《碳水化合物代谢》课件

碳水化合物代谢碳水化合物是生命活动中不可或缺的营养物质，作为细胞的主要能量来源，在人体代谢中扮演着核心角色它们由碳、氢、氧元素组成，通常以CH₂On的形式存在，是生命体赖以生存的基本物质之一在生物体内，碳水化合物不仅提供能量，还参与细胞结构的构建，参与核酸合成，并在细胞识别等过程中发挥重要作用通过一系列精密调控的代谢过程，碳水化合物被分解产生能量，也可重新合成储存，形成复杂而精妙的代谢网络本课程将系统讲解碳水化合物代谢的各个环节，从基础知识到各种代谢途径，再到相关疾病及临床应用，帮助学习者全面理解这一重要的生物化学过程碳水化合物的主要类型单糖二糖多糖最简单的碳水化合物形式，不能经水解由两个单糖通过糖苷键连接形成常见由许多单糖单元通过糖苷键连接形成的反应分解为更小的分子典型代表包括的二糖包括蔗糖（葡萄糖+果糖，即餐桌长链或支链结构重要的多糖包括淀粉葡萄糖（血糖的主要形式）、果糖（在上的食用糖）、乳糖（葡萄糖+半乳糖，（植物储能物质）、纤维素（植物细胞水果和蜂蜜中丰富）和半乳糖（乳糖的存在于乳制品中）和麦芽糖（两个葡萄壁的主要成分）和糖原（动物体内的储组成部分）单糖通常具有五个或六个糖分子）二糖需要在消化过程中被分能形式）多糖在结构支持、能量储存碳原子，是所有复杂碳水化合物的基本解为单糖才能被人体吸收和免疫功能等方面发挥着关键作用构建单元葡萄糖主要能量来源——核心能量物质血糖调控的精密性葡萄糖是人体细胞的首选能量健康成人空腹血糖浓度通常维来源，特别是大脑几乎完全依持在

3.9-

6.1mmol/L（70-110赖葡萄糖供能正常情况下，mg/dL）的狭窄范围内这种大脑每天消耗约120克葡萄糖，精确的调控对于维持正常生理约占体内总葡萄糖利用量的功能至关重要，即使短暂的血60%在某些极端情况下，如糖异常也可能导致严重后果，长期饥饿，大脑才会部分利用如低血糖引起的意识障碍或持酮体作为替代能源续高血糖对组织的损害动态平衡维持人体通过多种机制维持血糖的动态平衡，包括肝糖原分解、糖异生、组织对葡萄糖的摄取利用以及胰岛素、胰高血糖素等激素的精密调控这种复杂的调控网络确保了即使在进食和禁食状态转换时，血糖也能保持相对稳定碳水化合物的消化与吸收口腔消化碳水化合物的消化始于口腔，唾液腺分泌的α-淀粉酶（唾液淀粉酶）开始分解多糖如淀粉和糖原，将其分解为短链的糊精和麦芽糖口腔pH值约为

6.7-

7.0，是唾液淀粉酶活性的最适pH值，但这一消化过程时间短暂，仅能分解约5%的淀粉胃部处理食物进入胃后，胃酸（pH约为

1.5-

3.5）使唾液淀粉酶失活，暂时中断淀粉的消化然而，食物团中心部分可能保持近中性环境一段时间，使得唾液淀粉酶的作用可以继续一段时间胃本身不分泌碳水化合物消化酶3小肠消化与吸收碳水化合物的主要消化发生在小肠，胰腺分泌胰淀粉酶继续分解淀粉，小肠刷状缘酶（如麦芽糖酶、蔗糖酶、乳糖酶）将二糖进一步水解为单糖小肠粘膜细胞通过钠-葡萄糖共转运体（SGLT1）和促进性扩散（GLUT2）吸收单糖，然后通过门静脉运送至肝脏肠道对糖的转运管腔侧摄取小肠上皮细胞通过二种主要机制从肠腔摄取单糖钠-葡萄糖共转运体（SGLT1）利用钠离子浓度梯度主动转运葡萄糖和半乳糖，这是一个耗能过程，由基底侧Na⁺/K⁺-ATPase维持钠离子梯度而葡萄糖转运体2型（GLUT2）则通过促进扩散方式转运果糖细胞内处理进入肠上皮细胞的单糖在细胞内可能经历部分磷酸化，但大部分不经代谢直接通过基底侧膜转运至血液循环少量单糖可能被肠道细胞用于能量生产或其他代谢途径在吸收过程中，肠道细胞的代谢活性增强，以维持转运活动所需的能量基底侧释放单糖通过肠上皮细胞基底侧膜的GLUT2转运体经促进扩散方式进入毛细血管，然后通过门静脉进入肝脏不同单糖的吸收效率存在差异葡萄糖和半乳糖吸收迅速且几乎完全，而果糖相对吸收缓慢，其转运能力约为葡萄糖的一半调控因素多种因素影响单糖吸收效率，包括肠道运动速率、食物中其他成分的存在、肠道表面积、转运体数量以及某些疾病状态例如，乳糖不耐受是由于乳糖酶缺乏导致乳糖水解障碍，未经消化的乳糖引起一系列肠道症状此外，胰岛素等激素和某些药物也能影响糖转运体的表达和活性血糖调控的基本模式血糖升高平衡状态进食后，肠道吸收的葡萄糖使血糖水平升在正常生理状态下，人体维持血糖水平在高当血糖超过约

5.5mmol/L时，胰腺β细狭窄的范围内（

3.9-

6.1mmol/L）这种精胞感知血糖升高并释放胰岛素胰岛素是密平衡对于保证脑组织和红细胞等严重依人体唯一能够降低血糖的激素，它促进肌赖葡萄糖供能的组织功能至关重要维持肉、脂肪和肝脏等组织摄取和利用葡萄这种稳态需要多种激素、酶和组织之间的糖，同时抑制肝脏产生新的葡萄糖协同作用，形成一个复杂的调控网络中枢调控血糖降低下丘脑和自主神经系统在血糖调控中扮演禁食或剧烈运动时，血糖水平下降至约

4.4重要角色下丘脑包含葡萄糖敏感神经mmol/L，胰腺α细胞释放胰高血糖素胰元，能够感知血糖变化并通过神经内分泌高血糖素促进肝糖原分解和糖异生，增加调节来协调全身对血糖波动的反应交感血糖水平同时，肾上腺素、皮质醇和生和副交感神经系统分别通过促进和抑制肝长激素等其他激素也参与升高血糖的过糖输出，参与血糖稳态的维持程，特别是在应激状态下糖在体内的分布5g100g血液中的葡萄糖肝脏糖原储备成人体内血液中葡萄糖总量仅约5克，相当于一茶肝脏是人体最重要的血糖调节器官，成人肝脏中储匙白糖的量，但这是最活跃的葡萄糖库，直接供应存约80-100克糖原肝糖原可以迅速分解为葡萄糖大脑和其他组织血糖水平受到严格调控，以确保释放入血液，维持血糖水平，特别是在两餐之间或核心组织的持续供能禁食状态400g肌肉糖原骨骼肌是体内最大的糖原储存部位，总量约400克但与肝糖原不同，肌糖原主要用于肌肉自身活动，由于缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，肌肉不能直接将糖原分解产物释放为血糖不同组织对葡萄糖的利用方式存在显著差异大脑几乎完全依赖葡萄糖供能，每天消耗约120克葡萄糖红细胞由于缺乏线粒体，仅能通过糖酵解产生能量而肝脏、肾脏和小肠等组织则可灵活切换能量底物，根据机体状态利用葡萄糖、脂肪酸或氨基酸糖代谢的中心细胞——葡萄糖转运体家族胰岛素依赖性摄取组织特异性调控细胞摄取葡萄糖主要通过GLUT家族转运蛋白GLUT4是唯一受胰岛素强烈调控的葡萄糖转不同组织细胞对葡萄糖的摄取存在独特调控实现，这是一组促进扩散转运体，不需要直运体，主要存在于骨骼肌和脂肪组织中在机制大脑等胰岛素非依赖性组织主要通接消耗ATP人体表达至少14种不同的GLUT基础状态下，大部分GLUT4位于胞内囊泡过GLUT1和GLUT3持续摄取葡萄糖，确保稳定蛋白，各具特异性组织分布和亲和特性最中；胰岛素结合受体后，激活复杂的信号转供能肝细胞的GLUT2具有双向转运能力，重要的成员包括GLUT1（红细胞、血脑屏导级联反应，促使GLUT4囊泡转移并融合到根据浓度梯度方向输送葡萄糖，这对肝脏功障）、GLUT2（肝、胰、肠）、GLUT3（神细胞膜，显著增加葡萄糖摄取这一机制是能至关重要而某些组织如红细胞的葡萄糖经元）和GLUT4（肌肉、脂肪组织）胰岛素降低血糖的主要途径，也是2型糖尿病摄取速率则相对恒定，不受明显调控胰岛素抵抗的关键环节糖酵解概述糖酵解是几乎所有生物细胞中最基本、最古老的代谢通路之一，它将一分子葡萄糖（6碳分子）转化为两分子丙酮酸（3碳分子）这一过程不需要氧气参与，因此可在有氧和无氧条件下进行，是生物体产生能量的最基本方式糖酵解的起源可追溯到生命早期阶段，当时地球大气中几乎没有氧气作为细胞质中的一系列酶促反应，糖酵解不仅产生ATP和NADH，还为其他代谢途径提供中间产物在原核生物和没有线粒体的细胞（如红细胞）中，糖酵解是产生ATP的主要途径而在大多数有氧生物中，糖酵解只是能量代谢的第一阶段，产生的丙酮酸将进入线粒体进行柠檬酸循环和氧化磷酸化，释放更多能量能量产生每分子葡萄糖产生2ATP和2NADH提供前体物质产生生物合成所需的中间代谢物普遍存在从细菌到人类的共同代谢途径糖酵解的10步反应准备阶段（投资期）糖酵解的前5步反应被称为准备阶段，需要消耗2个ATP分子第一步，已被转运入细胞的葡萄糖被己糖激酶（或葡萄糖激酶）磷酸化为葡萄糖-6-磷酸，消耗1个ATP接着，葡萄糖-6-磷酸在磷酸葡萄糖异构酶作用下转变为果糖-6-磷酸第三步，磷酸果糖激酶-1催化果糖-6-磷酸转变为果糖-1,6-二磷酸，消耗第二个ATP裂解反应第四步，醛醇酶将果糖-1,6-二磷酸裂解为两个不同的三碳糖二羟丙酮磷酸和甘油醛-3-磷酸第五步，三磷酸异构酶将二羟丙酮磷酸可逆转化为甘油醛-3-磷酸，使两个三碳分子都能继续参与后续反应至此，一个六碳葡萄糖分子被转化为两个三碳甘油醛-3-磷酸分子回收阶段（收获期）糖酵解的后5步是能量回收阶段，每个甘油醛-3-磷酸分子产生2个ATP和1个NADH关键步骤包括甘油醛-3-磷酸脱氢酶催化甘油醛-3-磷酸氧化并产生NADH；1,3-二磷酸甘油酸激酶催化产生第一个ATP；烯醇化酶催化产生磷酸烯醇丙酮酸；丙酮酸激酶催化最后一步反应，产生第二个ATP和丙酮酸总体而言，每个葡萄糖经过糖酵解净产生2个ATP、2个NADH和2个丙酮酸分子糖酵解的能量产物ATP净产量2分子糖酵解的主要能量产物NADH产量2分子还原当量，可进一步产生能量丙酮酸2分子下游代谢的关键中间产物在能量收支分析上，糖酵解过程中初始投入2个ATP（葡萄糖→葡萄糖-6-磷酸和果糖-6-磷酸→果糖-1,6-二磷酸），但在后续步骤中产生4个ATP（每个甘油醛-3-磷酸产生2个ATP，共两个甘油醛-3-磷酸），因此净产生2个ATP此外，每个葡萄糖分子在糖酵解过程中还产生2个NADH分子，这些NADH在有氧条件下可通过线粒体电子传递链进一步产生能量值得注意的是，尽管糖酵解本身产能效率低下（每分子葡萄糖仅产生2个ATP），但它的速度非常快，且不依赖氧气，因此在剧烈运动或缺氧条件下具有重要意义此外，糖酵解产生的丙酮酸是多种代谢途径的交叉点，可根据细胞需要和氧气供应进入不同的代谢途径糖酵解的速率调节三个关键限速酶促进性调节因子糖酵解的通量主要由三个限速酶控多种因素可促进糖酵解速率，包制己糖激酶（或葡萄糖激酶）、括AMP（能量供应不足的信号）磷酸果糖激酶-1（PFK-1）和丙酮激活PFK-1；果糖-2,6-二磷酸是酸激酶这三个酶催化的反应在生PFK-1的强效激活剂，其浓度受胰理条件下几乎不可逆，成为调控糖岛素/胰高血糖素比值调控；胰岛酵解速率的关键点其中，PFK-1素通过促进葡萄糖转运体（特别是被认为是最重要的调控酶，其活性GLUT4）转位到细胞膜，增加葡萄变化能显著影响整个途径的流量糖摄取；某些酶的诱导表达也可增强糖酵解能力抑制性调节因子ATP和柠檬酸是PFK-1的重要抑制剂，反映能量充足和底物富余状态；高浓度氢离子（酸性环境）抑制PFK-1活性；丙酮酸激酶受丙氨酸（丰富的氨基酸信号）抑制，并可通过磷酸化被失活；长链脂肪酰CoA抑制己糖激酶，在脂肪酸氧化增加时降低糖酵解速率，体现底物间的相互抑制糖酵解与无氧条件在缺氧条件下，糖酵解产生的NADH无法通过线粒体电子传递链氧化再生NAD⁺，导致细胞内NAD⁺/NADH比值下降为维持糖酵解的持续进行（需要NAD⁺作为辅酶），细胞必须通过替代途径氧化NADH在人体细胞中，主要通过乳酸发酵完成乳酸脱氢酶（LDH）催化丙酮酸还原为乳酸，同时将NADH氧化为NAD⁺乳酸发酵在剧烈运动时的骨骼肌中尤为重要，当氧气供应不足以满足肌肉高强度收缩的能量需求时，乳酸累积增加产生的乳酸部分扩散到血液中，可被肝脏摄取并通过糖异生途径重新转化为葡萄糖（柯里循环）相比之下，酵母等微生物在无氧条件下进行酒精发酵，将丙酮酸转化为乙醛后再还原为乙醇，同样实现NADH氧化再生NAD⁺的目的糖酵解与有氧条件丙酮酸转运入线粒体在有氧条件下，糖酵解产生的丙酮酸不会转化为乳酸，而是通过线粒体膜上的特定转运蛋白（丙酮酸载体）被主动转运进入线粒体基质这一过程需要消耗质子动力势能每个葡萄糖分子产生的两个丙酮酸分子都将进入线粒体，准备进行更加彻底的氧化丙酮酸脱氢酶复合体催化反应进入线粒体的丙酮酸，在丙酮酸脱氢酶复合体（PDH复合体）催化下，经过氧化性脱羧反应转化为乙酰辅酶A这一反应不可逆，是连接糖酵解和三羧酸循环的关键步骤PDH复合体由多种酶和辅助因子组成，需要多种辅酶参与，包括辅酶A、NAD⁺、硫胺素焦磷酸（TPP）、硫辛酸和FAD乙酰辅酶A的生成与利用丙酮酸转化为乙酰辅酶A的过程伴随着CO₂的释放和NAD⁺还原为NADH产生的乙酰辅酶A是重要的代谢中间体，主要进入柠檬酸循环进行进一步氧化，释放更多能量此外，乙酰辅酶A也是脂肪酸和胆固醇合成的重要前体，在能量充足时可转向合成代谢途径糖原合成（糖原生成）葡萄糖活化糖原合成始于葡萄糖活化细胞摄取的葡萄糖首先被己糖激酶（或葡萄糖激酶）磷酸化为葡萄糖-6-磷酸，然后在磷酸葡萄糖变位酶作用下转化为葡萄糖-1-磷酸接着，UDP-葡萄糖焦磷酸化酶催化葡萄糖-1-磷酸与UTP反应生成UDP-葡萄糖，这是糖原合成的直接前体链延长糖原合酶负责糖原链的延长，将UDP-葡萄糖的葡萄糖部分转移到现有糖原链的非还原端，形成α-1,4-糖苷键这一过程需要一个起始蛋白——糖原蛋白，作为第一个葡萄糖残基的受体糖原合酶只能延长已有的链，不能自行启动新链合成支链形成当α-1,4-糖苷链达到一定长度（约11个葡萄糖单位）时，支链酶（α-1,4→α-1,6-转葡萄糖基酶）将一段含约7个葡萄糖残基的片段从链上切下，并通过α-1,6-糖苷键连接到同一链或相邻链上，形成分支点分支结构增加了糖原的溶解度并创造更多非还原末端，便于快速合成和分解糖原是一种高度分支的多糖，由葡萄糖单位通过α-1,4-糖苷键连接成链，并通过α-1,6-糖苷键形成分支点（约每8-12个葡萄糖单位有一个分支）这种高度分支的结构使糖原成为理想的能量储存形式，可以在需要时迅速动员肝脏和骨骼肌是人体主要的糖原储存部位，糖原合成在进食后血糖水平升高时被促进，主要受胰岛素调控糖原分解（糖原分解作用）磷酸化酶活化糖原分解始于糖原磷酸化酶的激活该酶可通过两种机制活化激素介导的级联反应（如肾上腺素或胰高血糖素引起的蛋白质磷酸化）和变构调节（如AMP结合后的构象变化）活化的糖原磷酸化酶是糖原分解的限速酶，其活性直接决定糖原分解速率链降解活化的糖原磷酸化酶催化糖原链α-1,4-糖苷键的磷酸解裂，从非还原端逐个释放葡萄糖-1-磷酸这一过程使用无机磷酸（Pi）而非水作为核酸苷，是一种磷酸解反应而非水解反应磷酸化酶无法分解距分支点（α-1,6-糖苷键）四个葡萄糖残基以内的α-1,4-糖苷键分支处理当磷酸化酶分解至距离分支点4个糖残基时，脱分支酶（具有转葡萄糖基酶和α-1,6-葡萄糖苷酶双重活性）接管后续反应它首先将三个葡萄糖残基转移到另一条链的非还原端，然后水解α-1,6-糖苷键，释放自由葡萄糖这使得糖原磷酸化酶可以继续分解新延长的链产物转化磷酸葡萄糖变位酶将葡萄糖-1-磷酸转化为葡萄糖-6-磷酸在肝脏中，葡萄糖-6-磷酸酶可将其水解为自由葡萄糖和Pi，葡萄糖随后释放入血液维持血糖水平而肌肉缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，产生的葡萄糖-6-磷酸直接进入糖酵解途径产生能量，仅供肌肉自身使用糖原代谢的组织特异性肝脏糖原代谢骨骼肌糖原代谢肝脏是维持血糖稳态的主要器官，其糖原代谢直接服务于全身需肌肉是体内最大的糖原储存部位，约含400克糖原，但由于缺乏求肝糖原在禁食期间可分解为葡萄糖释放入血，这得益于肝脏葡萄糖-6-磷酸酶，肌糖原不能直接贡献于血糖维持肌糖原专特有的葡萄糖-6-磷酸酶表达成人肝脏约储存80-100克糖原，用于满足肌肉收缩的能量需求，尤其在高强度运动中发挥关键作足够维持12-24小时的最低血糖水平用，可迅速分解提供ATP肝糖原代谢对激素高度敏感胰岛素促进合成并抑制分解，而胰肌糖原代谢主要受运动强度和持续时间调控肾上腺素是运动中高血糖素和肾上腺素则促进分解肝脏也能通过葡萄糖激酶感知激活肌糖原分解的主要激素与肝脏不同，肌肉对胰高血糖素不血糖变化，自主调节糖原合成速率此外，肝脏还积极参与乳酸敏感，但对胰岛素高度响应，胰岛素刺激葡萄糖摄取和糖原合转化为葡萄糖的柯里循环，支持肌肉活动成肌肉还能通过肌酸激酶系统和AMP作为能量状态传感器，调整糖原分解速率糖异生作用简介维持血糖稳态确保大脑和红细胞的葡萄糖供应非碳水化合物底物转化乳酸、氨基酸和甘油可转化为葡萄糖主要发生在肝脏和肾脏肝脏贡献约90%，肾脏约10%糖异生是一个从非碳水化合物前体合成葡萄糖的代谢途径，在禁食或剧烈运动时尤为重要当糖原储备不足以维持血糖水平时（通常在禁食12-24小时后），糖异生成为维持血糖的主要机制长期饥饿状态下，糖异生可提供高达60-80%的血糖来源糖异生途径与糖酵解途径大部分反应是可逆的，共享相同的酶然而，糖酵解中三个不可逆步骤（己糖激酶、磷酸果糖激酶-1和丙酮酸激酶催化的反应）在糖异生中被不同酶催化的旁路反应替代这些旁路反应通常需要额外的能量投入，使得糖异生是一个高能耗过程，每合成一分子葡萄糖需要消耗6个ATP和2个GTP糖异生的主要底物乳酸氨基酸剧烈运动或缺氧状态下，肌肉产生大量乳酸并释放到长期饥饿状态下，肌肉蛋白质分解产生的氨基酸成为血液中，随后被肝脏摄取用于糖异生这一过程与糖重要的糖异生底物约有18种氨基酸可以完全或部分酵解形成柯里循环（乳酸循环），允许肌肉在无氧条转化为糖异生中间产物，称为糖原性氨基酸件下继续产生能量，同时保持NAD⁺/NADH平衡2•丙氨酸直接转化为丙酮酸•主要来源于肌肉和红细胞•谷氨酰胺/谷氨酸转化为α-酮戊二酸•通过单羧酸转运体进入肝细胞•支链氨基酸转化为琥珀酰CoA或乙酰CoA•乳酸脱氢酶催化转化为丙酮酸甘油丙酸脂肪动员过程中，脂肪细胞内甘油三酯水解释放甘油在特殊情况下，丙酸也可作为糖异生底物丙酸主要和脂肪酸甘油无法被脂肪组织再利用，而是被肝脏来源于肠道微生物发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸，摄取用于糖异生，这是连接脂肪代谢和糖代谢的重要以及脂肪含丙酸的奇数碳链脂肪酸氧化环节•转化为琥珀酰CoA进入TCA循环•甘油激酶磷酸化为甘油-3-磷酸•反刍动物中是主要的糖异生来源•可转化为二羟丙酮磷酸•对人类贡献有限但不可忽视•在饥饿状态下贡献约5-10%的糖异生糖异生的主要反应步骤丙酮酸磷酸烯醇丙酮酸→糖异生的第一个不可逆步骤，由两个顺序反应完成

①丙酮酸羧化酶（含生物素）催化丙酮酸羧化形成草酰乙酸，需要ATP和CO₂；

②磷酸烯醇丙酮酸羧激酶催化草酰乙酸脱羧并磷酸化生成磷酸烯醇丙酮酸，需要GTP这两步反应共同绕过了糖酵解中丙酮酸激酶催化的不可逆反应果糖-1,6-二磷酸→果糖-6-磷酸果糖-1,6-二磷酸酶催化果糖-1,6-二磷酸水解为果糖-6-磷酸和无机磷酸这一步骤绕过了糖酵解中磷酸果糖激酶-1催化的不可逆反应该酶受AMP和果糖-2,6-二磷酸抑制，后者是糖异生的关键调控分子，其浓度受胰岛素/胰高血糖素比值控制当能量不足（AMP升高）或糖异生受抑制（果糖-2,6-二磷酸升高）时，此步骤被抑制葡萄糖-6-磷酸→葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶催化葡萄糖-6-磷酸水解为葡萄糖和无机磷酸这一反应绕过了糖酵解中己糖激酶催化的不可逆反应葡萄糖-6-磷酸酶位于内质网膜上，需要特殊转运蛋白将葡萄糖-6-磷酸从细胞质转入内质网腔该酶仅在肝脏、肾脏和小肠表达，是肝糖原分解和糖异生释放葡萄糖的共同终端步骤由于骨骼肌缺乏此酶，因此肌肉不能向血液贡献葡萄糖糖代谢与柠檬酸循环丙酮酸脱羧—关键枢纽丙酮酸脱氢酶复合体（PDH）催化丙酮酸不可逆转化为乙酰辅酶A，释放一分子CO₂并生成一分子NADH这一复合体由三种酶和五种辅酶协同工作，位于线粒体基质中PDH活性受其磷酸化状态严格调控高能量状态（高ATP/ADP比值或高乙酰CoA/CoA比值）促进其磷酸化并抑制活性，而高丙酮酸浓度则促进其去磷酸化并激活乙酰辅酶A进入TCA循环乙酰辅酶A与草酰乙酸结合形成柠檬酸，标志着柠檬酸循环的开始这一反应由柠檬酸合酶催化，是不可逆的由于乙酰辅酶A的碳原子最终完全氧化为CO₂，因此无法通过这一途径净生成葡萄糖这就是为什么脂肪酸（主要氧化生成乙酰辅酶A）不能转化为葡萄糖，即脂肪不能转化为碳水化合物能量产生与底物供应TCA循环不仅是产生能量的主要途径（每循环一周产生3个NADH、1个FADH₂和1个GTP），还为多种生物合成途径提供中间体例如，草酰乙酸可用于氨基酸合成，α-酮戊二酸是谷氨酸合成的前体，琥珀酰CoA参与卟啉合成因此，当这些中间体被大量用于合成反应时，需要有补充机制（称为回填反应）维持TCA循环的正常运转柠檬酸循环简述柠檬酸合成异柠檬酸形成与氧化脱羧乙酰辅酶A（2C）与草酰乙酸（4C）缩合柠檬酸经过顺乌头酸酶催化重排形成异柠形成柠檬酸（6C），由柠檬酸合酶催化檬酸随后，异柠檬酸脱氢酶催化异柠檬这是循环的第一步，也是不可逆的承诺步酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸（5C），同时骤柠檬酸分子含有三个羧基，因此整个产生一分子NADH和释放一分子CO₂这是循环也称为三羧酸循环循环中第一个产生NADH和CO₂的步骤琥珀酸形成与氧化α-酮戊二酸氧化脱羧琥珀酰辅酶A经琥珀酰辅酶A合成酶催化转化为琥珀酸，同时产生一分子GTP（相当于α-酮戊二酸脱氢酶复合体（结构与功能类一个ATP）随后，琥珀酸脱氢酶催化琥珀似于PDH复合体）催化α-酮戊二酸氧化脱羧酸氧化为延胡索酸，同时产生一分子生成琥珀酰辅酶A（4C），同时产生一分FADH₂通过延胡索酸酶和苹果酸脱氢酶子NADH和释放一分子CO₂这是循环中第的连续作用，最终再生草酰乙酸，同时产二个产生NADH和CO₂的步骤生最后一分子NADH，完成整个循环电子传递链和氧化磷酸化高能电子的传递来自TCA循环和其他代谢途径的NADH和FADH₂携带高能电子，将它们传递给线粒体内膜上的电子传递链电子传递链由四个主要蛋白复合体（I-IV）和两个移动电子载体（辅酶Q和细胞色素c）组成电子沿着链中的复合体依次传递，能量逐步释放并用于将质子（H⁺）从基质泵到膜间隙，建立质子梯度质子动力势随着电子通过电子传递链，质子被泵出线粒体基质，在内膜两侧形成质子浓度梯度和电位差，这种跨膜质子电化学梯度称为质子动力势，是线粒体的电池NADH在复合体I、III和IV共泵出10个质子，而FADH₂在复合体II、III和IV共泵出6个质子这种质子梯度储存的能量可用于ATP合成、蛋白质进口和代谢物转运等过程ATP合成酶ATP合成酶（复合体V）是一个由多个亚基组成的分子转子，跨越线粒体内膜当质子沿浓度梯度通过ATP合成酶返回基质时，驱动酶的旋转，这种机械能转化为化学能用于催化ADP和无机磷酸结合形成ATP根据化学渗透偶联理论，每约3-4个质子的回流可合成1个ATP分子考虑到NADH泵出10个质子，每个NADH通过氧化磷酸化大约可产生

2.5个ATP，而FADH₂可产生约

1.5个ATP氧气作为最终电子受体电子传递链的末端，电子传递给氧气分子（O₂），同时与质子结合形成水（H₂O）这一反应由细胞色素c氧化酶（复合体IV）催化，是有氧呼吸必不可少的一步氧气作为最终电子受体的高电负性使整个电子传递过程在热力学上变得有利这也解释了为什么缺氧状态下，NADH无法通过电子传递链氧化，导致需要替代途径（如乳酸发酵）来再生NAD⁺磷酸戊糖途径氧化阶段非氧化阶段磷酸戊糖途径的氧化阶段通过三个连续反应，将葡萄糖-6-磷酸转非氧化阶段包括一系列可逆的碳骨架重排反应，将5碳糖转化为5碳化为5碳糖核酮糖-5-磷酸，同时产生2个NADPH和1个CO₂第一和3碳中间体这些反应由转酮醇酶、转醛醇酶、磷酸核酮糖表异步由葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）催化，这是途径的限速酶和主构酶和磷酸核酮糖异构酶等多种酶催化该阶段允许磷酸戊糖途径要调控点该阶段反应是不可逆的，主要功能是产生NADPH，用灵活适应细胞需求，既可以消耗葡萄糖-6-磷酸产生核糖-5-磷酸和于还原性生物合成和抗氧化防御NADPH，也可以将多余的核糖-5-磷酸重新转化为糖酵解中间产物•葡萄糖-6-磷酸→6-磷酸葡萄糖酸内酯+NADPH•6-磷酸葡萄糖酸内酯→6-磷酸葡萄糖酸•核酮糖-5-磷酸→核糖-5-磷酸或木酮糖-5-磷酸•6-磷酸葡萄糖酸→核酮糖-5-磷酸+CO₂+NADPH•核酮糖-5-磷酸+木酮糖-5-磷酸→甘油醛-3-磷酸+7碳糖•7碳糖+甘油醛-3-磷酸→果糖-6-磷酸+4碳糖•4碳糖+木酮糖-5-磷酸→果糖-6-磷酸+甘油醛-3-磷酸磷酸戊糖途径是葡萄糖代谢的一条重要支路，与糖酵解并行存在于细胞质中它有两个主要功能

①产生NADPH用于还原性生物合成（如脂肪酸、胆固醇合成）和抗氧化防御；

②提供核糖-5-磷酸用于核苷酸和核酸合成红细胞、肝脏和脂肪组织中该途径活性较高，反映其在抗氧化和脂肪酸合成中的重要性磷酸戊糖途径关键酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶作为磷酸戊糖途径的入口酶和限速酶，G6PD催化催化氧化阶段的第三步反应，将6-磷酸葡萄糖酸第一步氧化反应，将葡萄糖-6-磷酸转化为6-磷酸氧化脱羧转化为核酮糖-5-磷酸，同时产生第二分葡萄糖酸内酯，同时产生NADPH这一反应不可子NADPH和释放一分子CO₂该酶与G6PD协同逆，是途径的主要调控点G6PD活性受多种因素控制氧化阶段的速率，也受NADP⁺/NADPH比值调节NADP⁺/NADPH比值是最重要的调节因调节这两个脱氢酶的协同作用确保了NADPH的子，高NADPH抑制酶活性；胰岛素通过增加酶表持续产生，维持细胞还原状态达促进活性；而脂肪酸合成中间体则可直接抑制G6PD转酮醇酶和转醛醇酶这两种酶介导非氧化阶段的碳骨架重排反应，具有广泛的底物特异性，能够灵活地调整5碳、4碳、3碳和7碳糖磷酸酯之间的转化它们的活性允许磷酸戊糖途径根据细胞需求在不同模式之间切换

①产生NADPH和核糖-5-磷酸；

②仅产生NADPH而将过量的5碳糖重新转入糖酵解；

③在不消耗葡萄糖-6-磷酸的情况下，将糖酵解中间产物转化为核糖-5-磷酸G6PD缺乏是世界上最常见的酶缺陷性疾病，影响全球约4亿人由于G6PD对红细胞抗氧化防御至关重要，缺乏G6PD的个体面临药物和感染诱导的溶血风险某些G6PD变异在疟疾流行地区频率较高，可能提供对疟原虫感染的部分保护，这是一种基因-环境平衡选择的典型例子糖代谢的全局调控胰岛素的调节作用胰岛素分泌触发进食后，血糖升高是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的主要信号葡萄糖通过GLUT2转运体进入β细胞，经过糖酵解和线粒体氧化增加细胞内ATP/ADP比值，关闭ATP敏感性钾通道，导致细胞膜去极化，开启电压依赖性钙通道，钙离子内流触发胰岛素囊泡释放除葡萄糖外，某些氨基酸（如精氨酸）、胃泌素、胰高血糖素样肽-1GLP-1和乙酰胆碱也能促进胰岛素分泌信号转导级联胰岛素结合靶细胞表面受体后，激活受体酪氨酸激酶活性，导致胰岛素受体底物IRS蛋白磷酸化这启动两条主要信号通路

①PI3K-Akt通路，介导大多数代谢效应；

②Ras-MAPK通路，主要调控基因表达和细胞生长Akt激活触发一系列磷酸化事件，影响关键代谢酶活性和GLUT4转位，从而协调性地促进葡萄糖摄取、糖原合成、脂肪合成，同时抑制糖原分解、糖异生和脂肪分解组织特异性效应胰岛素在不同组织产生特异性代谢效应在肌肉和脂肪组织，最显著的作用是促进GLUT4向细胞膜转位，增加葡萄糖摄取，同时肌肉中促进糖原合成，脂肪组织中促进三酰甘油合成在肝脏，胰岛素通过抑制糖原磷酸化酶和果糖-1,6-二磷酸酶活性，同时激活糖原合酶和丙酮酸激酶，协同抑制糖异生和促进糖原合成此外，胰岛素还通过影响转录因素（如FOXO1和SREBP-1c）调控代谢相关基因表达，带来长期适应性变化胰高血糖素的作用血糖升高机制信号转导通路代谢效应的整合胰高血糖素是由胰岛α细胞胰高血糖素通过与肝细胞表胰高血糖素的作用与胰岛素分泌的多肽激素，是维持空面G蛋白偶联受体结合，激完全相反，两者形成拮抗调腹和禁食状态血糖水平的主活腺苷酸环化酶，增加细胞节系统，精确控制血糖水要激素当血糖下降至约内环磷酸腺苷cAMP水平平除了直接影响糖代谢

4.4mmol/L时，胰高血糖素cAMP激活蛋白激酶外，胰高血糖素还促进脂肪分泌增加它通过两个主要APKA，后者通过磷酸化多分解，增加血浆游离脂肪酸机制升高血糖

①迅速激活种调节蛋白和酶影响代谢水平，为肝脏提供能量支持肝糖原分解，这是短期内升这一通路促进磷酸化裂解酶糖异生；同时抑制肝脏脂肪高血糖的首要途径；

②持续激酶的活化，进而激活糖原酸和甘油三酯合成在蛋白促进肝脏糖异生作用，这对磷酸化酶；同时使糖原合酶质代谢方面，胰高血糖素促长期禁食状态下维持血糖至磷酸化而失活PKA还调控进肝脏中某些氨基酸的摄取关重要糖异生关键酶的基因表达，和分解，为糖异生提供底并通过磷酸化转录因子物这些作用共同确保在胰CREB促进糖异生酶基因转岛素水平低时，能量底物和录血糖水平得到适当维持肾上腺素和去甲肾上腺素应激反应中的作用肝脏代谢效应肾上腺素（由肾上腺髓质分泌）和去肾上腺素通过α和β肾上腺素受体影响甲肾上腺素（主要由交感神经末梢释肝脏代谢激活β2受体启动与胰高血放）是应激状态下的主要激素在战糖素类似的cAMP-PKA通路，促进糖斗或逃跑反应中，这些儿茶酚胺迅速原分解并抑制糖原合成；同时还通过提高血糖水平，为肌肉和大脑提供额增加果糖-2,6-二磷酸酶活性，降低果外能量与胰高血糖素相比，儿茶酚糖-2,6-二磷酸水平，从而抑制糖酵解胺的血糖升高作用更快速但持续时间并促进糖异生肾上腺素还增强脂肪较短，适合应对紧急状况动员，提供自由脂肪酸作为替代能源，减少外周组织对葡萄糖的需求，间接支持血糖维持肌肉代谢效应在骨骼肌中，β2受体激活导致与肝脏类似的糖原分解增强，但不同的是，肌肉缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，因此分解产物不能释放为血糖，而是在肌肉内进行糖酵解产生能量同时，肾上腺素还能刺激肌肉乳酸产生，通过柯里循环为肝脏糖异生提供底物值得注意的是，肾上腺素对肌肉葡萄糖摄取的影响因运动状态而异在静息状态下可能抑制葡萄糖摄取，而在运动中则可能增强葡萄糖摄取酶的别构调控及共价修饰别构调控共价修饰别构调控是糖代谢酶活性调节的快速响应机制，不涉及共价修共价修饰是通过添加或移除化学基团，永久性或暂时性改变酶分饰调节剂分子与酶的调节位点（非活性位点）结合，诱导酶构子结构的调控方式最常见的形式是磷酸化（加入磷酸基团）和象变化，影响其催化效率经典例子包括磷酸果糖激酶-1（PFK-去磷酸化（移除磷酸基团），通常分别由蛋白激酶和蛋白磷酸酶1）ATP作为底物结合活性位点，但高浓度ATP也结合别构位点催化糖代谢中的关键例子包括糖原合酶和糖原磷酸化酶磷酸抑制酶活性；而AMP和果糖-2,6-二磷酸则是正向别构调节剂，化抑制糖原合酶但激活糖原磷酸化酶，使这两种酶的活性协调性能克服ATP的抑制作用地改变，要么一起促进糖原合成，要么一起促进糖原分解别构调节的重要特点是响应迅速且可逆，使酶活性能根据细胞代谢状态快速调整丙酮酸激酶和己糖激酶也受显著别构调控丙蛋白激酶在细胞内形成级联反应网络，能够放大初始激素信号酮酸激酶被果糖-1,6-二磷酸激活而被丙氨酸抑制；己糖激酶则被例如，胰高血糖素结合受体后，通过一系列反应激活蛋白激酶A其产物葡萄糖-6-磷酸抑制，这种产物抑制是一种简单的反馈调（PKA），PKA可以磷酸化多个底物，包括磷酸化裂解酶激酶节形式（转化为活性形式）和磷酸果糖激酶-2/果糖二磷酸酶-2（改变其催化活性），从而协调调控多个代谢酶生理状态对糖代谢的影响进食状态摄食后，血糖水平升高刺激胰岛素分泌，同时抑制胰高血糖素分泌胰岛素促进组织葡萄糖摄取利用，肝糖原和肌糖原合成增加，肝脏脂肪酸合成增强糖酵解通量升高，TCA循环底物充足，氧化磷酸化效率高，体内能量存储处于正平衡这一时期主要特征是同化代谢占优势，葡萄糖优先用作能源，过剩的碳水化合物转化为脂肪储存肠道激素如GLP-1和GIP增强胰岛素反应，胆汁酸释放也可能调节代谢禁食状态短期禁食（数小时）主要依靠肝糖原分解维持血糖随着禁食延长（24-48小时），肝糖原逐渐耗尽，糖异生成为血糖的主要来源，主要利用肌肉分解释放的氨基酸和脂肪组织释放的甘油脂肪动员增强，脂肪酸氧化提供大部分能量需求，产生酮体作为替代燃料蛋白质分解速率先增加后降低，以保护肌肉质量脑组织逐渐适应使用酮体（β-羟丁酸和乙酰乙酸），减少对葡萄糖的依赖长期禁食（数天到数周）可导致代谢率降低约25%，以节约能量运动状态运动初期主要依靠肌糖原和血糖供能，通过无氧糖酵解和有氧氧化提供ATP随着运动持续，脂肪动员增加，脂肪酸氧化贡献逐渐上升长时间适度强度运动（如马拉松）中，脂肪可提供高达70%的能量剧烈运动时，肌肉摄取葡萄糖增加，但同时肝糖异生也增强以维持血糖，这是由多种激素（如肾上腺素、糖皮质激素）协同调控的运动诱导肌肉GLUT4表达增加和胰岛素敏感性提高，为训练适应的基础持续训练还增加肌肉线粒体数量和脂肪氧化能力，使运动时对碳水化合物的依赖性降低糖代谢与疾病低血糖症低血糖的定义与分类临床表现与并发症低血糖的防治低血糖临床上定义为血糖水平低于

3.9低血糖症状分为自主神经系统激活症状（如轻度低血糖可通过口服15-20克碳水化合物mmol/L70mg/dL，可分为轻度（患者能自心悸、出汗、饥饿感、焦虑、震颤等）和神（如葡萄糖片、果汁）快速缓解；严重低血我处理）、中度（需要他人协助）和重度经糖原症状（如头晕、视物模糊、注意力不糖需要胰高血糖素注射或静脉葡萄糖输注（需要医疗干预，可能伴有意识丧失）按集中、意识障碍等）长期反复低血糖可能对于糖尿病患者，预防低血糖的策略包括规病因可分为胰岛素源性（最常见，如糖尿病导致低血糖感知障碍，增加严重低血糖风律进食、合理调整药物剂量、血糖监测和运患者胰岛素过量）、非胰岛素源性（如某些险；严重低血糖可造成永久性神经损伤、心动前额外碳水化合物摄入等胰岛素泵和持药物、胰岛素瘤、肝肾功能不全等）和反应血管事件，甚至死亡长期或严重低血糖对续血糖监测系统的应用显著降低了严重低血性低血糖（餐后2-5小时血糖异常下降）儿童发育中大脑的影响尤为显著糖风险某些特殊情况（如酒精摄入、肾功能不全）需额外注意低血糖风险糖代谢与高血糖症糖尿病性高血糖1最常见的慢性高血糖形式应激性高血糖2严重疾病或手术引起的暂时性高血糖药物性高血糖如糖皮质激素治疗导致的血糖升高高血糖是指血糖水平超过正常范围（空腹

7.0mmol/L或随机

11.1mmol/L）急性高血糖可引起多尿、多饮、多食、体重减轻等典型症状，严重时可发展为糖尿病酮症酸中毒（1型糖尿病常见）或高渗性高血糖状态（2型糖尿病常见），这些急性并发症未经及时治疗可危及生命高血糖通过多种机制损害血管和组织，包括蛋白质糖基化、氧化应激增加、多元醇途径活化和蛋白激酶C活性异常等长期高血糖导致的血管病变是糖尿病慢性并发症的基础，包括微血管病变（视网膜病变、肾病和神经病变）和大血管病变（冠心病、脑卒中和周围血管疾病）高血糖的治疗目标因患者情况而异，通常空腹血糖控制在

4.4-

7.0mmol/L，餐后血糖

10.0mmol/L，糖化血红蛋白

7.0%除药物治疗外，生活方式干预（健康饮食、规律运动、戒烟限酒）在高血糖管理中也至关重要1型糖尿病机理1遗传易感性1型糖尿病的发生与特定HLA基因型（主要是HLA-DR3,HLA-DR4和HLA-DQ8）密切相关，这些基因型可能影响胸腺T细胞选择和抗原呈现一级亲属患病风险比普通人群高5-15倍，但仍低于50%，表明环境因素也很重要近年来基因组关联研究已确定50多个非HLA风险基因，多数与免疫调节相关2环境触发因素病毒感染（特别是肠道病毒如柯萨奇病毒B）可能通过分子模拟、旁观者激活或直接β细胞损伤触发自身免疫饮食因素如早期接触牛奶蛋白、谷蛋白或缺乏维生素D可能增加风险肠道菌群异常可能通过影响肠道屏障和免疫调节参与发病环境毒素和心理应激也被认为是潜在触发因素这些因素可能在易感窗口期（主要是生命早期）发挥作用3免疫系统异常1型糖尿病本质上是一种自身免疫性疾病，特征是T细胞介导的对胰岛β细胞的选择性破坏自身抗体（抗胰岛细胞抗体、抗胰岛素抗体、抗谷氨酸脱羧酶抗体等）通常在临床发病前数月至数年出现，是预测疾病的重要标志CD4+和CD8+T细胞协同参与β细胞破坏，CD8+细胞通过直接细胞毒性作用，而CD4+细胞通过炎症因子和B细胞激活发挥作用调节性T细胞功能缺陷导致自身免疫反应无法有效抑制β细胞功能衰竭β细胞面对自身免疫攻击时，会经历应激和代偿性反应，但最终功能和数量不断下降在临床症状出现前，约80-90%的β细胞已被破坏剩余β细胞功能通常在确诊后短期内持续下降，导致蜜月期结束β细胞功能丧失导致胰岛素分泌完全缺乏，使患者对外源性胰岛素绝对依赖未经治疗的1型糖尿病可导致酮症酸中毒等急性并发症，长期血糖控制不佳则增加微血管和大血管并发症风险型糖尿病机理2胰岛素抵抗细胞功能障碍β2型糖尿病的核心特征是肝脏、肌肉和脂肪组织对健康个体可通过增加胰岛素分泌代偿胰岛素抵胰岛素作用的敏感性下降，需要更高浓度的胰岛抗，维持正常血糖2型糖尿病患者β细胞面对胰素才能产生正常的代谢反应肥胖（特别是腹部岛素抵抗时，代偿能力不足或逐渐衰竭一方面肥胖）是胰岛素抵抗的主要危险因素，脂肪组织胰岛素分泌总量不足，另一方面胰岛素分泌的时释放过多游离脂肪酸、炎症因子和脂肪因子干扰序异常（特别是首相分泌减弱）这种功能障碍胰岛素信号通路胰岛素抵抗导致肌肉和脂肪组部分源于β细胞数量减少（约50-60%），β细胞凋织葡萄糖摄取减少，同时肝脏葡萄糖输出增加，亡增加而再生减少糖毒性和脂毒性形成恶性循共同导致血糖升高环，进一步损害β细胞功能中枢调节失衡肠促胰岛素功能异常下丘脑在葡萄糖稳态中扮演核心角色，通过感知2型糖尿病患者通常存在肠促胰岛素效应减弱肠代谢信号并协调自主神经系统和神经内分泌反促胰岛素是指口服葡萄糖比静脉输注葡萄糖引起应2型糖尿病患者下丘脑对胰岛素、瘦素等信号更强的胰岛素分泌反应，主要由GLP-1和GIP介的敏感性降低，导致能量平衡和糖代谢调控障导2型糖尿病患者GLP-1分泌可能减少，且对GIP碍交感神经系统活性增强可促进肝糖输出和脂的胰岛素分泌反应明显降低此外，肠道菌群失肪分解，进一步加剧代谢紊乱肠-脑轴功能异常调可影响短链脂肪酸产生，间接改变能量代谢和也可能参与疾病发生，肠道分泌的多种激素和代胰岛素敏感性谢物影响中枢对能量摄入和代谢的调控糖尿病并发症与其机理长期高血糖通过多种生化途径损害血管和组织，导致糖尿病特征性并发症首先，蛋白质高级糖基化终产物AGEs形成改变蛋白质结构和功能，干扰细胞外基质组成，并通过特异性受体激活炎症反应其次，多元醇途径过度活化消耗NADPH，降低抗氧化能力，同时生成山梨醇引起细胞渗透压变化第三，葡萄糖自氧化和线粒体电子传递链紊乱产生过量活性氧种ROS，造成氧化损伤另外，高血糖还激活蛋白激酶C，增加血管通透性和促进血栓形成微血管并发症包括视网膜病变（可导致失明）、肾病（可进展至终末期肾病）和神经病变（引起疼痛、感觉丧失和自主神经功能障碍）大血管并发症表现为动脉粥样硬化加速，增加心肌梗死、脑卒中和下肢缺血风险糖尿病患者的大小血管并发症风险与高血糖暴露的程度和时间长度密切相关，这就是代谢记忆概念的基础，解释了早期严格血糖控制的长期保护作用遗传代谢病糖原累积症类型缺陷酶主要受累器官临床特征I型冯·吉尔克病葡萄糖-6-磷酸酶肝脏、肾脏严重低血糖、肝脏肿大、生长迟缓、高乳酸血症II型庞贝病溶酶体α-葡萄糖苷酶全身性进行性肌无力、心肌病、呼吸衰竭III型科里病脱分支酶肝脏、肌肉肝脏肿大、肌病、轻微低血糖IV型安德森病支链酶肝脏、肌肉肝硬化、生长迟缓、死亡通常发生在儿童期V型麦卡德尔病肌糖原磷酸化酶骨骼肌运动不耐受、肌痉挛、运动后肌球蛋白尿糖原累积症GSD是一组罕见的常染色体隐性遗传病，由参与糖原合成或分解的酶缺陷导致迄今已发现至少15种类型，每种都有特定的酶缺陷和临床表现根据主要受累器官，可分为肝型I,III,IV,VI,IX等、肌型V,VII和全身型II肝型GSD主要表现为低血糖、肝脏肿大和生长迟缓，肌型GSD主要表现为运动不耐受和肌痉挛，而全身型如II型庞贝病则可累及多个器官GSD的分子病理机制各不相同I型表现为肝细胞无法将葡萄糖-6-磷酸转化为葡萄糖，导致严重低血糖和糖原积累；II型则是溶酶体无法降解糖原，导致各种细胞内糖原过度堆积；V型患者骨骼肌无法分解糖原提供运动能量治疗策略包括饮食管理（如I型需要频繁喂养或夜间持续肠内营养以维持血糖）、酶替代治疗（如II型）、运动调整（如肌型GSD需避免剧烈运动）等基因治疗正在研究中，有望为这些疾病提供根本性治疗乳酸酸中毒与糖代谢紊乱乳酸产生增加乳酸清除减少临床表现与转归乳酸是葡萄糖无氧糖酵解的终产物，正常情况下肝脏是乳酸清除的主要器官，可通过糖异生途径乳酸酸中毒定义为血乳酸5mmol/L伴动脉血血乳酸水平2mmol/L当组织氧供应不足（如休将乳酸转化回葡萄糖，肾脏在乳酸代谢中也发挥pH

7.35临床表现包括呼吸增快（代偿性过度换克、严重贫血）或氧利用障碍（如线粒体功能障辅助作用严重肝功能不全（如晚期肝硬化、缺气）、恶心呕吐、腹痛、意识改变等，严重者可碍）时，即使氧气充足细胞也转向无氧糖酵解，血性肝损伤）导致乳酸清除能力下降，是乳酸酸出现低血压、心律失常和循环衰竭乳酸酸中毒导致乳酸产生增加肌肉在剧烈运动时是乳酸的中毒的重要机制肾脏灌注不足或肾功能衰竭也不仅是严重疾病的标志，本身也加重病情乳酸主要来源，但通常能迅速通过柯里循环Cori可减少乳酸清除糖尿病患者尤其是服用二甲双及氢离子抑制心肌收缩力，加重组织低灌注；降cycle处理，防止乳酸过度累积某些药物（如二胍者发生乳酸酸中毒风险增加，特别是在肾功能低血管对儿茶酚胺反应性，加重休克；促进钾离甲双胍、核苷类逆转录酶抑制剂）和毒素可通过受损时子从细胞内转移到细胞外，加重高钾血症风险抑制线粒体功能导致乳酸产生增加治疗乳酸酸中毒的关键是针对原发病因（如恢复组织灌注、停用可疑药物、治疗感染等）血流动力学支持是基础治疗，包括液体复苏和血管活性药物碳酸氢钠用于严重酸中毒的价值存在争议，因为它可能增加乳酸产生并导致反跳性酸中毒肾脏替代治疗可考虑用于顽固性酸中毒、药物过量或多器官功能衰竭预后主要取决于原发病因和酸中毒的严重程度，A型乳酸酸中毒（由缺血缺氧引起）病死率高达50%以上糖代谢相关的肿瘤细胞特征Warburg效应1高糖酵解率即使在氧气充足条件下谷氨酰胺代谢增强2为生长提供碳骨架和氮源代谢酶表达改变3糖酵解酶和相关转运体高表达1924年，Otto Warburg首次发现肿瘤细胞即使在氧气充足的条件下也偏好无氧糖酵解而非更有效的氧化磷酸化，这一现象被称为Warburg效应肿瘤细胞葡萄糖摄取率可比正常细胞高出10-100倍，这也是PET-CT扫描中使用放射性标记葡萄糖（18F-FDG）检测肿瘤的基础肿瘤细胞偏好糖酵解的原因包括

①提供更快的ATP产生途径，尽管效率较低；

②产生丰富的生物合成前体，如核苷酸、氨基酸和脂质；

③通过产生乳酸创造酸性微环境，有利于肿瘤侵袭和免疫逃逸；

④降低线粒体依赖性减少ROS产生肿瘤代谢重编程涉及多种分子机制，包括癌基因（如MYC、RAS、PI3K）激活和抑癌基因（如p

53、PTEN）失活这些改变协同促进糖酵解酶（如己糖激酶II、PKM2）和葡萄糖转运体（如GLUT1）的高表达此外，肿瘤细胞还表现出谷氨酰胺代谢增强，用于补充TCA循环中间产物和支持氨基酸合成肿瘤代谢特性已成为抗癌治疗的潜在靶点，如针对己糖激酶II、乳酸脱氢酶A和丙酮酸脱氢酶激酶的抑制剂正在开发中特定饮食干预如生酮饮食也在探索通过限制葡萄糖来抑制肿瘤生长微生物与糖代谢复杂多糖的分解短链脂肪酸的产生人体缺乏消化膳食纤维的酶系，肠道菌群提供了丰富的微生物发酵碳水化合物产生短链脂肪酸SCFAs，主要碳水化合物活性酶CAZymes，能够分解人体无法消化包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐丁酸是结肠上皮细胞的的复杂植物多糖，如纤维素、半纤维素、果胶和抗性淀首选能源；丙酸被肝脏摄取并参与糖异生；乙酸则可被粉不同菌属具有特定的底物偏好性，形成复杂的营养多种组织利用或转化为胆固醇SCFAs通过G蛋白偶联网络例如，拟杆菌属Bacteroides擅长分解多种植物受体如GPR41/43影响宿主代谢，抑制脂肪分解，增加多糖，而瘤胃球菌属Ruminococcus则专门降解纤维肠促胰岛素分泌，调节食欲膳食纤维摄入减少导致素这一过程不仅提高了食物能量利用效率，还维持肠SCFAs产生减少，可能是现代饮食相关代谢疾病的因素道菌群多样性之一代谢疾病与菌群干预免疫代谢调控肠道菌群与代谢疾病如肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肠道菌群及其代谢产物对免疫系统发育和功能至关重肪肝密切相关肥胖个体肠道菌群通常具有更高的能量要SCFAs通过抑制组蛋白去乙酰化酶HDACs调节基收获能力，表现为拟杆菌/厚壁菌比例降低和功能基因因表达，促进调节性T细胞分化，抑制炎症反应某些组改变某些微生物可产生引起胰岛素抵抗的代谢内毒益生菌如双歧杆菌可产生B族维生素，参与辅酶合成素，如脂多糖LPS基于微生物组的干预策略包括使用肠道菌群失调与多种自身免疫性疾病相关，包括1型糖尿特定益生菌如植物乳杆菌、双歧杆菌、益生元如菊病、炎症性肠病和类风湿关节炎微生物代谢物还可调粉、低聚果糖和粪菌移植等，已显示改善糖代谢的潜节肠黏膜屏障完整性，影响全身炎症状态力营养与糖代谢运动与碳水化合物代谢急性运动反应肝脏代谢适应长期训练适应运动开始时，肌肉初期依为匹配骨骼肌增加的葡萄规律的有氧训练导致一系赖肌糖原分解提供能量，糖摄取，肝脏葡萄糖输出列代谢适应，包括肌糖这一过程由钙离子和肾上也相应增加，最初主要依原储存增加30-50%；线粒腺素共同激活糖原磷酸化靠糖原分解，长时间运动体数量和体积增加，增强酶启动随着运动持续，则主要通过糖异生维持脂肪氧化能力；肌肉毛细血液中的葡萄糖摄取增肾上腺素是促进肝糖输出血管密度增加，改善氧气加，这主要通过两种机制的主要激素，随着运动强和底物递送；肌肉脂质利实现肌肉收缩本身刺激度增加而升高长时间运用酶活性提高，使训练个GLUT4转运体转位到细胞动中，肝脏还增加对运动体在同等运动强度下依赖膜，以及胰岛素敏感性暂产生的乳酸和丙氨酸的摄更多脂肪而较少碳水化合时提高中高强度运动取，通过柯里循环和葡萄物这些变化共同减少了时，肌肉葡萄糖氧化率可糖-丙氨酸循环将其转化为对有限的糖原储备的依达静息状态的20倍以上葡萄糖返回血液赖，提高了运动耐力肥胖与糖代谢异常脂肪组织扩张与炎症肥胖初期，脂肪组织通过脂肪细胞增生hyperplasia和肥大hypertrophy适应过度能量摄入随着脂肪细胞增大，其氧供应相对不足，导致局部缺氧和细胞应激，触发炎症级联反应肥大的脂肪细胞分泌促炎细胞因子（如TNF-α、IL-

6、MCP-1），吸引巨噬细胞浸润并转向M1促炎表型这种低度慢性炎症是连接肥胖与胰岛素抵抗的关键环节异位脂肪沉积当脂肪组织扩张能力达到极限时，过剩脂肪酸开始在肝脏、骨骼肌、胰岛等非脂肪组织中沉积这些组织缺乏有效处理大量脂质的能力，导致脂毒性损伤肝脏脂肪堆积引起非酒精性脂肪肝病，肌肉脂质累积干扰胰岛素信号转导，胰岛脂肪浸润损害β细胞功能异位脂肪还触发内质网应激和炎症，进一步加剧胰岛素抵抗胰岛素信号通路受损肥胖状态下，多种机制损害胰岛素信号转导

①脂肪细胞释放的游离脂肪酸活化蛋白激酶C，磷酸化胰岛素受体底物IRS的丝氨酸残基，阻断正常酪氨酸磷酸化；

②促炎细胞因子激活JNK和IKK等应激激酶，同样干扰IRS功能；

③脂肪酰CoA和神经酰胺累积抑制Akt活化；

④脂联素（一种胰岛素增敏脂肪因子）分泌减少这些改变最终导致葡萄糖转运、糖原合成和糖酵解受抑制，同时糖异生和脂解增强代偿性高胰岛素血症与β细胞衰竭面对外周胰岛素抵抗，胰岛β细胞初期通过增加胰岛素分泌维持血糖稳态，导致代偿性高胰岛素血症长期大量分泌胰岛素增加β细胞负担，叠加脂毒性、糖毒性和炎症损伤，最终导致β细胞功能衰竭和数量减少这种从代偿到衰竭的转变是肥胖个体从正常血糖转变为2型糖尿病的关键节点遗传易感性决定了个体β细胞面对胰岛素抵抗时的代偿能力，解释了为何并非所有肥胖者都发展为糖尿病药物对糖代谢的影响双胍类药物磺脲类及格列奈类以二甲双胍为代表，是2型糖尿病一线治疗这类药物通过结合胰岛β细胞膜上的磺脲受药物主要通过抑制肝脏糖异生降低血体SUR1，关闭ATP敏感性钾通道，导致糖，机制包括激活AMP激活的蛋白激酶细胞膜去极化和钙离子内流，刺激胰岛素AMPK和抑制线粒体呼吸链复合物I二甲分泌磺脲类（如格列本脲、格列吡嗪）双胍还可改善胰岛素敏感性，轻度抑制肠作用持久，而格列奈类（如瑞格列奈）作道葡萄糖吸收，并可能通过调节肠道菌群用短暂，主要控制餐后血糖这些药物能发挥部分作用值得注意的是，二甲双胍迅速有效降低血糖，但存在低血糖和体重不增加胰岛素分泌，因此单独使用不会导增加风险，且长期使用可能加速β细胞疲致低血糖，并且具有轻度降低体重的作劳用GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂GLP-1是肠道L细胞分泌的肠促胰岛素激素，能增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，延缓胃排空并增强中枢饱腹感GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）是GLP-1类似物，通过皮下注射给药；而DPP-4抑制剂（如西格列汀）则通过抑制降解GLP-1的酶延长内源性GLP-1作用时间这类药物具有低血糖风险小、有利于体重控制等优势，且GLP-1受体激动剂已被证实具有心血管和肾脏保护作用糖代谢检测与实验技术临床检测方法酶活性与表达分析血糖监测是糖代谢评估的基础，包括空腹血糖、餐后血糖和糖化血红蛋白代谢酶的活性测定通常基于特定底物的消耗或产物的生成速率分光光度法是HbA1c现代技术发展了持续血糖监测系统CGM，可实时追踪血糖波动口常用的酶活性测定方法，如己糖激酶活性可通过测量NADPH生成速率间接评服葡萄糖耐量试验OGTT通过观察摄入葡萄糖后的血糖变化评估葡萄糖耐受估蛋白质印迹Western blot和酶联免疫吸附测定ELISA可定量检测酶蛋白性胰岛素和C肽测定可评估β细胞功能；胰岛素敏感性可通过高胰岛素-正常表达水平RT-PCR和RNA测序技术则可分析代谢酶的基因表达免疫组化和血糖钳夹技术（金标准但复杂）或HOMA-IR等替代指标评估免疫荧光可视化代谢酶在组织中的分布和定位1234同位素示踪技术代谢组学方法稳定同位素或放射性同位素标记的代谢底物可用于追踪特定代谢途径的通量代谢组学通过高通量分析生物样本中的所有代谢物，提供代谢状态的全景图例如，13C或14C标记的葡萄糖可用于测量整体葡萄糖代谢率、糖异生贡献率和液相色谱-质谱联用LC-MS和气相色谱-质谱联用GC-MS是主要的代谢物检测组织特异性葡萄糖摄取2H标记的水可测量糖原合成速率同位素示踪结合核平台，具有高灵敏度和广泛覆盖率核磁共振波谱法提供代谢物结构信息，且磁共振技术NMR或质谱MS分析，可提供活体内代谢通量的动态信息，帮助无需样品破坏代谢通量分析MFA结合同位素标记和计算模型，可重建细胞理解复杂的代谢调控机制内代谢网络的动态变化，揭示代谢重编程机制这些技术正推动精准医学在代谢性疾病中的应用糖代谢的前沿研究单细胞代谢组学AI辅助代谢路径建模传统代谢组学分析通常基于组织或细胞群体的平均值，掩盖了单个细随着生物信息学和人工智能技术的发展，大规模代谢网络建模和分析胞间的代谢异质性新兴的单细胞代谢组学技术可揭示这种异质性，成为可能基于约束的代谢网络重建COBRA方法结合基因组信息和对理解复杂组织的代谢调控至关重要质谱成像MSI和单细胞质谱生化数据，可预测代谢流分布和关键调控节点机器学习算法应用于技术能够在保留空间信息的同时分析代谢物分布代谢报告基因和荧多组学数据整合，能够识别复杂代谢疾病的生物标志物和药物靶点光传感器允许在活细胞中实时监测关键代谢物水平这些技术正帮助最新的深度学习模型可预测酶的催化特性和代谢物与蛋白质的相互作解析胰岛细胞功能异质性、癌细胞代谢可塑性和免疫细胞代谢重编用这些计算方法正加速代谢工程和药物开发过程，也为理解生物系β程等重要问题统的代谢适应提供新视角后转录修饰和代谢间的相互调控是近年研究热点RNA修饰（如m6A甲基化）受代谢状态影响，反过来调控代谢相关基因表达；非编码RNA如lncRNA和circRNA参与葡萄糖代谢的精细调控此外，线粒体动态平衡（融合与分裂）与代谢适应的关系，以及代谢-表观遗传相互作用（如乙酰CoA水平影响组蛋白乙酰化）也备受关注研究方法不断创新，包括稳定同位素追踪结合多组学分析，体外人源化器官模型（如肝脏和胰腺类器官）用于代谢研究，以及高级显微技术如刺激发射耗尽STED显微镜用于亚细胞分辨率代谢成像这些技术突破有望推动代谢医学从群体水平向精准个体化方向发展，实现代谢指纹指导的个性化预防和治疗策略基因编辑与糖代谢疾病2500+85%糖尿病相关基因编辑成功率基因组关联研究已确定数千个与糖尿病和糖代谢相关的基最新CRISPR技术在特定细胞类型中的基因编辑效率显著提因变异，为精准治疗提供潜在靶点高，为临床应用奠定基础30+临床前研究全球超过30项基因编辑针对糖代谢疾病的临床前研究正在进行，部分已取得突破性进展CRISPR-Cas9作为革命性基因编辑工具，为糖代谢疾病的治疗开辟了新途径对于1型糖尿病，研究者正探索多种基因编辑策略

①修饰T细胞免疫检查点或调节性T细胞相关基因，重塑免疫耐受；

②编辑干细胞制造功能性β细胞，同时引入免疫隐形基因以避免移植排斥；

③靶向编辑胰岛自身抗原表位，减少自身免疫反应一项令人鼓舞的研究显示，通过CRISPR敲除针对β细胞的自身免疫T细胞受体基因，有效阻止了小鼠糖尿病发展对于2型糖尿病和相关代谢疾病，基因编辑研究主要集中在几个方向

①靶向编辑调节胰岛素敏感性的关键基因，如PPAR-γ和PTP1B；

②修饰影响β细胞功能和存活的基因；

③编辑参与脂肪分布和功能的基因，如FTO和ADIPOQ；

④在肝脏中激活或抑制糖代谢关键酶基因表达基础肠道器官模型和类胰岛器官的发展为体外验证这些编辑策略提供了重要平台尽管技术进步迅速，但脱靶效应、免疫原性和伦理考量仍是基因编辑技术临床转化的主要挑战中医与糖代谢调节苦瓜（苦瓜素）苦瓜含有类似胰岛素的多肽和生物碱，现代研究表明其活性成分苦瓜素可通过多种机制降低血糖激活AMPK通路增强葡萄糖摄取、抑制肠道α-葡萄糖苷酶减少葡萄糖吸收、保护胰岛β细胞功能临床研究显示苦瓜提取物可降低空腹血糖和糖化血红蛋白，同时具有抗氧化和抗炎作用从中医理论看，苦瓜性寒味苦，具有清热解毒、健脾祛湿之功效人参（人参皂苷）人参是常用补气中药，含有多种人参皂苷Ginsenosides现代药理学研究表明，人参皂苷Rb

1、Rg1和Rg3等可通过多种途径调节糖代谢促进胰岛素分泌和敏感性、增强GLUT4转位、激活AMPK通路并抑制葡萄糖肠吸收人参还具有抗炎和抗氧化作用，可减轻胰岛素抵抗和β细胞损伤中医理论认为，人参补气健脾，对消渴（类似糖尿病）患者气阴两虚证尤为适用黄连（小檗碱）黄连含有的小檗碱Berberine是研究最充分的中药活性成分之一小檗碱通过激活AMPK通路、抑制肠道糖吸收、调节肠道菌群和增加GLP-1分泌等多种机制降低血糖临床研究表明，小檗碱降糖效果可媲美二甲双胍，并具有改善血脂和减轻体重的附加益处从中医角度，黄连性寒味苦，具有清热燥湿、泻火解毒之功，主治热病心烦、湿热泻痢、消渴等症，符合上消、中消、下消的病机特点碳水化合物代谢回顾与要点总结讨论与思考题1临床案例分析一名35岁男性，长期酗酒史，因腹痛、恶心和呕吐就诊实验室检查显示血糖

2.5mmol/L，乳酸

7.0mmol/L，肝功能异常请分析该患者低血糖的可能机制，并说明为何饮酒可影响糖代谢？思考肝脏在维持血糖稳态中的核心作用，以及酒精如何干扰糖异生和糖原代谢2糖代谢途径整合比较分析在摄食、禁食和长时间运动三种状态下，肝脏、肌肉和脂肪组织中主要代谢途径（糖酵解、糖原合成/分解、糖异生、TCA循环、脂肪酸合成/氧化）的活性变化讨论这些变化如何受到胰岛素/胰高血糖素比值调控，以及组织间代谢物交换（如乳酸、丙氨酸、甘油）如何协调整体能量平衡3代谢药理学思考二甲双胍是最常用的抗糖尿病药物，但其确切作用机制仍有争议基于对AMPK信号通路、线粒体功能和肠道菌群影响的理解，提出二甲双胍降糖作用的综合机制模型思考为什么二甲双胍可能对某些癌症有保护作用，以及其潜在的抗衰老效应如何将这些作用机制与开发新型代谢靶向药物联系起来？4代谢与疾病关联近年研究表明，代谢重编程在癌症、神经退行性疾病和自身免疫性疾病发病机制中发挥重要作用请选择一种疾病，分析其中异常的糖代谢特征，并探讨这些代谢改变是疾病原因还是结果思考针对这些代谢异常的干预策略如何可能成为新的治疗方向特别考虑代谢-免疫-炎症轴在疾病发展中的相互作用。