《病毒及其致病机制》课件

病毒及其致病机制病毒是自然界中体积最小、结构最简单的微生物，却能引起从普通感冒到致命传染病等多种疾病本课程将系统介绍病毒的结构特点、生命周期、致病机制及其与宿主互作关系通过理解病毒如何侵入宿主、复制自身并引起疾病，我们可以更好地开发预防和治疗策略本课程适合医学、生物学专业学生及对病毒学有兴趣的人士学习病毒的定义非细胞型微生物基本结构简单病毒是一类非细胞型微生物，不病毒基本结构极为简单，仅由核具备完整的细胞结构，没有细胞酸（或）和蛋白质外DNA RNA质、细胞器和细胞膜等典型细胞壳组成，有些病毒还具有脂质包组分这使其成为生物界中特殊膜这种结构使病毒能够有效寄的存在，介于生命与非生命之间生于宿主细胞中不能独立代谢繁殖病毒不能独立进行新陈代谢或自我复制，必须侵入活细胞内，利用宿主细胞的物质和能量进行繁殖离开宿主细胞后，病毒只是一种不具生命活性的无机物病毒学发展简史1年1892伊万诺夫斯基发现滤过性病原体，能通过细菌过滤器并引起烟草花叶病，这被认为是病毒学的开端随后梅尔尼克等科学家进一步证实了滤过性病原体的存在2年代1930斯坦利首次成功结晶烟草花叶病毒，证明病毒可以像化学物质一样被结晶，这一发现为病毒的生物化学性质研究奠定基础3年代1950-1970分子生物学革命推动病毒学进入分子时代，科学家们发现了逆转录酶，解析了多种病毒的基因组结构，为现代病毒学研究奠定了基础4世纪21高通量测序、冷冻电镜等技术的发展使病毒研究进入新阶段，新发传染病（如、）的暴发也推动了病毒学的快速发展SARS COVID-19病毒的基本特征必须依赖活细胞复制基因组为或DNA RNA病毒没有独立的代谢系统和蛋病毒的遗传物质只能是DNA白质合成机制，必须侵入活细或其中之一，而非两者RNA胞内利用宿主细胞的酶系统、兼有这与所有细胞型生物能量和原料进行复制这种绝（同时含有和）形DNA RNA对的寄生性是病毒的根本特征成鲜明对比一些病毒如HIV还具有特殊的逆转录能力无细胞结构病毒不具备完整的细胞结构，没有细胞膜、细胞器和代谢系统它们在细胞外只是一种生物大分子的复合体，不表现出生命特征，只有在侵入细胞后才能表现出生命活性病毒与其他微生物的区别特征病毒细菌真菌支原体衣原体细胞结无有有有有构核酸类或和和和和DNA DNA DNA DNA DNA型RNA RNA RNA RNA RNA代谢能无有有有简化有简化力抗生素不敏感敏感部分敏敏感敏感敏感性感尺寸范20-

0.2-2-

0.1-

0.2-围300n10μm100μ

0.3μm

1.5μmm m病毒的基本组成核酸病毒的遗传物质，可以是或DNA RNA衣壳由蛋白质亚基组成，保护核酸包膜部分病毒具有的脂质双层结构病毒的结构虽然简单，但高度专一化核酸是病毒的遗传物质，携带着病毒复制所需的全部基因信息衣壳由多个相同的蛋白质亚基组成，形成对称结构保护核酸一些病毒还具有从宿主细胞膜获得的脂质包膜，其上嵌有病毒特异性的糖蛋白，这些糖蛋白在病毒入侵宿主细胞过程中起关键作用病毒核酸类型病毒RNA病毒DNA以为遗传物质的病毒，如流感病毒、冠RNA状病毒、脊髓灰质炎病毒等同样可以RNA以为遗传物质的病毒，如腺病毒、疱疹DNA是单链或双链结构病毒、乙肝病毒等可以是单链或双链，DNA1线性或环状结构正链病毒RNA可直接作为翻译成蛋白质的RNA mRNA病毒，如脊髓灰质炎病毒、冠状病毒RNA逆转录病毒等具有逆转录酶的病毒，如，能将RNA HIV负链病毒RNA反转录为并整合到宿主基因组中RNA DNA需先转录成互补正链才能翻译的RNA RNA病毒，如流感病毒、麻疹病毒等病毒衣壳结构立方体对称型螺旋型复合型衣壳也称为二十面体对称型，由个三角形核酸与蛋白质亚基以螺旋方式缠绕排列，结合了立方体和螺旋对称性的复杂结构，20面组成，每个面由蛋白质亚基排列形成形成刚性或柔性管状结构这种结构可通常具有特殊的形态和附加结构，如尾这种结构在空间上最为经济，能以最少以保护长链核酸不被降解部装置等的蛋白质亚基包裹最大体积的核酸典型代表烟草花叶病毒、狂犬病毒、典型代表噬菌体等这类病毒常有T4流感病毒的核糖核蛋白等这类病毒在特殊的形态学特征，如头尾结构，有-典型代表腺病毒、脊髓灰质炎病毒、电镜下常呈现杆状或丝状形态利于特异性识别和感染宿主细胞单纯疱疹病毒等这类病毒在电镜下呈现球形或多面体形态病毒包膜与糖蛋白包膜来源病毒包膜主要来源于宿主细胞的膜结构，如质膜、核膜、内质网或高尔基体膜病毒在出芽过程中获取这些膜结构形成外层包被糖蛋白组成包膜上嵌有病毒编码的糖蛋白，这些糖蛋白在病毒内部合成后，通过宿主细胞的糖基化修饰系统完成加工，最终嵌入病毒包膜中识别与入侵功能表面糖蛋白是病毒识别宿主细胞受体的关键分子，它们通过与特定受体结合，介导病毒吸附和进入宿主细胞如新冠病毒的刺突蛋白与人体受体结合ACE2抗原性与免疫逃逸表面糖蛋白通常是重要的抗原决定簇，能引起宿主的免疫应答同时，糖蛋白也是病毒变异的热点区域，通过抗原变异可帮助病毒逃避宿主免疫系统的识别病毒粒子的形态与尺寸病毒的形态多种多样，大致可分为球形、杆状、丝状、多面体和复杂形态等几大类大多数病毒的尺寸范围在纳米之间，远小于细菌（约纳20-3001000米）最小的细小病毒科成员仅约纳米，而较大的痘病毒可达纳米，已接近小型细菌的尺寸病毒的形态和尺寸通常与其所属的病毒科密切相关，成为20300病毒分类的重要依据病毒的命名与分类原则国际病毒分类委员会ICTV负责制定统一的病毒分类标准和命名规则分类标准2基于核酸类型、病毒形态、抗原性和基因组序列分类级别从高到低门、纲、目、科、属、种、株型:/病毒的命名通常结合多种因素，包括发现地点（如埃博拉病毒）、引起的疾病（如流感病毒）、形态特征（如冠状病毒）或首位患者（如汉坦病毒）等目前已认可的病毒科超过个，涵盖了多种已知病毒随着基因组测序技术的发展，基于序列相似ICTV1506000性的分子分类法日益成为病毒分类的主流方法常见病毒家族简介

（一）细小病毒科腺病毒科疱疹病毒科单链病毒，是已知双链病毒，无包膜，双链病毒，有包膜，DNA DNADNA最小的病毒之一，直径直径，衣壳具有复杂的衣壳结构70-90nm约，无包膜，呈二十面体对称，有特包括单纯疱疹病毒18-26nm衣壳呈正二十面体对称征性的个突起纤维蛋（）、水痘带状12HSV-包括人类病毒（引白可引起人类呼吸道、疱疹病毒（）、B19VZV起传染性红斑）、犬细眼部和胃肠道感染由病毒等特点是具有EB小病毒等成员特点是于其基因组较大且容易潜伏感染能力，可在神结构简单，基因组小，操作，常被用作基因治经节内长期潜伏，在宿但具有很强的环境抵抗疗和疫苗开发的载体主免疫力下降时再次活力化导致复发性感染常见病毒家族简介

（二）正黏病毒科（流感病毒）冠状病毒科分节段的负链病毒，有包膜，单链正义病毒，有包膜，表RNA RNA表面有血凝素和神经氨酸酶面特征性的刺突蛋白形似王冠而HA糖蛋白因基因重配和抗原得名包括、NA SARS-CoV变异频繁，导致周期性流行分和等MERS-CoV SARS-CoV-2为、、、四型，其中型可成员，均可引起严重呼吸道疾病A BC DA引起全球大流行，如年西班新冠病毒的刺突1918SARS-CoV-2牙流感和年流感蛋白与人体受体结合，是其2009H1N1ACE2致病的关键肝炎病毒乙型肝炎病毒是嗜肝病毒科成员，有特殊的部分双链环状结HBV DNADNA构，采用逆转录方式复制可引起急性和慢性肝炎，增加肝硬化和肝癌风险丙型肝炎病毒是黄病毒科成员，正链病毒，慢性感染率高，也与肝HCV RNA硬化和肝癌密切相关病毒的生命周期概述穿入吸附病毒通过内吞、膜融合或直接穿透等方病毒表面蛋白与宿主细胞特定受体结合，式进入宿主细胞质或核内这种特异性结合决定了病毒的宿主范围和组织嗜性脱壳病毒衣壳解体，释放核酸基因组，为复制做准备释放5复制与装配成熟的病毒粒子通过出芽或细胞裂解方式释放，感染新的细胞病毒基因组复制并表达蛋白质，然后组装成新的病毒粒子病毒入侵宿主细胞过程受体识别与吸附病毒表面蛋白（配体）与宿主细胞表面特定受体结合这种识别具有高度特异性，决定了病毒的宿主范围和组织嗜性例如，流感病毒通过血凝素识别细胞表面的唾液酸，通过识别分子，新冠病毒通过刺突蛋白识别HIV gp120CD4受体ACE2进入途径选择病毒可通过多种途径进入细胞内吞作用（如流感病毒）、直接膜融合（如、疱疹病毒）或膜穿透（如某些噬菌体）选择何种方式取决于HIV病毒结构和宿主细胞类型包膜病毒通常采用内吞或膜融合，而某些无包膜病毒可直接穿透细胞膜胞内运输进入细胞后，病毒粒子需要运输到特定的胞内位置以启动复制这通常依赖于宿主细胞的骨架系统（微管和肌动蛋白丝）和运输机制许多病毒（如疱疹病毒）需要进入细胞核，而大多数病毒在细胞DNA RNA质中完成整个生命周期病毒脱壳与基因组释放触发脱壳酶促脱壳基因组转运pH许多经内吞途径进入的病毒（如流感病毒）某些病毒携带或诱导宿主产生特定的蛋白脱壳后，病毒基因组需要被转运到适当的利用内吞体内的酸性环境触发构象变化，酶，在适当时机切割衣壳蛋白，导致结构复制场所病毒通常需要进入细胞核，DNA导致衣壳解体或膜融合，释放病毒基因组不稳定并释放核酸例如，许多病毒利用核孔复合体转运；而大多数病毒RNA RNA这种机制依赖于内吞体成熟过程中的梯携带的蛋白酶可在胞内环境中被激活，参在细胞质中复制等逆转录病毒则先pH HIV度变化与病毒脱壳过程在细胞质中逆转录，然后将转运入核DNA病毒基因组复制病毒复制病毒复制逆转录病毒复制DNA RNA通常采用类似宿主复制的半保留复病毒需要特殊的依赖的逆转录病毒如具有独特的逆转录过程DNA RNA RNARNA HIV制方式，但复制酶可来源于病毒或宿主聚合酶，这是宿主细胞所不具备病毒携带的逆转录酶以为模板合成RdRp RNA大多数病毒在细胞核内复制，利用的根据基因组类型，病毒采用不互补，进而合成双链，整合到DNA RNA DNADNA宿主细胞的聚合酶、辅助因子和核同复制策略正链病毒的基因组可宿主基因组中整合后的病毒（前DNA RNADNA苷酸原料小型病毒（如乳头瘤病直接作为翻译产生复制酶，合成病毒）可长期潜伏，也可立即表达，产DNA mRNA毒）主要依赖宿主复制机制，而大型负链中间体，再由负链合成新的正生新的基因组和病毒蛋白这种独RNARNA病毒（如疱疹病毒）则编码自身的链；负链病毒必须先合成互补特机制使能在宿主体内建立持久感染DNA RNARNA HIV聚合酶的正链作为模板，再产生子代DNA RNARNA病毒基因表达调控时序表达病毒基因表达通常遵循严格的时间顺序早期基因（编码调控蛋白和复制酶）中期基因（参与核酸复制）晚期基因（编码结构蛋白）这种时序表达确→→保病毒生命周期的有序进行基因剪接许多病毒通过选择性剪接产生不同转录本，从有限的基因组中获得更多种类的蛋白产物基因组仅，却能产生种不同蛋白，很大程度上依赖于HIV

9.7kb15精确的剪接控制多义编码病毒采用重叠阅读框、移码表达和多聚蛋白切割等策略，最大化信息存储例如，乙肝病毒基因组仅，但通过重叠阅读框编码种蛋白；许多病

3.2kb7RNA毒则通过合成多聚蛋白前体，再由病毒蛋白酶切割成功能性蛋白病毒基因表达调控的精确性对成功复制至关重要病毒不仅利用宿主转录和翻译机制，还发展出多种独特策略以最大限度利用其有限的基因组通过干扰宿主细胞的基因表达（如关闭宿主出核或降解宿主），病毒可确保细胞资源优先用于病毒复制mRNA mRNA病毒装配与成熟核心装配病毒装配通常始于核酸与核心蛋白的结合，形成核衣壳复合物这个过程可能在细胞质或细胞核中进行，取决于病毒类型病毒通常在细胞核内开始装配，而大多数病毒在细胞质中完成整个DNA RNA装配过程衣壳形成衣壳蛋白亚基以特定方式聚合，形成对称性结构这一过程通常是自组装的，由蛋白质之间的相互作用驱动，无需额外能量衣壳形成可以是围绕核酸的同步组装（如大多数病毒），也可以先形RNA成空壳再装入核酸（如部分病毒）DNA包膜获取与糖蛋白整合有包膜的病毒通过出芽获得脂质双层病毒糖蛋白首先被运输到特定膜区域（如质膜、核膜或内膜系统），随后病毒核心与这些区域特异性结合，推动出芽过程，形成完整的病毒颗粒蛋白质修饰与成熟许多病毒在装配后还需经历成熟过程，包括蛋白质切割、构象变化或其他修饰例如，的多HIV gag聚蛋白在装配后被病毒蛋白酶切割，导致病毒核心重排，形成成熟的、具有感染性的病毒粒子病毒释放方式出芽释放细胞裂解释放有包膜病毒（如流感病毒、、疱疹病无包膜病毒（如脊髓灰质炎病毒、腺病HIV毒）通常采用出芽方式释放病毒颗粒毒）通常通过破坏宿主细胞膜释放这推动宿主细胞膜向外突出，形成包裹病些病毒在细胞内累积到足够数量后，通毒的小泡，最终从细胞表面脱离这个过表达特定蛋白（如病毒编码的蛋白酶过程不会立即导致宿主细胞死亡，允许或溶素）破坏细胞膜完整性，导致细胞持续产生新病毒裂解，一次性释放大量病毒粒子出芽过程通常涉及病毒（基质）蛋白细胞裂解通常是致细胞病变效应的M CPE与新合成的病毒核糖核蛋白复合物和表主要表现，可在显微镜下观察到细胞形面糖蛋白的相互作用如流感病毒的态变化、细胞圆缩和膜完整性丧失这M1蛋白在细胞膜内侧与病毒核心和表面、种释放方式必然导致宿主细胞死亡，是HA糖蛋白相互作用，促进出芽许多急性细胞溶解性病毒感染的特征NA病毒的传播途径呼吸道传播消化道传播血液与体液传播通过飞沫、气溶胶或直接接触呼吸通过粪口途径传播，主要是饮用或通过血液、性接触或其他体液传播-道分泌物传播这是最常见的病毒食用被病毒污染的水或食物代表包括、乙肝病毒、丙肝病毒等HIV传播方式，包括流感病毒、冠状病病毒包括诺如病毒、轮状病毒、型传播方式包括不安全注射、输血、A毒、鼻病毒等病毒颗粒可通过咳肝炎病毒等这些病毒通常具有较器官移植、性接触、母婴垂直传播嗽、打喷嚏或说话时产生的飞沫传强的环境抵抗力，能在食物和水中等这类病毒通常能在宿主体内建播，部分病毒（如麻疹病毒）还可存活较长时间，常引起集体性腹泻立长期持续感染，特别是当感染发通过较小的气溶胶颗粒在空气中长和食物中毒爆发生在免疫特权部位（如肝脏）或整距离传播合到宿主基因组（如）时HIV媒介生物传播通过蚊虫、蜱等节肢动物叮咬传播包括登革热病毒、黄热病毒、寨卡病毒等这些病毒在媒介生物体内也有复制周期，形成复杂的传播链媒介生物传播的病毒通常具有较广的宿主范围，能在多种脊椎动物间循环，形成自然疫源地动植物病毒感染途径人体主要感染门径动物病毒感染特点植物病毒感染特点呼吸道黏膜是最常见的病毒侵入途径，具家畜禽类通常通过呼吸道、消化道感染，机械伤口植物细胞壁是天然屏障，病毒常有丰富的血管和淋巴管，病毒可快速进入血如猪流感、禽流感、口蹄疫等集约化养殖需通过伤口侵入，如农业操作造成的机械损液循环上呼吸道是流感病毒、冠状病毒、环境使病毒易于快速传播伤鼻病毒等的主要入侵部位野生动物作为自然宿主携带多种病毒但可昆虫媒介蚜虫、飞虱等昆虫是重要的植物消化道黏膜是轮状病毒、诺如病毒、甲型能无症状，如蝙蝠携带冠状病毒、样病毒媒介，吸食植物汁液时将病毒注入植物SARS肝炎病毒等的主要感染部位胃酸和消化酶病毒、埃博拉病毒等，在特定条件下可发生体内可破坏许多病毒，但抵抗力强的肠道病毒能跨种传播形成人畜共患病种子传播部分植物病毒能通过种子垂直传够存活并在小肠上皮细胞中复制昆虫媒介许多动物病毒依赖蚊、蜱等媒介播，如烟草花叶病毒这种传播方式使病毒皮肤与黏膜破损破损处可成为病毒直接入传播，形成动物媒介动物或动物媒介能够跨季节甚至跨年代传播----侵途径，如狂犬病毒通过伤口、疱疹病毒通人的传播链过黏膜微小裂隙、乙肝病毒通过针刺伤口等宿主特异性与易感性遗传易感因素特定基因多态性影响感染风险1免疫状态先天和适应性免疫力决定感染程度病毒特性3受体亲和力与组织嗜性病毒的宿主特异性是指病毒只能感染特定物种或组织的现象，主要由病毒表面蛋白与宿主受体的特异性结合决定例如，人流感病毒优先识别人呼吸道上皮细胞表面的连接的唾液酸，而禽流感病毒则偏好连接形式，这种差异解释了为什么大多数禽流感病毒难以高效感染人α-2,6α-2,3宿主易感性是个体对特定病毒感染的敏感程度，受多种因素影响遗传因素如缺失突变可使人对具有抵抗力；免疫因素如免疫抑制状态CCR5HIV（器官移植、感染、使用免疫抑制剂等）会增加对机会性病毒感染的风险；年龄因素如婴幼儿和老年人对呼吸道病毒通常更敏感理解这些因素HIV有助于识别高风险人群和制定针对性预防措施病毒侵入机体的第一道防线皮肤屏障呼吸道黏膜防御完整的皮肤是防御病毒侵入的物理屏障皮呼吸道黏膜覆盖有黏液层，能捕获吸入的病肤表面角质层由多层致密排列的死亡角质细毒颗粒纤毛上皮细胞的协调摆动形成黏液胞组成，这些细胞间充满脂质，形成防水密纤毛电梯，将捕获的病毒向咽部输送，最终封层此外，皮肤表面还有正常菌群和抗菌通过咳嗽、吞咽排出体外肽，具有竞争性抑制病原体的作用呼吸道分泌物中还含有多种抗微生物分子，如溶菌酶、乳铁蛋白、分泌型和防御素IgA然而，皮肤损伤（如擦伤、割伤、昆虫叮咬）等，能直接灭活或中和某些病毒这些机制可破坏这一屏障，使埋伏在表面的病毒有机构成呼吸道对流感病毒、冠状病毒等的首道会侵入，如疱疹病毒、狂犬病毒等防线消化道黏膜防御胃酸是重要的化学屏障，值低至的强酸环境能够灭活多数吞入的病毒肠道黏液层也物pH1-2理阻隔病毒与上皮细胞直接接触，减少感染机会肠道分泌的胆汁、消化酶和抗菌肽具有广谱抗微生物活性肠道菌群通过竞争性抑制和产生代谢物调节免疫系统，对维持肠道防御至关重要然而，一些肠道病毒如诺如病毒、轮状病毒等对酸和消化酶具有抵抗力宿主细胞的受体作用受体识别病毒表面配体与宿主细胞特定受体之间的特异性识别是感染的第一步这种识别决定了病毒的宿主范围和组织嗜性例如，流感病毒通过血凝素识别细胞表面唾液酸，识别和共受体HIV CD4CCR5/CXCR4结合与构象变化受体结合后，病毒表面蛋白往往发生构象变化，暴露出原本隐藏的功能域如的HIV与结合后构象变化暴露出与共受体结合的区域；流感病毒血凝素在酸性环gp120CD4境下构象变化暴露融合肽介导病毒入侵受体不仅参与识别，还直接参与病毒进入过程一些病毒受体可介导内吞作用（如流感病毒）；另一些可触发膜融合（如）受体的分布和密度影响病毒进入的效率HIV和感染的建立决定组织嗜性受体的组织特异性表达决定了病毒的组织嗜性如新冠病毒受体在肺部、肠道ACE2等多种组织表达，与病毒多系统感染特性相符；狂犬病毒受体在神经系统高表达，解释了其神经嗜性宿主细胞对病毒的防御机制病毒识别系统细胞通过模式识别受体检测病毒特征干扰素系统产生型和型干扰素建立抗病毒状态I III自噬与溶酶体降解捕获并降解胞内病毒成分细胞程序性死亡通过凋亡或坏死阻止病毒完成复制周期宿主细胞具有复杂的先天免疫防御网络，可在病毒感染的各个阶段发挥作用细胞通过各种模式识别受体如样受体、样受体和通路PRRs TollTLRs RIG-I RLRscGAS-STING识别病毒成分这些受体检测到病毒核酸或蛋白等病原相关分子模式后，激活下游信号通路，导致干扰素和促炎症细胞因子的产生PAMPs干扰素系统是抗病毒防御的核心，通过自分泌和旁分泌作用在感染细胞及周围细胞中诱导数百种干扰素刺激基因表达，这些基因产物可干扰病毒生命周期的多个环节一些ISGs重要的包括蛋白激酶、寡腺苷酸合成酶系统、蛋白等，它们通过抑制蛋白质翻译、降解病毒、阻断病毒装配等方式发挥抗病毒作用ISGs RPKROAS MxRNA病毒逃避免疫机制免疫识别干扰病毒可掩盖或修饰其分子模式，逃避识别抗原变异PRRs如部分病毒在核酸末端添加特殊修饰或将复制限许多病毒（特别是病毒）具有高突变率，可RNA制在膜结构中，阻止细胞检测；某些病PRRs DNA通过抗原漂变（点突变累积）或抗原转变（基因毒编码假受体捕获并中和细胞因子，干扰免疫应2重配）改变表面抗原，逃避既往免疫识别流感答病毒是典型代表，其血凝素和神经氨酸酶不断变异，导致季节性流感和偶发的大流行干扰素拮抗许多病毒编码蛋白直接干扰干扰素系统如流感病毒蛋白抑制信号传导；NS1RIG-I SARS-通过多种蛋白抑制干扰素产生和信号传导；CoV-2埃博拉病毒阻断激活，抑制干扰素表VP35IRF3潜伏感染达建立潜伏感染是某些病毒逃避免疫清除的有效策抗原提呈抑制略如疱疹病毒在感觉神经元中潜伏，几乎不表一些病毒通过下调分子表达或干扰抗原处理达病毒蛋白；可整合入静息细胞基因MHCHIV CD4+T路径逃避细胞识别如疱疹病毒和可降低组形成潜伏库，逃避抗病毒药物和免疫监视T CMV表达，阻止感染细胞被细胞毒性细胞识MHC-I T别；的蛋白促进内吞和降解HIV NefMHC-I急性感染与慢性感染特征急性感染慢性感染病程持续时间短暂（数天至数周）持久（数月至终身）症状特点通常症状明显，发病急可无症状或症状轻微反复病毒复制模式快速高效复制后完全清除持续低水平复制或周期性活化免疫应答特点强烈免疫反应导致症状和免疫应答不足或耗竭，无病毒清除法彻底清除典型代表流感病毒、呼吸道合胞病乙肝病毒、丙肝病毒、毒、诺如病毒、疱疹病毒HIV组织损伤机制通常为直接细胞溶解和免常为慢性炎症和免疫介导疫炎症反应的组织损伤长期并发症相对较少，部分可有后病多见，如肝硬化、肝癌、毒综合征等AIDS持续性感染和潜伏感染持续性感染特点潜伏感染机制持续性感染是指病毒在宿主体内长期存在且潜伏感染是持续感染的特殊形式，特点是病持续产生新的病毒粒子的状态病毒可通过毒基因组在宿主细胞内长期存在但几乎不表不同机制实现持续感染抑制宿主细胞凋亡达或仅表达少量基因潜伏状态的建立涉及延长感染周期；逃避或抑制宿主免疫应答；复杂的病毒宿主相互作用，包括表观遗传-感染免疫特权组织（如中枢神经系统）避免调控（如组蛋白修饰）、非编码介导RNA免疫清除；或建立稳定的病毒库（如感的基因沉默和特殊微环境因素等HIV染记忆细胞）T再激活机制潜伏病毒在特定条件下可被再激活，恢复产生完整病毒粒子的能力常见触发因素包括免疫抑制（器官移植、化疗等）、应激（身体或心理）、紫外线照射、激素变化和共感染等再激活机制通常涉及特定信号通路激活，如再激活涉及和信号通路HSV c-Jun JNK疱疹病毒家族是最典型的潜伏感染病毒单纯疱疹病毒初次感染皮肤或黏膜后，沿感觉神经轴突逆HSV行运输至三叉神经节或骶神经节，在神经元中建立终身潜伏潜伏期几乎不表达病毒基因，仅产生少量非编码，这些抑制病毒立即早期基因表达并保护神经元免于凋亡RNALATs RNA是另一类重要的持续感染病毒即使在抗逆转录病毒治疗使血浆病毒载量降至检测限以下的患者体内，HIV仍存在包含完整前病毒的潜伏库，主要位于静息记忆细胞中这些整合的前病毒在细胞激活时可CD4+T重新表达，是难以根除的主要原因HIV病毒介导的细胞损伤直接细胞溶解细胞溶解性病毒感染导致细胞膜完整性丧失、细胞内容物释放和细胞死亡这一过程通常伴随大量病毒复制，病毒利用宿主细胞资源（如核苷酸、氨基酸和能量）合成病毒成分，干扰宿主蛋白合成，最终导致细胞代谢崩溃典型的细胞溶解性病毒包括脊髓灰质炎病毒、腺病毒和疱疹病毒细胞蛋白质合成抑制许多病毒通过多种机制抑制宿主蛋白合成，将细胞资源转向病毒蛋白生产如脊髓灰质炎病毒的蛋白酶切割翻译起始因子；流感病毒通过帽子窃取机制eIF4G优先翻译病毒；疱疹病毒关闭宿主出核通道这些干扰破坏细胞稳mRNA mRNA态，即使没有直接裂解也会导致细胞功能障碍和死亡病毒诱导细胞死亡病毒感染可触发细胞程序性死亡，包括凋亡、坏死和焦亡等某些病毒蛋白直接激活细胞死亡通路，如的和蛋白激活依赖的凋亡；其他HIV Vpr Tat caspase病毒则通过产生活性氧或干扰线粒体功能间接诱导细胞死亡尽管细胞ROS死亡是宿主抵抗感染的机制，但也可导致组织损伤和器官功能障碍，特别是在高度特化不可再生的细胞（如神经元）受损时非细胞直效损伤机制免疫介导的组织损伤细胞因子风暴在许多病毒感染中，组织损伤主要由宿主免疫反应而非病毒直接某些病毒感染可触发失控的炎症反应，称为细胞因子风暴或作用导致这种免疫病理是一种过度或失调的免疫应答，其中细胞因子释放综合征这是一种过度的全身性炎症反应，特征细胞毒性细胞对感染细胞的清除、抗体依赖性细胞毒作是多种促炎细胞因子如、、等水平显著升T CTLIL-6TNF-αIL-1β用和补体激活等机制可导致广泛组织损伤高，导致毛细血管渗漏、组织水肿、凝血功能障碍和多器官功能ADCC衰竭典型例子包括慢性乙型肝炎，肝细胞损伤主要由针对感染肝细胞的介导，而非病毒本身的细胞毒性作用类似地，呼吸道合细胞因子风暴是多种严重病毒感染的关键病理机制，包括CTL H5N1胞病毒感染后的肺部损伤很大程度上归因于强烈的细胞禽流感、、和重症在中，RSV TSARS MERSCOVID-19COVID-19反应和中性粒细胞浸润重症患者常见、等炎症因子水平显著升高，与急性IL-6TNF-α呼吸窘迫综合征和多器官功能障碍密切相关针对这一ARDS机制的治疗策略如受体拮抗剂托珠单抗已在重症IL-6COVID-患者中显示一定疗效19病毒与细胞癌变致癌病毒（肿瘤病毒）是指能引起宿主细胞恶性转化的病毒据估计，全球约的人类癌症与病毒感染相关已知的人类致癌15-20%病毒包括乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒与肝细胞癌相关；人乳头瘤病毒与宫颈癌和其他生殖器癌症相关；病HBV HCVHPV EB毒与多种淋巴瘤和鼻咽癌相关；人类细胞白血病病毒型与成人细胞白血病相关；卡波西氏肉瘤相关疱疹病毒EBV TI HTLV-1T与卡波西氏肉瘤相关；默克尔细胞多瘤病毒与默克尔细胞癌相关KSHV MCV病毒致病机制综述病毒因素毒力基因、复制效率、组织嗜性宿主因素遗传背景、免疫状态、年龄、性别病毒宿主互作-入侵机制、免疫应答、免疫逃逸病毒致病性的本质是病毒与宿主的动态互作过程病毒致病机制可从多个层面理解细胞水平（直接细胞病变效应、细胞功能障碍）；组织器官水平（细胞损伤引起组织功能障碍）；系统水平（免疫和炎症反应、神经内分泌调节紊乱）；整体水平（多系统功能障碍综合征）不同病毒采用不同致病策略细胞溶解性病毒（如脊髓灰质炎病毒）主要通过直接杀伤特定细胞引起疾病；免疫介导损伤（如乙肝病毒）主要通过触发针对感染细胞的免疫清除引起组织损伤；免疫病理性病毒（如流感病毒、新冠病毒）则主要通过诱导过度炎症反应导致器官功能障碍；转化性病毒（如、）则通过改变细胞生长控制引起增殖异常和癌变HPV EBV病毒诱导基因组不稳定活性氧损伤修复抑制染色体异常DNA许多病毒感染会导致氧化应正常细胞具有多重损伤病毒感染可引起染色体结构DNA激和活性氧氮物种修复机制，而某些病毒蛋白和数目异常部分病毒整合/产生增加，这些可干扰这些修复过程如宿主基因组（如、）ROS/RNS HBVHPV强氧化剂可直接损伤，的蛋白抑制可直接导致整合位点基因断DNA HPV E6XRCC1导致碱基修饰、单链和双链介导的碱基切除修复；裂或表达改变；其他病毒蛋HBV断裂慢性感染的蛋白干扰核苷酸切除白可干扰纺锤体形成和检查HBV/HCV HBx肝脏和感染生殖道上皮修复；的蛋白下点功能，导致染色体不均等HPV EBVLMP1均可观察到这种现象，长期调多种修复蛋白表达修复分离和非整倍体这些改变累积的损伤是癌变的重机制受损使损伤累积，对基因组稳定性的破坏超越DNADNA要因素增加突变和染色体异常风险单点突变，可迅速改变细胞特性基因组不稳定性是许多致癌病毒共同的致病机制，也是细胞从良性增殖转变为恶性肿瘤的关键步骤病毒诱导的基因组不稳定不仅增加致癌基因激活和抑癌基因失活的机会，还促进肿瘤异质性和演化，可能影响治疗反应和预后一些病毒还可通过诱导甲基化等表观遗传DNA改变，在不改变序列的情况下影响基因表达模式，进一步促进细胞表型改变和癌变进程DNA病毒调控细胞周期过渡促进检查点绕过G0/G1G1/S某些病毒促进静息细胞进入细胞周期，为病毒复病毒蛋白诱导细胞通过检查点，确保G1/S DNA制创造有利环境合成酶可用阻滞G2/M期延长S延迟细胞分裂以最大化病毒产量或诱导染色体不维持合成环境有利于病毒基因组复制DNA稳定病毒对细胞周期的调控是其改变宿主细胞环境、优化自身复制的重要策略病毒（如疱疹病毒、腺病毒、乳头瘤病毒）通常促进细胞进入期以获取DNA SDNA复制所需的酶和核苷酸；而某些病毒则可能导致细胞周期阻滞，以避免细胞分裂导致的资源竞争RNA的和蛋白是病毒调控细胞周期的典型例子结合并降解蛋白，释放转录因子，促进转换；促进降解，使细胞逃避损伤HPV E6E7E7Rb E2F G1/S E6p53DNA检查点控制这些改变使感染细胞持续增殖并积累突变，最终可能导致癌变类似地，的和的等蛋白也通过干扰关键细胞周期调控因HBV HBxEBV EBNA3C子影响细胞增殖和凋亡平衡，参与病毒致病和致癌过程激活与损伤信号通路通路干扰通路操纵JAK/STAT NF-κB通路是干扰素和多种细胞因通路调控炎症反应、免疫应答和JAK/STAT NF-κB子的关键信号传导途径，也是病毒干扰细胞生存不同病毒对该通路有不同调的主要靶点许多病毒通过不同机制抑控通过和蛋白激活，HIV TatNef NF-κB制这一通路流感病毒的蛋白抑制增强病毒转录；人乳头瘤病毒抑NS1E6/E7磷酸化；轮状病毒降解制活化，减少炎症反应；病毒STAT NSP1NF-κB EB；丙型肝炎病毒的核心蛋白诱模拟活化的受体，持续激STAT1/2LMP1CD40导表达，负调控活，促进细胞增殖和生存这种SOCS3JAK/STAT NF-κB这些干扰导致干扰素信号转导受阻，有精细调控帮助病毒平衡复制与免疫逃逸利于病毒逃避先天免疫需求通路劫持MAPK级联、、参与调控细胞增殖、分化、应激反应和凋亡多种病毒MAPK ERKJNK p38蛋白干扰这些通路疱疹病毒蛋白激活通路促进病毒复制；乙型肝炎病毒US3ERK HBx激活和通路，促进感染肝细胞存活；的通过激活增强病毒JNK ERKHIV Tatp38-MAPK转录通路改变可直接促进病毒复制，也可改变细胞对应激的反应，创造有利病毒生存的环境病毒调控细胞凋亡与坏死凋亡抑制策略许多病毒（特别是建立持久感染的病毒）编码抗凋亡蛋白，延长感染细胞寿命常见机制包括模拟家族抗凋亡蛋白（如的和的）；抑Bcl-2EBV BHRF1KSHV KSbcl-2制活性（如的和腺病毒的）；抑制死亡受体信号（如牛痘病毒的抑制）；以及干扰线粒体通透性转变（如的）p53HPV E6E1B-55K CrmAcaspase-8CMV vMIA凋亡促进策略某些病毒（尤其是急性溶细胞性病毒）在复制周期晚期主动诱导宿主细胞凋亡，有助于病毒释放和传播例如，腺病毒早期抑制凋亡（通过和），但E1B-19K E1B-55K晚期则通过和蛋白促进凋亡；流感病毒的靶向线粒体，诱导细胞色素释放和凋亡；的和可通过多种机制诱导感染细胞凋亡E4orf4E3PB1-F2c HIVVprTatT程序性坏死调控除凋亡外，细胞还可通过程序性坏死（如坏死性凋亡、焦亡）死亡，这些途径通常伴随强烈炎症反应某些病毒通过抑制介导的坏死性凋亡逃避宿主防御（如RIP1/RIP3的和的）；而其他病毒可能利用坏死促进组织损伤和传播（如流感病毒通过激活诱导焦亡）这些机制对病毒致病性和组织炎症程度有重要影CMV M45HSV ICP6NLRP3响病毒复制对宿主基因表达的影响转录水平调控加工和稳定性调控翻译调控RNA病毒可通过多种机制改变宿主基因转录许多病毒干扰宿主加工过程流感病毒常通过多种方式干扰宿主蛋白翻译RNA某些病毒蛋白直接作为转录因子作用，病毒通过帽子窃取夺取宿主的脊髓灰质炎病毒蛋白酶切割翻译起始mRNA2A如的和的可结合特定帽结构；疱疹病毒抑制宿主因子，选择性抑制帽依赖翻译；HPV E2HBV HBx5ICP27eIF4G序列调控基因表达；其他病毒蛋白剪接；某些病毒如疱疹病毒、疱疹病毒蛋白招募磷酸酶，DNA mRNAγ

34.5PP1α则通过与宿主转录因子相互作用间接影和轮状病毒可降解宿主去磷酸化，防止翻译抑制；流感病SARS-CoV eIF2α响转录活性，如的增强转录延伸，或抑制其出核，减少宿主蛋白合毒蛋白通过结合增强病毒HIV TatmRNA NS1eIF4GI的激活多种转录因子成，优先分配资源用于病毒复制翻译HTLV-1Tax mRNA更广泛的转录重编程也很常见，如疱疹一些病毒编码，靶向调节宿主或某些病毒使用特殊翻译机制绕过宿主控miRNA病毒感染可改变超过一半的细胞基因表病毒基因表达如病毒编码的制如许多病毒使用内部核糖体进EB miR-RNA达；某些病毒还可改变染色质结构，通靶向宿主免疫相关基因；的入位点介导帽独立翻译；其他病BART CMVIRES过招募组蛋白修饰酶（如组蛋白乙酰转抑制主要组织相容性复毒则通过核糖体跳跃、移码或重编码等miR-UL112-1移酶或去乙酰化酶）改变基因的可及性合体分子表达，帮助病毒逃避免非常规翻译方式最大化其蛋白组的多样MHC疫监视性典型急性病毒案例流感病毒结构与特性流感病毒属于正黏液病毒科，是分节段负链病毒，具有包膜结构表面有两种主要糖蛋白血凝素RNA HA负责识别宿主细胞受体唾液酸并介导膜融合；神经氨酸酶帮助新病毒从细胞表面释放基因组包含个NA8片段，编码种蛋白型流感病毒基于和亚型分类（如、等），具有频繁抗RNA10-14A HA NAH1N1H3N2原变异特性感染过程与致病机制流感病毒主要感染呼吸道上皮细胞通过识别细胞表面唾液酸受体吸附，经内吞进入细胞在内吞体HA酸性环境中，构象变化介导病毒包膜与内吞体膜融合，释放病毒核糖核蛋白复合物进入细胞HA vRNPs质，随后进入细胞核进行转录和复制新合成的病毒蛋白和组装成新的，最终在细胞膜出芽RNA vRNPs形成子代病毒临床表现与病理改变流感的典型症状包括急性发热、寒战、头痛、肌痛、疲倦、咳嗽和咽痛等病理上，流感病毒直接感染气管、支气管上皮细胞，导致纤毛运动受损、黏液清除减少严重病例可发展为病毒性肺炎，表现为肺泡上皮细胞坏死、炎症细胞浸润和肺泡腔内渗出部分患者（特别是儿童和老年人）可发生细菌继发感染，增加肺炎严重程度免疫应答与免疫病理流感病毒感染触发强烈的先天和适应性免疫应答先天免疫涉及型干扰素产生、细胞激活和炎I NK症细胞因子释放；适应性免疫包括特异性抗体（主要针对和）和细胞毒性细胞应答HANACD8+T虽然这些免疫反应有助于病毒清除，但过度的炎症反应（尤其是等高致病性病毒感染）可导H5N1致细胞因子风暴，引起弥漫性肺泡损伤和急性呼吸窘迫综合征，这种免疫病理在流感的ARDS严重并发症中起关键作用典型慢性病毒案例乙肝病毒病毒结构与复制乙肝病毒属于嗜肝病毒科，基因组为部分双链环状，具有独特的复制方式通过钠离HBV DNADNA

3.2kb HBV子共转运多肽受体进入肝细胞，在细胞核内将部分双链转化为共价闭合环状，作为转录NTCP DNADNAcccDNA模板病毒复制采用逆转录策略先转录前基因组，再通过病毒聚合酶逆转录为这种复杂机制使RNADNAHBV具有高稳定性和持久感染能力慢性感染建立感染的转归与感染年龄密切相关成人感染后大多数可自然清除病毒，但婴幼儿期感染则以上发展为HBV95%90%慢性携带状态慢性感染的建立与多种因素有关不直接引起细胞病变效应，感染初期几乎无炎症反应；的HBV HBV多种蛋白（如和）具有免疫调节功能，可抑制先天免疫应答；病毒产生的过量，形成抗原过载，HBeAg HBxHBsAg诱导细胞功能耗竭；作为稳定的微小染色体存在于肝细胞核内，难以被完全清除T cccDNA肝损伤机制本身几乎无细胞毒性，肝细胞损伤主要由免疫介导在急性感染或慢性活动性肝炎中，特异性细胞HBV HBVCD8+T识别并杀伤感染肝细胞，引起肝细胞坏死和肝功能异常慢性期的反复炎症坏死过程促进纤维化和最终肝硬化形成-此外，相关炎症产生的氧化应激可导致损伤；蛋白干扰多种信号通路并影响基因表达；整HBV DNAHBx HBVDNA合入宿主基因组可能引起染色体不稳定，这些因素共同促进肝细胞癌的发生发展HCC临床进展与自然史慢性感染可分为几个阶段免疫耐受期（高病毒载量但肝功能正常）；免疫清除期（升高，病毒载量波动）；HBV ALT非活动性携带期（低病毒载量，肝功能正常）；再激活期（病毒复制增加，可再次出现肝炎活动）约慢性15-40%感染者最终发展为肝硬化，每年有肝硬化患者发生肝癌当代抗病毒治疗（如恩替卡韦、替诺福韦）可有效抑2-5%制病毒复制，减少肝硬化和肝癌风险，但很少能完全清除，故大多数患者需终身治疗cccDNA典型肿瘤相关病毒案例HPV病毒结构与分类致癌机制从感染到癌变过程人乳头瘤病毒是一类小型无包膜双链病毒，致癌过程的关键在于其和致癌蛋白蛋感染至宫颈癌发展是一个多阶段过程首先病毒HPV DNAHPVE6E7E6HPV直径约，属于乳头瘤病毒科目前已鉴定超过白通过招募泛素连接酶促进降解，破坏通过微创伤感染基底层细胞，建立持久感染；随着感染55nm E3E6AP p53种基因型，根据致癌风险分为高危型（如、细胞对损伤的正常应答；蛋白结合并促进视网细胞分化，病毒基因组复制增加，最终在上皮表层产生200HPV16DNA E

7、、等）和低危型（如、等）膜母细胞瘤蛋白降解，使细胞失去检查点完整病毒颗粒在高危型持续感染中，病毒183133HPV611pRb G1/S HPVDNA基因组大小约，编码早期蛋白和晚控制，进入异常的期这两种蛋白协同作用，使感染可能整合入宿主基因组，导致调控区破坏，HPV8kb E1-E7S E2E6/E7期蛋白高危型是宫颈癌的主要病因，细胞逃避细胞周期控制和凋亡，同时累积遗传改变，最表达增加这些细胞表现出染色体不稳定性和增殖异常，L1-L2HPV也与其他生殖器癌症、肛门癌和部分口咽癌相关终导致恶性转化此外，蛋白通过激活表皮生长因形成宫颈上皮内瘤变，从轻度进展到中度E5CIN CINI子受体信号促进细胞增殖；蛋白还可激活端、重度，最终发展为浸润性宫颈癌EGFR E6CIN IICIN III粒酶，延长细胞寿命整个过程通常需要年，为预防干预提供窗口期10-20新发病毒案例新冠病毒（）SARS-CoV-2病毒结构与基因组感染机制与细胞病理疾病特点与免疫病理属于冠状病毒科属，是一种通过蛋白与细胞表面临床表现多样，从无症状到危及SARS-CoV-2βSARS-CoV-2S RBDCOVID-19有包膜正链病毒电镜下呈球形，直径受体结合，随后在宿主蛋白酶（如生命的重症均可见典型症状包括发热、干咳、RNA ACE2约，表面有特征性的刺突蛋白，、等）作用下，蛋疲乏、呼吸困难、嗅味觉丧失等重症患者可80-120nm TMPRSS2cathepsin LS形似王冠基因组为单股正链，约，白被切割激活，介导病毒与细胞膜融合或内吞发展为急性呼吸窘迫综合征、多器官RNA30kb ARDS是已知病毒中最大的基因组之一基因病毒进入细胞质后，首先翻译产生功能障碍甚至死亡特征性病理改变包括弥漫RNARNARNA组编码四种主要结构蛋白刺突蛋白、包依赖的聚合酶和其他非结构蛋白，然后性肺泡损伤、透明膜形成、肺水肿和炎症细胞S RNA膜蛋白、膜蛋白和核衣壳蛋白，以复制病毒基因组并转录亚基因组新合浸润E MN RNA及多种非结构蛋白和辅助蛋白成的病毒蛋白和基因组在内质网高尔基nsps RNA-疾病严重程度与免疫反应失调密切相关重症中间室组装成病毒粒子，最后通过外ERGIC蛋白是决定病毒感染性和宿主范围的关键因患者常出现细胞因子风暴，表现为、SIL-6泌途径释放素，由和两个亚基组成含有受体、等促炎细胞因子显著升高，S1S2S1TNF-αIL-1β结合域，负责识别宿主细胞表面的病毒感染可导致内质网应激、自噬紊乱、线粒导致广泛血管炎、内皮功能障碍、高凝状态和RBD受体；负责膜融合体功能障碍和细胞焦亡等病理改变感染肺泡全身性炎症反应此外，细胞功能耗竭、中ACE2S2SARS-CoV-T与人结合亲和力显著高于上皮细胞型细胞尤为重要，可导致肺泡表面性粒细胞过度激活和抗体依赖性增强2RBD ACE2II ADE，可能是其传播力更强的原因之活性物质减少、肺泡结构破坏和通气功能受损等免疫病理现象也参与的病理过SARS-CoV COVID-19一程病毒感染的实验诊断方法核酸检测抗原检测聚合酶链反应是病毒核酸检测的金标准，特别是实时荧光定量酶联免疫吸附测定、免疫荧光法和免疫色谱法可直接检测临床样本PCR ELISA具有高灵敏度和特异性对于病毒，需先进行逆转录中的病毒抗原这类方法操作简便、结果快速，但灵敏度通常低于核酸检测PCRqRT-PCR RNA这类方法直接检测病毒基因组，可在感染早期即获得阳性结果，快速抗原检测广泛应用于流感、新冠等疾病的即时检测，尤其适合资源有限RT-PCR是新冠病毒、流感病毒等急性感染的首选检测方法多重技术可同时检的环境某些病毒感染还可通过特殊染色显示细胞内包涵体，如巨细胞病毒PCR测多种病原体，提高诊断效率猫头鹰眼包涵体病毒分离培养血清学检测将临床样本接种到适当的细胞系、鸡胚或实验动物中，观察细胞病变效应通过检测患者血清中的特异性抗体评估免疫状态常用方法包括、化ELISA或其他感染表现这是传统的金标准方法，可获得活病毒用于进一学发光免疫分析、免疫印迹和中和试验等抗体表示近期感染，通常在CPEIgM步研究，但周期长（数天至数周），要求专业设备和技术，风险较高现代症状出现后周可检测到；抗体出现较晚但持续时间长，表示既往感1-2IgG实验室常结合免疫荧光或缩短培养时间，被称为壳式培养技术某些染或免疫（如疫苗接种后）血清学方法在流行病学调查、疫苗效果评估和PCR病毒（如丙肝病毒）在常规条件下难以培养某些慢性病毒感染诊断中有重要价值分子生物学检测技术新进展新一代测序技术数字技术等温扩增技术PCR高通量测序在病毒学领域的应用日数字将样本分配到数千至数等温核酸扩增技术如环介导等温扩增NGS PCRdPCR益广泛全基因组测序可提供病毒的完整百万个独立反应单元中，实现单分子分析、重组酶聚合酶扩增等，LAMP RPA基因信息，有助于新病毒识别、变异分析与传统相比，无需标准曲线，不需要昂贵的热循环仪，可在恒温条件下qPCR dPCR和传播链追踪宏基因组测序可不依赖特可提供绝对定量结果，具有更高的精确度快速扩增目标序列这些方法操作简便、定引物，直接从临床样本中发现已知或新和灵敏度，特别适合检测低浓度样本或混时间短（通常分钟），适合即时检15-60型病原体，特别适用于不明原因感染的病合样本中的稀有序列测和资源有限地区应用结合侧Droplet digitalPOCT原鉴定转录组测序则可分析宿主对感染是常用的技术平台，已应用向流免疫层析或荧光检测，可实现仪器要PCRddPCR的反应，发现感染特异性生物标志物这于、病毒载量检测、耐药变异分求低、灵敏度高的病毒快速检测，已用于HIV HBV些技术在、埃博拉等新发析和肿瘤病毒检测等领域登革热、寨卡、新冠等多种病毒感染的现SARS-CoV-2疫情中发挥了关键作用场筛查诊断技术CRISPR基于系统的诊断方法（如CRISPR-Cas、等）结合了特SHERLOCK DETECTR异性核酸识别和侧向聚合的信号放大这些技术利用、等核酸酶对特Cas12Cas13定序列的附带切割活性，当靶序列存在时，激活的酶切割报告分子产生可检Cas测信号诊断技术具有高特异性、CRISPR高灵敏度和快速检测优势，已开发用于检测埃博拉、寨卡和新冠等病毒，有望成为现场快速诊断的有力工具病毒感染的流行病学病毒感染的预防策略疫苗接种非药物干预疫苗是预防病毒感染最有效的手段，通过诱导特异性针对无疫苗或疫苗效果有限的病毒，非药物干预措施免疫应答，在接触病毒前建立保护传统疫苗包括灭至关重要个人防护包括勤洗手、戴口罩、避免接触活疫苗（如脊髓灰质炎）、减毒活疫苗（如麻疹、眼鼻口等；环境干预如通风、表面消毒、紫外线照射IPV腮腺炎）和亚单位疫苗（如乙肝疫苗）近年来，新等可减少病毒在环境中的存活；社交距离措施如保持型疫苗技术如载体疫苗（阿斯利康新冠疫苗）、人际距离、避免聚集、居家办公等可降低传播风险；疫苗（辉瑞、莫德纳新冠疫苗）展现出巨大潜隔离和检疫措施对控制传染源、切断传播途径有明确mRNA力，具有安全性高、研发周期短等优势效果群体免疫是疫苗接种的重要目标，当接种率达到特定疫情期间，这些措施被广泛采用并证明有COVID-19阈值（取决于病毒），可阻断病毒在人群中的传播，效研究显示，综合应用多种非药物干预可显著降低R0保护未接种者这一概念对不能接种的个体（如免疫病毒传播速度和规模然而，这些措施的成功实施依缺陷患者）尤为重要人类已成功通过全球疫苗接种赖公众理解和配合，健康教育和风险沟通因此成为疫彻底消灭天花病毒，脊髓灰质炎也接近全球消除情应对的关键组成部分特殊人群保护某些人群对病毒感染风险更高或后果更严重，需要特殊保护策略老年人和基础疾病患者可通过优先接种疫苗、接种加强针或预防性用药获得额外保护；孕妇感染某些病毒（如寨卡、风疹）可导致胎儿异常，需避免旅行至流行区、接种适合疫苗并增加产前筛查；医护人员作为高暴露风险群体，需强化个人防护装备使用、定期筛查和职业暴露后预防措施针对某些高风险病毒感染，特异性免疫球蛋白可作为暴露后预防，如狂犬病免疫球蛋白、乙肝免疫球蛋白等对等特定病毒，暴露前预防和暴露后预防药物可显著降低感染风险，是针对高风险人群的重要防护HIV PrEPPEP策略病毒感染的治疗策略病毒吸附与进入抑制剂病毒复制抑制剂蛋白酶抑制剂这类药物靶向病毒生命周期的早期阶段，阻断病毒与宿主细这类药物干扰病毒基因组复制过程核苷核苷酸类似物如这类药物靶向病毒特异性蛋白酶，阻止病毒多聚蛋白前体的/胞结合或进入过程如恩夫韦肽是融合抑拉米夫定、恩替卡韦用于乙肝治正确切割和功能性蛋白的形成如洛匹那韦、Enfuvirtide HIVLamivudine EntecavirLopinavir制剂，结合阻止病毒包膜与细胞膜融合；马拉维罗疗，索非布韦用于丙肝治疗，通过模拟天然核阿扎那韦等蛋白酶抑制剂；格卡瑞韦gp41Sofosbuvir AtazanavirHIV阻断辅助受体；奥司他韦苷酸被整合入病毒链，导致链终止非核苷类抑等蛋白酶抑制剂；新冠肺炎Maraviroc HIVCCR5DNA/RNA GlecaprevirHCV NS3/4A抑制流感病毒神经氨酸酶，防止新病毒释放制剂如奈韦拉平通过非竞争性结合逆转录治疗药物奈玛特韦，的成分靶向Oseltamivir NevirapineHIV NirmatrelvirPaxlovid和传播酶，改变其构象抑制活性的蛋白酶SARS-CoV-23CL生物治疗在病毒感染治疗中日益重要干扰素具有广谱抗病毒活性，通过激活宿主防御机制抑制病毒复制，已用于乙肝、丙肝等治疗；单克隆抗体能特异性结合病毒颗粒或感染细胞，如帕利维单抗预防感染，抗单抗用于早期治疗；细胞疗法和治疗性疫苗等新型免疫疗法在慢性病毒感染和病毒相关肿瘤治疗中显示前景Palivizumab RSVSARS-CoV-2COVID-19CAR-T联合治疗策略已成为慢性病毒感染标准方案治疗的鸡尾酒疗法使用三种或更多药物，阻断不同复制步骤，显著降低耐药风险；丙肝直接抗病毒药物联合方案可达到HIVHAART DAAs的持续病毒学应答率此外，宿主靶向策略如拮抗剂和广谱抗病毒药物研发也是目前研究热点，有望应对新发病毒威胁95%CCR5病毒致病机制前沿研究系统生物学方法结构生物学进展合成生物学应用系统生物学整合多组学数据，全面分析病毒冷冻电子显微镜技术革命使病毒合成生物学和基因编辑技术为病毒学研究提-Cryo-EM宿主互作网络蛋白质组学揭示感染过程中结构研究进入原子分辨率时代供强大工具技术可精确编辑SARS-CRISPR/Cas9细胞蛋白质组变化和病毒调控的宿主蛋白后刺突蛋白的高分辨率结构在疫情初期病毒和宿主基因组，研究特定基因或序列元CoV-2修饰；转录组学分析感染引起的宿主基因表迅速被解析，为疫苗设计和抗体药物研发提素功能；病毒基因组的从头合成已成为现实，达改变和调控网络；代谢组学研究病毒如何供关键信息；动态结构分析揭示刺突蛋白与如年成功合成脊髓灰质炎病毒，20022017重编程宿主代谢满足复制需求结合及膜融合过程的分子机制年合成马蹄形蝙蝠冠状病毒，这些进展既带ACE2来安全忧虑也促进病毒本质理解这些方法已应用于多种病毒研究，如射线晶体学和核磁共振技术继续深入解析病SARS-X蛋白质组互作图谱揭示近个病毒毒关键蛋白（如聚合酶、蛋白酶）的精细结合成生物学平台加速疫苗和治疗性生物制剂CoV-2400宿主蛋白相互作用，为药物靶点发现提供依构和催化机制，指导靶向药物设计；计算机开发疫苗技术在疫情中-mRNA COVID-19据；单细胞测序技术可精确定位感染细胞特辅助药物设计通过虚拟筛选和分子对接，加展示了从病毒基因序列确定到疫苗设计仅需征和组织微环境变化，解释器官特异性病理；速抗病毒药物开发进程直接从结构出发的数天的前所未有速度；合成抗体库和定向进功能基因组学筛选（如敲除库）药物设计已成功应用于多种抗病毒药物研发，化技术可快速生成特异性高的治疗性抗体；CRISPR/Cas9系统鉴定病毒复制所必需的宿主因子，为抗如整合酶抑制剂和流感病毒离子通道工程化噬菌体和病毒载体在基因治疗和靶向HIV M2病毒策略开发提供新思路阻断剂药物递送领域显示巨大潜力未来病毒学面临的挑战倍60%5新发传染病来源于动物传染病爆发频率增加绝大多数新发人类传染病有动物宿主来源，野生动物携带的未知病毒数量惊人过去年全球传染病暴发频率显著提升，新型冠状病毒尤为活跃50℃75%

1.7抗微生物药物耐药率全球温度已上升部分地区、结核和疟疾等主要传染病的药物耐药率惊人，治疗选择减少工业化以来全球气温上升，影响媒介生物分布和传染病传播模式HIV新发传染病是当前最严峻的公共卫生挑战人口增长、城市化、野生动物栖息地破坏和全球贸易加速了人畜共患病出现蝙蝠等野生动物携带大量未知病毒，具有突破种间屏障潜力热带雨林砍伐和气候变化正改变媒介生物分布，使登革热、寨卡等媒介传播疾病扩展到新区域全球卫生安全需要一体化健康概念，整合人类、动物和环境健康监测与干预抗病毒药物耐药性增加也带来严峻挑战、等慢性病毒感染中，耐药毒株出现限制治疗选择；新发病毒如流感可通过自然变异或选择压力产生耐药性除开发新药外，理性用药策略、耐药检测HIV HBV和联合用药至关重要同时，合成生物学和基因编辑技术双用途性质引发生物安全和生物伦理忧虑，需建立健全监管框架和国际协调机制，在推动科学进步同时防范潜在风险总结与思考病毒本质研究理解病毒结构功能与进化规律1病毒宿主互作-阐明病毒与宿主细胞、免疫系统相互作用转化医学应用开发诊断、预防和治疗策略病毒学研究从简单的病原体描述发展为多学科交叉的复杂科学，涵盖分子生物学、细胞生物学、免疫学、遗传学、结构生物学和临床医学等领域通过深入理解病毒生命周期和致病机制，我们不仅揭示了基本生命过程的奥秘，也为防控病毒性疾病奠定了科学基础病毒与人类的关系不仅仅是敌对的病毒是地球生物圈的重要组成部分，参与生态系统平衡和生物进化；某些病毒已被改造为科研工具和治疗载体；噬菌体治疗在抗生素耐药时代重获关注展望未来，全球病毒学监测网络、快速响应平台和一体化健康策略将是应对病毒威胁的关键随着技术进步和跨学科合作深入，我们有望开发出更有效的预防和治疗手段，减轻病毒性疾病对人类健康和社会发展的影响。