性激素雌激素结构与实例雌激素结构特点天然雌激素雌激素的关键特征是环芳香化三烯结构，位雌二醇最强效的天然雌激素，位A1,3,5-3•Estradiol3,17β酚羟基，环位羟基这种特殊结构决定了其与雌激有羟基D17β素受体的特异性结合环芳香化使分子呈平面构型，ER A雌酮活性较雌二醇弱，位为酮基•Estrone17有利于与受体结合口袋相匹配雌三醇活性最弱，在位增加一个羟基•Estriol16雌激素分子相对较小，分子量通常在之间，且270-300合成雌激素缺乏其他甾体激素常见的侧链这些结构特点使其具C17有独特的药理学特性和受体选择性炔雌醇位引入炔基，口服活•Ethinylestradiol17α性显著提高己烯雌酚非甾体结构雌激素•Diethylstilbestrol结合雌激素多种雌激素的•Conjugated Estrogens混合物雌激素的功能与药理用途生理功能与治疗应用雌激素在女性生殖系统发育、次级性征形成和月经周期调节中发挥核心作用临床上主要用于绝经期激素替代治疗，缓解潮热、盗汗、阴道干燥等绝经症状，并预防绝经后HRT骨质疏松避孕药应用合成雌激素如炔雌醇与孕激素联用，是口服避孕药的核心成分通过负反馈抑制垂体促性腺激素释放，阻断排卵，改变子宫内膜和宫颈黏液性状，达到避孕目的炔雌醇的17α-炔基结构防止肝脏首过代谢，使其口服生物利用度显著提高对骨代谢的影响雌激素通过抑制破骨细胞活性，减少骨吸收，维持骨密度这一作用使其成为治疗绝经后骨质疏松的重要药物选择性雌激素受体调节剂如雷洛昔芬保留了雌激素对骨SERMs骼的有益作用，同时降低乳腺和子宫内膜刺激风险风险与注意事项长期使用雌激素可能增加乳腺癌、子宫内膜癌、血栓栓塞症风险因此，临床应用需权衡利弊，个体化用药，定期监测，避免高危人群使用最低有效剂量、最短疗程原则是雌激素治疗的基本原则孕激素结构及代表药物孕激素结构特征天然孕激素孕激素基本结构特点包括位酮基、主要是黄体酮，由卵3Progesterone位双键、侧链通常在位巢黄体、胎盘和少量由肾上腺分泌4,5C2117有乙酰基天然孕激素如黄体酮孕口服生物利用度低，肝脏首过效应明酮的这些结构特征决定了其与孕激素显，半衰期短，限制了临床应用为受体的特异性结合孕激素分子克服这些缺点，研发了多种合成孕激PR通常比雌激素更大，且侧链更为复杂素合成孕激素包括去甲孕酮类如炔诺酮、去炔诺孕酮和羟孕酮衍生物如醋酸甲羟19-17α-孕酮结构改造主要集中在提高口服生物利用度、延长半衰期及增强选择性地屈孕酮保留了黄体酮的构型，但位翻转，形成反式构型，显著提高了口服活性C9孕激素结构优化的主要方向包括增加脂溶性以提高膜通透性；在特定位点引入取代基以阻断代谢；调整空间构型以提高受体亲和力这些策略成功开发出一系列临床重要的合成孕激素，具有更好的药代动力学特性和选择性孕激素临床应用举例妊娠支持避孕应用妇科疾病治疗黄体功能不足患者可使用孕激合成孕激素是各种避孕制剂的孕激素可用于治疗子宫内膜异素预防早期流产常用药物如重要成分，包括口服避孕药、位症、子宫肌瘤和功能性子宫黄体酮阴道凝胶或栓剂，避免皮下埋植剂、注射剂和宫内缓出血地屈孕酮对子宫内膜异口服首过效应；醋酸羟孕酮注释系统它们通过抑制排卵、位症特别有效；醋酸甲羟孕酮射剂用于先兆流产或习惯性流改变子宫内膜和宫颈黏液达到能有效控制功能性子宫出血；产的保胎治疗治疗过程需监避孕目的左炔诺孕酮是应用米非司酮作为孕激素受体拮抗测孕激素水平和胎儿发育情况最广泛的避孕用孕激素之一，剂，用于药物流产和子宫肌瘤常与炔雌醇联合使用的保守治疗周期调节对于多囊卵巢综合征和闭经患者，周期性应用孕激素可诱导撤退性出血，预防子宫内膜增生黄体酮片或地屈孕酮常用于此类周期调节治疗，通常在雌激素预处理后应用，模拟正常月经周期雄激素结构及实际药例基本结构特征1碳甾体骨架，环位酮基，位双键，位羟基19A34,517β结构变异与活性环芳香化降低雄激素活性；位取代基影响受体结合A17α代表药物结构特点睾酮天然；甲基睾酮甲基；氟甲睾酮氟甲基1α9α,17α雄激素的基本结构与雌激素和孕激素有明显区别睾酮作为主要天然雄激素，口服生物利用度低，肝脏首过效应明显，因此临床多采用注射或透皮给药合成雄激素通过在特定位点引入取代基，如位甲基化，可提高口服活性和代谢稳定性17α不同雄激素的结构修饰影响其与雄激素受体的亲和力，以及与其他受体的交叉反应性，从而表现出不同的药理活性谱和不良反应AR谱例如，烷基化雄激素通常具有较强的促蛋白同化作用，但也增加了肝毒性风险17α-雄激素的药理与应用促蛋白合成作用体能增强作用雄激素通过与肌肉细胞中的雄激素雄激素通过多种机制增强体能，包受体结合，激活蛋白质合成基因的括促进红细胞生成提高携氧能力、表达，促进肌肉生长和强化这种增加骨密度和肌肉质量、改善氮平同化作用是其治疗肌肉萎缩和消耗衡和代谢状态这些作用使其成为性疾病的基础甲基睾酮、氟甲睾治疗贫血和虚弱状态的潜在药物，酮等合成雄激素的同化作用比睾酮但也导致其被滥用于运动促进剂，更强，但同时也带来更多肝毒性风存在严重健康风险险临床应用领域雄激素的主要临床适应症包括男性低雄激素血症的替代治疗、延迟青春期的诱导治疗、某些类型贫血和恶病质的辅助治疗此外，在女性乳腺癌的激素治疗和某些罕见的遗传性血管性水肿中也有应用用药需严格评估获益与风险雄激素治疗需要严格的适应症选择和监测长期使用可能导致肝功能异常、血脂异常、血栓风险增加、前列腺疾病恶化等不良反应选择性雄激素受体调节剂的研发旨SARMs在保留有益作用同时减少不良反应，代表着雄激素药物研发的新方向合成甾体激素避孕药——雌激素含量孕激素含量μg mg长效与特效甾体激素药物醋酸甲羟孕酮羟孕酮衍生物，位引入醋酸酯基团，位甲基化，显著延长半衰期注射剂可维持个月有效药物浓度，用于长效避孕和子宫内膜异位症治疗其独特结构设计克服17α-1763了天然孕酮代谢快的缺点左炔诺孕酮降孕酮衍生物，位引入炔基，大幅提高口服生物利用度和效价其缓释制剂如宫内缓释系统可维持年避孕效果，是长效可逆避孕的代表药物药效持久性归功于其19-17α5稳定的化学结构和创新的缓释给药系统醋酸环丙孕酮独特的螺环结构增加了分子刚性，提高了受体选择性具有抗雄激素活性的特效孕激素，用于治疗多毛症、痤疮等雄激素过度作用疾病其化学结构设计代表了甾体药物17-多靶点作用的典范长效制剂设计通常采用两种策略分子结构优化引入稳定的取代基和药物递送系统创新如缓释植入剂、微球注射剂这些长效制剂大大提高了患者依从性和治疗效果，特别是在需要长期治疗的内分泌和生殖系统疾病中受体拮抗剂类甾体激素糖皮质激素受体拮抗剂雌激素受体拮抗剂米非司酮的位苯胺基团他莫昔芬三苯乙烯结构模拟雌激素环，RU-48611βA阻碍受体激活构象形成，拮抗糖皮质激有选择性组织拮抗作用；氟维司群纯拮素作用抗剂雄激素受体拮抗剂孕激素受体拮抗剂比卡鲁胺与芳基丙酰胺结构，非甾体骨米非司酮和乌利司他同时具有抗孕激素架但有高度受体选择性作用，用于终止早期妊娠激素受体拮抗剂设计的核心策略是保留与受体结合所需的关键结构特征，同时引入阻碍受体激活的特定基团这些药物通过竞争性占据受体结合位点而不激活后续信号通路，从而阻断内源性激素的作用值得注意的是，部分拮抗剂如选择性雌激素受体调节剂在不同组织中表现出不同的激动拮抗作用，这种组织选择性为治疗提SERMs/供了更精准的调控可能，代表了甾体激素药物研发的重要方向甾体激素药物的代谢转化酶系CYP450肝脏中主要由、等亚型负责甾体药物代谢这些酶通过羟基化、去CYP3A4CYP2D6甲基化等反应增加甾体分子的极性，促进其排泄个体间酶活性差异可导致药物CYP反应个体化差异主要代谢反应甾体骨架上常见的代谢位点包括环位、环、位以及侧链常见的相反应包A3D1617I括羟基化、氧化、还原；相反应包括与葡萄糖醛酸、硫酸的缀合这些代谢转化通常II降低药物活性代谢产物活性某些甾体激素的代谢产物仍保留活性，如泼尼松需在体内转化为泼尼松龙后才具活性前药；而地塞米松的代谢则直接导致活性丧失了解这些转化对合理用药至关重要甾体激素的代谢途径复杂，涉及多种酶系和转化步骤其代谢特点决定了药物相互作用的可能性，如与酶诱导剂如利福平或抑制剂如酮康唑合用可显著影响甾体药物的血药浓度和疗效CYP结构设计中常采用的阻断代谢的策略包括在易代谢位点引入氟、甲基等取代基；引入不易水解的官能团；增加分子刚性等这些策略成功延长了多种合成甾体药物的半衰期药代动力学实例药物名称生物利用度血浆蛋白结合率消除半衰期主要排泄途径%h%地塞米松肾脏葡萄糖醛80-907036-54酸缀合物炔雌醇胆汁肠道肠40-509820-30→→肝循环睾酮口服；透皮肝脏代谢肾排1098SHBG10-20→泄60孕酮口服；阴道肝脏肾脏、胆1097-995-20→道双重排泄90甾体激素药物的药代动力学参数差异显著，这反映了它们结构的多样性和复杂性口服生物利用度受肝脏首过效应影响，例如睾酮和孕酮口服生物利用度极低，因此临床常采用非口服给药途径而地塞米松由于结构优化氟、甲基阻断了肝脏代谢，口服生物利用度高9α-16α-高血浆蛋白结合率是大多数甾体激素的共同特点，这影响了它们的分布体积和清除率例如，与蛋白99%结合的甾体药物，其有效浓度仅为总浓度的，这在临床剂量调整时需要考虑此外，肠肝循环是某些1%甾体激素如炔雌醇的重要特征，可延长其作用时间甾体激素常用制剂类型甾体激素药物剂型多样，基于不同的给药需求和特点设计口服制剂片剂、胶囊是最常用的剂型，便于使用但受首过效应影响；注射剂肌肉、静脉、关节腔内可避免首过效应，起效快，但侵入性较高；透皮制剂贴片、凝胶可实现稳定缓慢吸收，减少肝脏负担；外用制剂软膏、乳膏主要用于皮肤病变的局部治疗，减少全身不良反应剂型优化的核心原则是提高生物利用度和患者依从性，减少不良反应例如，孕激素的阴道凝胶和栓剂既避免首过效应，又实现局部较高浓度；雄激素的透皮贴片和凝胶则解决了口服吸收差的问题长效制剂如注射剂和左炔诺孕酮植入剂，通过缓释技术实现了数月甚至数年的持续药效，极大提高了使用DMPA便利性药物研发经典案例地塞米松开发历程年，从氢化可的松研发出发，通过系统性结构修饰，重点在位引入氟原子，19579α位引入甲基，成功开发出抗炎活性提高倍、盐皮质激素作用减弱的地塞米松16α25这一结构改造极大地改善了激素抗炎治疗的获益风险比，至今仍是临床一线药物-结构优化关键点地塞米松开发利用了构效关系研究成果氟原子增强与受体结合力，提高抗炎活性；9α-双键增强糖皮质激素活性；甲基降低盐皮质激素活性，减少水钠潴留不良1,2-16α-反应这些结构改造策略成为后续糖皮质激素药物开发的模板口服避孕药演变世纪年代早期避孕药含高剂量激素炔雌醇，血栓风险高通过深入研2060150μg究最低有效剂量和改进合成孕激素结构，现代避孕药降低至炔雌醇，同时开发了20μg更加选择性的第三代孕激素，如去炔诺孕酮，大幅提高了安全性市场推广与应用避孕药发展经历了从单纯避孕到治疗多种妇科疾病的扩展适应症过程现代避孕药根据不同需求提供多种配方单相、三相、微量、长效等，适应个体化用药需求，全球年销售额超过亿美元，是激素类药物市场的重要组成部分100安全性与毒副反应糖皮质激素不良反应性激素相关风险库欣综合征样表现满月脸、水牛背、向心雌激素血栓栓塞风险、乳腺癌风险增加••性肥胖孕激素月经紊乱、乳房胀痛、情绪变化•代谢紊乱高血糖、糖尿病、高血压、电解•雄激素肝功能损害、血脂异常、前列腺影响•质紊乱避孕药心血管风险、肝腺瘤•免疫抑制感染风险增加，伤口愈合延迟•骨质疏松长期使用主要风险之一•儿童生长抑制、青光眼、白内障、精神症状•风险管理策略严格遵循适应症，个体化评估获益与风险•最低有效剂量、最短疗程原则•定期监测相关指标血压、血糖、骨密度等•缓慢减量停药避免撤药综合征•考虑替代治疗或联合用药策略•甾体激素药物虽然疗效确切，但因其广泛的生理影响，不良反应谱同样广泛安全用药需要充分了解这些风险，实施密切监测，并在必要时及时调整治疗方案对于长期用药患者，定期评估获益风险比尤为重要-剂量调节与个体化用药个体化给药方案药物相互作用个体化用药应基于患者的疾病严重程度、合并症、特殊人群用药考量甾体激素常见的药物相互作用包括与酶诱既往激素反应性、药物基因组学特点等因素例CYP儿童甾体激素用药需考虑对生长发育的潜在影响，导剂如利福平、巴比妥类合用降低激素血药浓如，根据酶多态性调整激素剂量；结合骨密CYP通常按体重或体表面积调整剂量，避免长期使用；度；与酶抑制剂如酮康唑、红霉素合用增度状况选择适当的糖皮质激素剂量和疗程；根据CYP孕妇用药需评估对胎儿的风险，如地塞米松可穿加毒性风险；糖皮质激素可降低降糖药、降压药性激素受体表达情况选择激素治疗方案药物浓透胎盘，而泼尼松在胎盘中大部分被灭活；老年效果；雌激素类避孕药可降低某些抗癫痫药效果度监测和临床反应评估是调整给药方案的重要依患者通常需减少剂量，尤其是肝肾功能不全时，这些相互作用需在临床用药中充分考虑据同时更需关注激素对骨质疏松、高血压等基础疾病的影响甾体激素与肿瘤治疗雌激素受体拮抗剂雄激素剥夺疗法他莫昔芬是非甾体结构的选择性雌激素受体调节剂，前列腺癌治疗中，雄激素受体拮抗剂如比卡鲁胺通过阻断SERM在乳腺组织表现为拮抗剂，而在骨骼和心血管系统表现为部雄激素受体抑制肿瘤生长其结构为非甾体的芳基丙酰胺类，分激动剂其结构特点是三苯乙烯骨架，能与雌激素受体结与受体结合后阻止受体转位至细胞核合但阻止受体激活，是阳性乳腺癌的一线治疗药物ER类似物和拮抗剂如亮丙瑞林可减少睾酮合成，实现GnRH化学去势效果阿比特龙通过抑制羟化酶17α-/C17,20-氟维司群是纯雌激素受体拮抗剂，结构基于雌二醇但位裂解酶阻断雄激素合成，用于转移性前列腺癌治疗7αCYP17长链取代基阻止受体二聚化，用于治疗对他莫昔芬耐药的乳这些药物共同构成了现代前列腺癌综合内分泌治疗的基础腺癌这些药物的设计体现了甾体药物结构与功能优化的高水平激素依赖性肿瘤治疗的分子机制是阻断激素受体信号通路，要么拮抗受体拮抗剂，要么减少激素合成合成抑制剂这些治-疗策略已显著改善了激素相关肿瘤患者的预后，同时也催生了一系列精巧的药物分子设计，展示了甾体药物化学的创新价值甾体激素的耐药与解决对策耐药机制研究深入理解分子病理基础，针对性开发新药靶向新信号通路开发作用于旁路激活通路的联合用药方案创新分子结构设计能克服耐药机制的新型甾体激素类似物甾体激素耐药是临床治疗面临的主要挑战之一在糖皮质激素治疗中，长期使用可导致受体下调和信号通路脱敏；在激素依赖性肿瘤治疗中，肿瘤细胞可通过受体突变、旁路信号激活等机制产生耐药性例如，雌激素受体阳性乳腺癌在长期他莫昔芬治疗后，可发生突变或协同转ERα录因子表达改变，导致药物耐药应对耐药的策略包括开发新型受体调节剂、靶向下游信号通路的联合治疗、调整给药方案等结构创新方向主要集中在开发能与突变受体结合的新型配体，以及双重或多重靶点药物例如，在前列腺癌治疗中，新一代雄激素受体拮抗剂恩扎卢胺能与突变结合，克服一代药物耐药AR性新型甾体激素药物研究进展选择性激素受体调节剂选择性雄激素受体调节剂如恩杂鲁胺、达罗他胺等，能选择性作用于特定组织中SARMs的雄激素受体，保留对肌肉和骨骼的有益作用，同时减少对前列腺等器官的影响这类药物代表甾体激素研发的重要方向，旨在实现更精准的靶向治疗非甾体结构受体配体一些新型激素受体配体采用非甾体骨架，但保留与受体结合所需的药效团例如，布立西坦是一种非甾体选择性雌激素受体降解剂，用于治疗雌激素受体Brilanestrant SERD阳性乳腺癌；是一种非典型，具有独特的协同转录调节作用YK-11SARMs近期上市新药案例雷利飞胺是一种口服受体拮抗剂，用于治疗前列腺癌、子宫内膜异位症Relugolix GnRH和子宫肌瘤；达罗他胺是一种新型雄激素受体拮抗剂，用于非转移性去Darolutamide势抵抗性前列腺癌，具有更好的血脑屏障穿透性和安全性多靶点甾体药物研究人员正在开发能同时作用于多个靶点的甾体激素药物，如同时拮抗雄激素受体和抑制的复合药物，以及具有抗炎和抗氧化双重作用的改良型糖皮质激素这些多功能CYP17分子有望提供更全面的治疗效果植物甾体激素简述大豆异黄酮结构上类似雌二醇，但活性较弱主要包括染料木黄酮、大豆黄酮和染料木素这些化合物能弱结合雌激素受体，表现出弱雌激素活性，常被用作更年期症状的植物性17β-替代疗法，并可能具有降低心血管疾病风险的潜力植物甾醇结构与胆固醇相似，主要包括谷甾醇、菜油甾醇和豆甾醇它们与胆固醇竞争肠道吸收位点，能有效降低血清胆固醇水平目前已被开发为功能性食品添加剂和保健品，用β-于心血管疾病预防其化学结构与药理活性的关系研究为开发新型降脂药提供了线索甾体皂苷由甾体骨架和糖基组成的化合物，广泛存在于人参、薯蓣等植物中部分皂苷可作为甾体激素药物的合成前体，如双萜皂苷可转化为孕酮某些皂苷本身具有抗炎、抗肿瘤活性，是传统中药的活性成分，如人参皂苷已被证实具有抗癌活性Rg3植物甾体激素的开发利用代表了传统医药和现代药物化学的结合点与合成甾体激素相比，植物来源的甾体类化合物通常活性较弱，但不良反应也相对较少，在保健品和辅助治疗领域具有广阔应用前景非传统甾体药物及结构衍生424维生素环数胆汁酸碳原子数D通过环断裂形成的甾体衍生物，保留、、环胆甾烷骨架，、、位羟基化修饰决定特性B AC DC24371210+结构改造方向包括环结构修饰、侧链延长、官能团引入等策略维生素类药物虽源自甾体结构，但通过环断裂形成了独特的结构特征从天然维生素到合成类似物D BD3如阿法骨化醇、帕立骨化醇等，结构改造主要集中在侧链修饰以及环羟基的调整这些修饰显著改变了A药物的钙磷调节活性和选择性，使其成为治疗骨质疏松、甲状旁腺功能亢进等疾病的重要药物胆汁酸类化合物如熊去氧胆酸、鹅去氧胆酸等，具有独特的两亲性结构，在肝胆疾病治疗中发挥重要作用近年研究发现，特定结构的胆汁酸衍生物还具有法尼酯受体调节活性，可用于非酒精性脂肪肝疾X FXR病的治疗，如奥贝胆酸这些非传统甾体药物的开发拓展了甾体药物化学的应用范围辅助检测与影像技术进展现代分析技术应用领域质谱技术在甾体激素分析中具有无可比拟的灵敏度和临床诊断内分泌疾病筛查与监测，如肾上腺功能异常、MS•特异性，能检测级别的激素水平液相色谱串联多囊卵巢综合征等pg/mL-质谱联用技术已成为临床内分泌学和运动兴LC-MS/MS药物研发新药代谢产物鉴定，药动学研究•奋剂检测的金标准这种高灵敏度分析方法可以准确区分兴奋剂检测运动员血液尿液中微量甾体药物检测•/结构相似的甾体分子，如睾酮与表雄酮，为临床诊断提供环境监测水体中环境激素污染物分析•精确依据法医学应用毒物分析和药物滥用鉴定•除传统的色谱质谱技术外，免疫分析法如仍在临床常规检测中广泛应用，但特异性较低，易受交叉反应影响新-ELISA型技术如纳米材料增强的生物传感器、微流控芯片技术正在开发中，有望提供更便捷、高通量的甾体激素检测方法在分子影像学领域，放射性标记的甾体激素及其拮抗剂被用于成像，帮助可视化激素受体表达情况，对激素PET/SPECT依赖性肿瘤的诊断和治疗评估具有重要价值例如，标记的雌二醇类似物可用于乳腺癌成像，指导个体化治疗18F ERα药品质量标准与法规各国药典对甾体激素药物的质量标准有详细规定，包括理化性质、鉴别试验、纯度检查、含量测定等方面中国药典规定地塞米松含量应为标示量的，并详细列出杂质控制限度；美国药典对泼尼松的旋光度、溶解度等指标有明确要求；

97.0%~

103.0%USP欧洲药典则对甾体注射剂的无菌和热原要求尤为严格EP甾体激素药物的国际注册与管理也存在差异例如，某些低剂量避孕药在欧洲获批用于痤疮治疗，而在亚洲一些国家仅获准避孕适应症；部分高效价糖皮质激素在不同国家的处方限制级别也有所不同这些差异反映了各国对甾体药物风险获益评估的不同标-准和文化背景，药物研发和注册过程需充分考虑目标市场的法规要求甾体激素药物在常见疾病中的应用药物化学与合理用药实例结构特性指导合理用药糖皮质激素选择可基于药物的结构特性短效激素如氢化可的松适合清晨给药，模拟自然分泌节律；长效激素如地塞米松适合重症患者或需要昼夜持续抗炎作用的情况了解不同药物的脂溶性、受体亲和力和代谢特性，有助于为不同患者选择最合适的甾体药物个体化治疗策略针对风湿性关节炎患者的激素治疗患者肝功能受损，选择肾脏排泄为A主的地塞米松，避免肝脏负担；患者合并骨质疏松，采用布地奈德肠溶B胶囊，实现靶向肠道给药，减少全身吸收；患者需长期维持治疗，可考虑C甲泼尼龙联合免疫抑制剂的激素减量策略，降低激素依赖性监测与优化方案基于药物化学特性的监测计划长效酯类激素如倍他米松磷酸钠需监测电解质平衡；烷基化雄激素如甲睾酮需定期检查肝功能；使用高17α-效价氟化糖皮质激素时需密切关注血糖变化监测结果异常时可通过调整剂量、更换类似药物或增加保护性用药等方式优化治疗方案国内外甾体激素研发概况欧洲主要企业美国研发特点拜耳、诺和诺德等欧洲企业在甾体激素美国辉瑞、强生等巨头引领选择性激素研发中占据重要地位，特别是在避孕药受体调节剂等创新药物研发，特别在肿和生殖内分泌领域德国和瑞士企业在瘤内分泌治疗领域投入大基于结构生市场格局变化中国研发现状高效价合成糖皮质激素和专利制剂方面物学和计算化学的药物设计方法应用广全球甾体激素市场呈现原料药东移，优势明显欧洲研发更注重安全性和环泛，新型给药系统如长效缓释技术发展中国甾体激素药物研发以仿制为主，原制剂西控格局中国和印度成为原料境友好性，推动低剂量配方和绿色合成迅速产学研合作模式促进了从基础研研创新相对较少近年来在半合成技术药主要生产国，而高端制剂和专利药仍工艺发展究到临床转化的高效推进和制剂工艺方面有较大突破，如微球注由欧美日企业主导新兴市场需求增长射剂和透皮制剂浙江仙琚、天津天药快速，特别是避孕药和更年期治疗药物等企业在甾体药物生产方面居国内领先未来发展趋势包括精准医疗导向的个体地位，原料药出口量大未来需加强高化激素治疗和多靶点甾体药物研发端制剂和创新药研发环境激素与健康风险讨论污染来源生态影响人体健康风险环境甾体激素主要来源包括医药生产废水环境中的甾体激素可导致水生生物性别比例环境甾体激素被怀疑与人类生殖健康问题相含有合成甾体药物残留；人畜排泄物中的天失调、生殖功能紊乱研究发现，含炔关，如精子质量下降、青春期提前、某些激17α-然及合成激素；畜牧业使用的生长促进剂；雌醇的废水能导致雄鱼雌性化，表现为卵黄素相关癌症发病率增加等尽管目前直接证农药中的内分泌干扰物这些物质通过水循蛋白异常表达这些生态系统的改变可能通据有限，但基于预防原则，许多国家已开始环、食物链等途径进入人体，即使在极低浓过复杂的食物链最终影响人类健康，构成潜制定相关监测标准和限值，以减少潜在健康度下也可能产生生物效应在的公共卫生问题风险应对环境激素污染需要多方面措施，包括完善甾体药物生产废水处理技术、发展绿色合成工艺减少有害副产物、建立环境激素监测网络、合理使用激素类药物和添加剂等从药物化学角度，开发生物可降解性好、环境友好型的甾体药物也是未来研究方向之一主要参考文献与资料来源权威教材药典与指南《药物化学》第八版，尤启冬主编，人民卫生中国药典年版甾体激素类药物各论••2020出版社美国药典和欧洲药典最新版•USP EP《甾体激素药物化学》，张宝恒编著，化学工业•《中国糖皮质激素应用指南》，中华医学会风湿•出版社病学分会《》，•Williams Textbookof Endocrinology《避孕药使用指南》，中国计划生育协会•最新版《激素替代治疗中国专家共识》，中华医学会内•《•GoodmanGilmans:The分泌学分会》Pharmacological Basisof Therapeutics《•Burgers Medicinal Chemistry andDrug》中甾体药物章节Discovery研究文献中甾体药物相关研究论文•Journal ofMedicinalChemistry•Journal ofSteroid Biochemistryand MolecularBiology期刊中的结构活性关系研究•Steroids-中的甾体药物研发综述•Nature ReviewsDrug Discovery中的临床应用评价研究•Endocrine Reviews获取最新研究资源可通过中国知网、、等数据库，定期检索关键词如、PubMed ScienceDirectsteroid drugs、等学校图书馆和各大期刊网站也提供甾glucocorticoid receptorestrogen structure-activity relationship体药物化学的专题数据库建议关注国内外知名药物化学和内分泌学研究机构的官方网站，获取最新研究动态思考与讨论题目题目类型示例题目分析思路结构推导已知某甾体药物在醚解后得到分析光谱特征，提A UV240nm，经铬酸氧化得到，的紫示结构；结合醚解B BC CΔ4-3-oxo外吸收为推测和氧化反应，推测为位乙酰λmax240nm17的可能结构化的糖皮质激素A构效关系比较糖皮质激素氟代的结分析电负性、范德华半径、9α-C-构意义，并解释为什么氯键长对受体结合的影响，考虑9α-X代通常不用于药物设计代谢稳定性差异合成路线设计从雌酮合成炔雌醇的合成路位酮基的炔基化反应，考虑17线，并说明关键步骤的反应条件立体选择性控制，保护基策略等用药方案糖尿病患者合并类风湿关节炎需分析地塞米松与泼尼松对血糖影要激素治疗，请制定合理用药方响的差异，考虑给药途径、时间、案与降糖药相互作用这些讨论题旨在培养学生综合运用甾体激素药物化学知识解决实际问题的能力在解答过程中，建议先分析问题核心，明确所涉及的结构特征或药理性质，再结合课程所学知识点进行系统思考例如，在结构推导题中，应充分利用波谱学知识判断官能团；在用药方案题中，需结合药代动力学和不良反应特点设计个体化治疗方案学生可组成小组，通过文献检索、结构模型构建等方式深入研究这些问题，培养团队协作和科研能力教师也可根据讨论情况，引导学生发现甾体激素药物设计中的规律和创新点常见考试题型与复习重点结构分析题要求识别、比较或绘制甾体激素分子结构，分析功能基团和构型特征复习重点四环结构编号系统，常见甾体药物的特征官能团，立体化学表示方法构型，各类甾体α/β激素结构特点的比较解题思路从基本骨架出发，依次识别关键位点如位、位、位的取代基，特别注意立体化学构型31117机制与性质类题目涉及甾体激素的作用机制、理化性质和药代过程复习重点受体结合机制，基因组和非基因组效应，主要代谢途径，各类甾体的溶解性和稳定性特征解答这类题目需结合分子作用机制与临床表现，避免机械记忆，理解内在联系例如，理解氟代如何增强糖皮质激素活性但减弱盐皮质激素作用9α-应用题临床用药情境分析，要求根据药物结构特点选择合适药物或解决用药问题复习重点各类甾体激素的适应症与禁忌症，特殊人群用药原则，药物相互作用解题思路分析患者特点如合并症、特殊生理状态，结合药物结构药效不良反应关系，选择最优方案这类题目考查综合运用能力，需多做案例分析练习--合成与修饰题要求设计甾体药物的合成路线或结构修饰策略复习重点甾体骨架常见修饰位点，提高选择性或活性的结构改造策略，官能团转化的化学反应解题关键是理解结构与活性的关系，如何通过化学修饰实现预期的药理效果改变，需要扎实的有机化学和药物化学基础课程回顾与疑难解答理解甾体骨架1学生常困惑于环戊烷骈多氢菲骨架的空间构型关键是掌握环的连接方式和构型，特别是A/B/C/D环的顺反式骈合对分子形状的影响可借助分子模型或三维软件直观理解判断构型时，记A/B/α/β住键指向纸面上方实线，键指向纸面下方虚线βα构效关系复杂性2学生经常疑惑为何微小结构变化导致活性显著差异例如，脱氧糖皮质激素几乎无抗炎活性，而11-羟基引入后活性剧增这需理解受体结合口袋的三维结构互补性，某些关键位点如形11β-11β-OH成的氢键对受体激活至关重要建议结合分子对接模型学习命名规则混淆3甾体激素同时存在化学命名和药物习惯名称，容易混淆建议先熟悉基本骨架命名如雄甾烯-4--3-酮、孕甾烯二酮，再学习药物名称记忆时建立结构名称对应关系，如泼尼松-4--3,20--中的提示脱氢的氢化可的松衍生物prednisone pred1,2-代谢转化混乱4甾体激素的代谢途径复杂，易混淆建议按功能基团分类记忆酮基还原；环还原；环羟基氧化；3-A D侧链修饰等理解关键代谢酶如羟基脱氢酶、还原酶的作用位点，以及药物结构如何3α/β-5α/β-影响这些酶的识别过程在复习过程中，建议将结构与功能联系起来，通过相似性和差异性对比记忆例如，比较氢化可的松、泼尼松和地塞米松结构差异，理解这些差异如何影响药理活性实践表明，使用分子模型工具、绘制结构和手写反应方程式，比单纯阅读更有助于掌握甾体激素药物化学知识总结与展望靶向精准药物个体化治疗未来甾体激素研发将更注重靶向特定组织和受基于药物基因组学的个体化甾体治疗方案将成体亚型，开发组织选择性激素受体调节剂，减为趋势，根据患者受体多态性和代谢酶特点选2少全身不良反应择最适合的药物和剂量多功能分子设计创新递药系统4同时作用于多个靶点的甾体激素类似物，以及纳米载体、智能水凝胶等递药技术将改善甾体同时具有激素和非激素活性的杂合分子将拓展激素的稳定性和靶向性，实现按需释放和减少治疗范围剂量甾体激素药物化学作为药物化学的重要分支，已有近百年的发展历史，成就了一大批临床重要药物从结构上看，甾体激素药物设计经历了从天然激素提取到半合成改造，再到全合成类似物的发展历程；从机制上看，从非选择性激动到选择性调节，再到组织特异性作用的进步；从剂型上看，从简单口服片剂到长效缓释系统，再到靶向递送技术的革新未来甾体激素药物研发面临的挑战包括降低长期用药风险、克服耐药性、提高选择性等随着结构生物学、计算化学和药物递送技术的进步，我们有理由期待更加安全有效的甾体激素药物问世，造福人类健康希望同学们在掌握基础知识的同时，培养创新思维，或许未来甾体激素药物学的重大突破就来自于你们的智慧。