《糖代谢E》课件：糖代谢紊乱与疾病

糖代谢紊乱与疾病欢迎参加《糖代谢紊乱与疾病》课程本课程将系统探讨糖代谢的基本过程、调控机制及其与疾病的密切关系糖代谢是生命活动的核心环节，其紊乱可导致多种疾病，尤其是糖尿病及其并发症在接下来的学习中，我们将从分子、细胞到整体水平，全面剖析糖代谢紊乱的发生机制、临床表现及治疗策略通过深入理解这些知识，我们能更好地认识、预防和治疗与糖代谢相关的各类疾病，为临床实践和科学研究奠定坚实基础糖的生物学意义能量来源结构组分葡萄糖是细胞能量的首选来源，通过糖糖类是细胞膜、核酸等重要生物分子的酵解和有氧氧化产生ATP，为各种生理结构组分糖蛋白和糖脂在细胞识别和活动提供能量支持特别是大脑，几乎免疫功能中扮演关键角色，调节细胞信完全依赖葡萄糖作为其能量来源号传导和相互作用能量储存以糖原形式在肝脏和肌肉中储存，为机体在能量需求增加或食物摄入减少时提供能量支持糖原可快速分解为葡萄糖，维持血糖稳定人体内的主要糖类包括葡萄糖、果糖、半乳糖、蔗糖、乳糖和麦芽糖等单糖和双糖，以及糖原、纤维素等多糖其中，葡萄糖是最重要的单糖，参与多种生物化学反应，是维持生命活动的关键物质糖类不仅是能量的直接来源和储备形式，还作为生物信息传递的媒介，参与调控基因表达和细胞命运，对维持机体正常生理功能具有不可替代的作用糖代谢的基本过程概述糖酵解将葡萄糖分解为丙酮酸，产生少量ATP和NADH，可在有氧或无氧条件下进行三羧酸循环丙酮酸进入线粒体氧化为CO₂和H₂O，产生NADH和FADH₂电子传递链NADH和FADH₂通过氧化磷酸化产生大量ATP糖代谢是一个复杂的生化过程，涉及多种酶的催化和多条代谢途径的协同工作在正常生理状态下，这些过程处于动态平衡，确保能量供应与需求的匹配能量转换是糖代谢的核心功能通过一系列精确调控的酶促反应，葡萄糖中储存的化学能被逐步释放并转化为ATP形式的生物能，为细胞活动提供直接的能量支持同时，代谢中间产物还可作为合成其他生物分子的前体，参与多种生化反应糖酵解途径简介葡萄糖磷酸化葡萄糖被己糖激酶磷酸化为葡萄糖-6-磷酸，消耗1个ATP异构化与第二次磷酸化转化为果糖-1,6-二磷酸，消耗第2个ATP裂解与氧化分裂为两个三碳分子，随后氧化并产生NADH生成ATP每个葡萄糖净产生2个ATP和2个丙酮酸糖酵解是细胞内分解葡萄糖的第一阶段，是一系列由多种酶催化的反应关键调控酶包括己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶，它们受到多种代谢物和激素的严格调控在有氧条件下，丙酮酸进入线粒体参与三羧酸循环；而在无氧条件下，丙酮酸转化为乳酸，这使细胞能在氧气供应不足时继续产生ATP糖酵解途径的灵活性使其成为细胞能量代谢的关键环节糖有氧氧化过程乙酰形成柠檬酸合成CoA丙酮酸脱羧生成乙酰CoA乙酰CoA与草酰乙酸结合草酰乙酸再生脱羧与脱氢43完成一个循环产生NADH、FADH₂和CO₂三羧酸循环（TCA循环）是糖有氧氧化的核心环节，发生在线粒体基质中每个葡萄糖通过糖酵解产生的两个丙酮酸分子，在经过TCA循环后，被完全氧化为二氧化碳和水，同时产生大量的还原当量（NADH和FADH₂）线粒体是细胞的能量工厂，NADH和FADH₂在电子传递链中被氧化，释放的能量用于将ADP磷酸化为ATP这一过程被称为氧化磷酸化，是有氧生物体产生能量的主要方式一个葡萄糖分子通过完整的有氧氧化可产生约30-32个ATP分子糖异生和糖原合成糖异生糖原合成糖异生是从非糖前体（如丙酮酸、乳酸、甘油和某些氨基酸）合糖原合成是将葡萄糖储存为糖原的过程，主要发生在肝脏和肌肉成葡萄糖的过程这一过程在肝脏和肾脏中进行，是维持血糖稳中当血糖升高时，多余的葡萄糖转化为糖原储存，为机体未来定的关键机制，特别是在禁食或剧烈运动期间的能量需求提供保障糖异生的关键酶包括丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶、果糖原合成的关键酶是糖原合成酶，它受蛋白激酶（）和糖A PKA糖二磷酸酶和葡萄糖磷酸酶这些酶受到多种激素如胰高原合成酶激酶（）的抑制性磷酸化调控胰岛素通过激活-1,6--6-3GSK3血糖素、肾上腺素和皮质醇的正向调控，而受胰岛素的负向调控蛋白磷酸酶（）促进糖原合成酶的去磷酸化激活，从而增-1PP1强糖原合成糖异生和糖原合成在维持机体葡萄糖平衡中扮演着关键角色糖异生确保在饥饿状态下为大脑和红细胞提供充足的葡萄糖，而糖原合成则在进食后储存多余的葡萄糖，为机体活动提供储备能源糖原分解与调控糖原磷酸化酶催化糖原分解，将葡萄糖-1-磷酸从糖原链中释放出来受PKA磷酸化激活，是糖原分解的限速酶糖原分支酶处理糖原分支点，确保糖原磷酸化酶能持续作用于直链部分，实现完整的糖原分解磷酸葡萄糖变位酶将葡萄糖-1-磷酸转化为葡萄糖-6-磷酸，为后续代谢做准备糖原分解是一个高度调控的过程，主要受激素信号的控制胰高血糖素和肾上腺素通过激活腺苷酸环化酶，增加胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，从而激活PKA，促进糖原磷酸化酶的活化和糖原合成酶的抑制肝脏和肌肉中的糖原分解调控机制存在差异肝脏含有葡萄糖-6-磷酸酶，能将葡萄糖-6-磷酸水解为自由葡萄糖并释放入血液；而肌肉缺乏该酶，因此肌肉糖原分解产生的葡萄糖-6-磷酸主要用于肌肉自身的能量代谢，不能直接贡献于血糖水平激素在糖代谢中的作用胰岛素胰高血糖素降低血糖的主要激素，促进葡萄糖由胰岛α细胞分泌，作用与胰岛素相转运入肌肉和脂肪组织，增强糖原反，主要在血糖偏低时发挥作用合成，抑制糖异生和糖原分解通通过激活腺苷酸环化酶-cAMP-PKA通过与胰岛素受体结合，激活磷脂酰路，促进肝糖原分解和糖异生，提肌醇3-激酶（PI3K）和蛋白激酶B高血糖水平同时增强脂肪分解，（Akt）信号通路，调控多种下游代为糖异生提供甘油前体谢过程其他激素肾上腺素、皮质醇、生长激素等均参与糖代谢调控肾上腺素促进糖原分解和肌肉脂肪分解；皮质醇增强糖异生和抑制外周组织葡萄糖摄取；生长激素促进肝脏葡萄糖输出并抑制外周胰岛素作用，导致血糖升高激素系统形成了一个精密的调控网络，通过拮抗和协同作用维持血糖稳定这种调控在不同的生理状态（如进食、禁食、压力和运动）下动态调整，确保组织细胞的能量供应和血糖的相对稳定激素调节失衡是糖代谢紊乱的重要原因组织间糖代谢分工肝脏骨骼肌糖代谢的中枢调控器官主要的葡萄糖消耗器官进食后储存糖原，空腹时分解糖原胰岛素依赖性葡萄糖摄取•2•是体内唯一能进行糖异生的主要器官大量储存糖原供自身使用••调节葡萄糖释放入血，维持血糖稳定运动时大量消耗葡萄糖产生能量••大脑脂肪组织葡萄糖的优先使用者糖脂代谢的关键调节者几乎完全依赖葡萄糖供能3将葡萄糖转化为脂肪酸和甘油三酯••葡萄糖摄取不依赖胰岛素分泌多种调节代谢的脂肪因子••每日消耗葡萄糖为糖异生提供甘油前体•120g•组织间的代谢分工保证了全身葡萄糖平衡的动态调控在进食后，肝脏、肌肉和脂肪组织摄取并储存多余的葡萄糖；而在空腹状态，肝脏通过糖原分解和糖异生维持血糖水平，优先保证大脑等重要器官的能量供应糖代谢调控的分子机制受体活化激素与特异性受体结合触发信号级联信号转导2激活多种蛋白激酶和信号分子基因表达3调控代谢酶和转运蛋白的转录酶活性调节4通过磷酸化等修饰直接改变酶活性糖代谢的分子调控涉及多条信号通路的协同作用胰岛素通过胰岛素受体底物（IRS）、PI3K和Akt通路促进GLUT4转运体转位到细胞膜，增强葡萄糖摄取；同时通过抑制GSK3激活糖原合成酶，促进糖原合成AMP活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量状态的关键传感器，在能量缺乏时被激活，促进ATP产生途径如糖酵解和脂肪酸氧化，同时抑制ATP消耗途径如蛋白质和脂肪合成这种精细的反馈调节机制确保细胞代谢与能量需求的动态平衡正常糖代谢的动态平衡血糖调节异常的典型表现高血糖表现低血糖表现葡萄糖耐量异常血糖持续超过

7.0mmol/L（空腹）或

11.1mmol/L血糖低于

3.9mmol/L轻度表现为出汗、心悸、葡萄糖负荷试验中，血糖升高过高或恢复过慢（餐后）典型症状包括多尿、多饮、多食、体饥饿感；重度可出现意识模糊、昏迷甚至死亡提示胰岛素分泌不足或组织对胰岛素敏感性下降，重减轻，长期可导致慢性并发症常见于糖尿病患者过量使用降糖药物是糖尿病前期的重要指标血糖调节异常通常反映了体内糖代谢平衡的失调临床上可通过多种指标评估，包括空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素和C肽水平等这些指标有助于判断血糖异常的性质、程度和原因血糖异常往往是渐进发展的过程，从正常血糖到糖尿病前期（包括空腹血糖受损和糖耐量减低），最终发展为糖尿病早期识别和干预血糖调节异常对预防糖尿病及其并发症至关重要胰岛素信号通路异常受体水平异常胰岛素受体数量减少或亲和力降低，影响胰岛素与受体的结合，阻碍信号传导的起始步骤受体底物异常IRS蛋白的丝氨酸磷酸化增加，影响其与PI3K的结合和激活，干扰下游信号转导PI3K/Akt通路损伤关键信号分子活性降低，影响多种代谢过程的调控，包括葡萄糖转运、糖原合成等GLUT4转运障碍胞内GLUT4向细胞膜转位减少，导致葡萄糖摄取效率下降，是胰岛素抵抗的重要机制胰岛素信号通路的异常是糖代谢紊乱的核心环节，直接影响组织对胰岛素的敏感性多种因素可导致信号通路受损，包括脂毒性、炎症因子、氧化应激和内质网应激等这些因素通过激活丝氨酸/苏氨酸激酶如JNK、IKK和PKC，促进IRS蛋白的负调节性磷酸化，中断正常的胰岛素信号传导不同组织中胰岛素信号通路的异常可能存在差异在肝脏中，胰岛素抵抗主要表现为抑制糖异生的能力下降；在肌肉中，则主要表现为葡萄糖摄取减少；在脂肪组织中，脂解抑制受损导致游离脂肪酸释放增加，进一步加重其他组织的胰岛素抵抗胰岛细胞功能障碍β糖毒性脂毒性1长期高血糖导致氧化应激和炎症脂肪酸蓄积诱导内质网应激2β细胞凋亡4炎症反应3细胞功能损伤最终导致死亡炎症因子干扰胰岛素分泌胰岛β细胞功能障碍是糖尿病发病的另一关键环节正常情况下，β细胞能感知血糖变化并分泌适量胰岛素维持血糖稳定在糖代谢紊乱早期，β细胞通过增加分泌量补偿胰岛素抵抗，但随着疾病进展，β细胞功能逐渐衰退，最终导致相对或绝对的胰岛素分泌不足多种遗传和环境因素共同影响β细胞的发育、功能和存活遗传因素包括与β细胞发育、胰岛素生物合成和分泌相关的基因变异；环境因素则包括饮食模式、身体活动、肥胖和慢性炎症等这些因素通过多种途径如氧化应激、内质网应激、自噬障碍和线粒体功能异常等，最终导致β细胞功能受损和数量减少胰岛素抵抗的分子基础受体后信号异常炎症反应炎症因子、脂肪酸代谢产物和活性氧肥胖相关的慢性低度炎症是胰岛素抵种（ROS）激活多种应激激酶（如抗的重要机制脂肪组织中巨噬细胞JNK、IKKβ、PKCθ），导致IRS蛋白丝浸润增加，分泌TNF-α、IL-6等促炎因氨酸位点磷酸化增加，干扰正常胰岛子，激活炎症信号通路如NF-κB和JNK，素信号转导同时，蛋白酪氨酸磷酸直接干扰胰岛素信号传导同时，这酶（PTP1B）活性增强，进一步削弱些因子还促进脂肪分解，增加游离脂胰岛素受体和IRS的酪氨酸磷酸化肪酸释放氧化应激线粒体功能紊乱和ROS产生增加是胰岛素抵抗的关键机制过量ROS通过氧化修饰胰岛素信号通路中的关键蛋白，如胰岛素受体和IRS，削弱其功能；同时激活应激敏感性激酶，促进IRS的负调节性磷酸化，破坏胰岛素信号转导胰岛素抵抗是指机体对内源性或外源性胰岛素的生物学效应降低，需要更高浓度的胰岛素才能产生正常的生理反应它是2型糖尿病和代谢综合征的核心病理生理基础，也与肥胖、高血压、血脂异常和非酒精性脂肪肝等多种代谢疾病密切相关铁稳态与糖代谢关联胰腺铁沉积肝脏铁沉积肌肉铁沉积过量铁在胰腺β细胞中蓄积，通过催化自由基生成，肝脏是铁储存的主要器官，铁过载可导致肝细胞骨骼肌铁过载减弱线粒体功能，影响能量代谢，导致氧化应激增加，损伤β细胞功能，降低胰岛素损伤和炎症反应，激活应激信号通路，干扰胰岛同时通过氧化应激和炎症途径干扰GLUT4转运和分泌能力铁过载还可能直接干扰胰岛素的生物素信号转导同时，肝脏铁过载还与增加肝糖输葡萄糖摄取，加重胰岛素抵抗状态合成和分泌过程出和脂质代谢紊乱相关铁稳态失衡与糖代谢紊乱的关系日益受到关注流行病学研究表明，血清铁蛋白和转铁蛋白饱和度升高与2型糖尿病风险增加显著相关遗传性血色素沉着症等铁过载疾病患者糖尿病发生率明显高于一般人群铁过载影响胰岛素敏感性的机制复杂多样，包括促进氧化应激、激活炎症通路、干扰线粒体功能和直接影响胰岛素信号分子等临床研究显示，通过放血减轻铁负荷可改善胰岛素敏感性和血糖控制，提示铁稳态调节可能成为糖代谢紊乱治疗的新靶点肥胖与慢性炎症脂肪组织炎症炎症介导胰岛素抵抗肥胖状态下，脂肪组织发生显著变化，包括脂肪细胞肥大、血管促炎因子通过多种机制干扰胰岛素信号传导激活和TNF-αJNK生成不足和缺氧状态加剧这些变化触发脂肪细胞释放趋化因子等应激激酶，促进的丝氨酸磷酸化，减弱其与的结IKKβIRS PI3K如，吸引单核细胞浸润并分化为亲炎性型巨噬细胞合能力则主要通过蛋白介导的泛素化和降解MCP-1M1IL-6SOCS IRS炎症还导致脂肪组织分泌模式改变，亲脂肪因子如脂联素减少，随着肥胖程度加重，脂肪组织中巨噬细胞比例显著增加，从正常而抵抗素等不利因子增加这种脂肪因子分泌失衡进一步加重全状态下的约上升至肥胖个体的以上这些激活的巨噬细身胰岛素抵抗状态，并形成恶性循环5%40%胞分泌、、等促炎因子，形成慢性低度炎症环境TNF-αIL-6IL-1β肥胖相关的慢性炎症是连接肥胖与代谢疾病的关键环节与传统感染性炎症不同，肥胖诱导的代谢炎症呈现低度、慢性和全身性特点，主要由代谢异常而非病原体驱动，被称为代谢炎症或无菌性炎症肝脏在糖代谢紊乱中的作用肝糖输出增加1胰岛素抑制糖异生的作用减弱脂质代谢异常2甘油三酯合成增加，脂肪酸氧化受损肝脏炎症与纤维化3促进局部和全身胰岛素抵抗肝脏是糖代谢调控的中心器官，也是胰岛素作用的主要靶器官之一在正常生理状态下，胰岛素通过抑制肝脏糖原分解和糖异生，减少肝糖输出；同时促进糖原合成，将多余的葡萄糖储存为糖原当肝脏对胰岛素的敏感性下降时，这些调控作用受损，导致空腹和餐后血糖升高非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是肝脏胰岛素抵抗的重要表现和结果肝脏脂肪堆积引发一系列分子事件，包括脂毒性、内质网应激、氧化应激和炎症反应，共同干扰胰岛素信号通路同时，脂肪肝还促进肝脏分泌有害脂蛋白和炎症因子，加重全身胰岛素抵抗，形成恶性循环研究显示，约70%的2型糖尿病患者合并NAFLD，而NAFLD患者发生2型糖尿病的风险是普通人群的2-5倍肌肉葡萄糖摄取障碍骨骼肌是人体最大的组织，约占体重的40%，也是胰岛素刺激的葡萄糖处理的主要部位，约占全身葡萄糖摄取的70-80%肌肉葡萄糖摄取主要依赖GLUT4转运体，其从胞内囊泡向细胞膜的转位是胰岛素促进葡萄糖摄取的关键步骤在胰岛素抵抗状态下，肌肉GLUT4转运障碍表现为

①胰岛素信号通路异常，尤其是IRS-1/PI3K/Akt通路活性下降；

②GLUT4表达减少或胞内定位异常；

③肌肉内脂质IMCL蓄积，导致脂毒性和线粒体功能障碍；

④炎症因子和氧化应激干扰胰岛素信号转导运动是改善肌肉葡萄糖摄取的有效方式运动通过胰岛素非依赖性途径（如AMPK通路）促进GLUT4转位，增强葡萄糖摄取；同时增加线粒体生物合成，提高脂肪酸氧化能力，减少有害脂质中间产物积累此外，肌肉萎缩（特别是老年人和久坐人群）也是导致葡萄糖处理能力下降的重要因素脂肪组织与脂肪酸代谢异常脂肪分解增加脂肪因子分泌失衡在胰岛素抵抗状态下，胰岛素抑制脂解肥胖和胰岛素抵抗状态下，脂肪组织分的作用减弱，导致脂肪组织过度释放游泌谱发生显著变化促炎和促胰岛素抵离脂肪酸（FFA）循环中FFA水平升高抗因子如TNF-α、IL-

6、抵抗素等增加，促进肌肉、肝脏等组织脂质积累，形成而抗炎和胰岛素增敏因子如脂联素减少脂毒性同时，FFA还可直接与TLR4结这种失衡加重全身代谢紊乱合，触发炎症通路激活异位脂肪沉积过量FFA在非脂肪组织（如肌肉、肝脏、胰岛和心脏）中蓄积，形成异位脂肪沉积这些组织中脂质中间产物如DAG、神经酰胺和长链脂酰辅酶A增加，激活多种蛋白激酶如PKC，干扰胰岛素信号传导脂肪组织不再被视为单纯的能量储存器官，而是一个活跃的内分泌器官，分泌多种具有自分泌、旁分泌和内分泌作用的活性因子脂肪组织功能障碍是连接肥胖与胰岛素抵抗的关键环节游离脂肪酸促进胰岛素抵抗的机制复杂多样

①竞争性抑制葡萄糖氧化（Randle循环）；

②激活PKC、JNK等应激激酶，干扰胰岛素信号；

③诱导内质网应激和氧化应激；

④活化炎症通路；

⑤损伤线粒体功能因此，改善脂肪酸代谢是预防和治疗胰岛素抵抗的重要策略肠道菌群与糖代谢调控免疫细胞参与与代谢炎症巨噬细胞T淋巴细胞糖代谢炎症的主角调节炎症的关键•M1型亲炎症增加•CD8+T细胞浸润增加•M2型抗炎症减少1•Th1/Th2平衡失调•分泌TNF-α、IL-1β等•Treg功能受损其他免疫细胞中性粒细胞多样性影响早期应答细胞3•肥大细胞激活•NET形成增加•B细胞抗体产生•释放弹性蛋白酶•NK细胞功能改变•促进组织损伤免疫系统与代谢系统的交互作用在糖代谢紊乱中扮演关键角色巨噬细胞是这一过程的主要参与者，其极化亚型平衡对代谢健康至关重要在肥胖和糖尿病状态下，亲炎性M1型巨噬细胞比例增加，分泌大量促炎因子，干扰胰岛素信号传导；而抗炎性M2型巨噬细胞减少，其分泌的IL-10等抗炎因子不足，无法有效抑制炎症反应T淋巴细胞在代谢炎症中也发挥重要作用CD8+T细胞和Th1细胞浸润增加，促进炎症发展；而调节性T细胞Treg数量和功能下降，削弱了对炎症的控制此外，中性粒细胞、肥大细胞、NK细胞等免疫细胞也参与代谢炎症网络，共同形成复杂的免疫-代谢调控环路遗传因素对糖代谢的影响基因多态性/变异影响TCF7L2rs7903146影响β细胞功能，增加T2DM风险

1.5倍KCNJ11E23K影响ATP敏感性钾通道，改变胰岛素分泌PPARG Pro12Ala影响脂肪细胞分化和胰岛素敏感性IRS1G972R减弱PI3K结合，降低胰岛素信号强度FTO rs9939609增加BMI和肥胖风险，间接影响糖代谢遗传因素在糖代谢调控和糖尿病发病中发挥重要作用全基因组关联研究GWAS已确定超过400个与2型糖尿病相关的遗传位点，这些变异主要影响β细胞功能、胰岛素作用、脂质代谢和体重调节等方面不同种族人群的遗传易感性存在差异，例如TCF7L2变异在欧洲人群中影响较大，而KCNQ1变异在亚洲人群中更为重要单基因遗传变异导致的糖尿病仅占糖尿病总数的1-5%，但研究这些罕见变异对了解糖代谢调控机制具有重要价值典型例子包括成熟发病的青少年糖尿病MODY，由HNF1A、GCK等基因突变导致；线粒体基因突变相关糖尿病；新生儿糖尿病以及脂肪萎缩性糖尿病等遗传背景与环境因素的交互作用是糖代谢紊乱的基础，为个体化防治提供了理论依据环境与生活方式风险因素饮食模式高糖、高脂、高热量饮食增加胰岛素抵抗风险精制碳水化合物导致血糖快速波动，增加β细胞负担；饱和脂肪酸和反式脂肪酸促进炎症反应；食物添加剂可能扰乱肠道菌群平衡身体活动久坐不动是糖代谢紊乱的独立危险因素缺乏运动导致肌肉葡萄糖摄取减少、胰岛素敏感性下降和线粒体功能障碍规律运动可通过改善胰岛素信号、增加肌肉质量和减少内脏脂肪来改善糖代谢压力与睡眠慢性心理压力激活HPA轴，增加皮质醇分泌，促进糖异生和胰岛素抵抗睡眠不足和质量差导致瘦素/饥饿素失衡、交感神经活性增加和炎症标志物升高，显著增加糖尿病风险环境和生活方式因素在糖代谢紊乱发生发展中起着决定性作用现代生活方式的改变——高能量饮食、身体活动减少、压力增加和睡眠质量下降——是全球糖尿病流行的主要驱动因素研究表明，即使在遗传易感性高的个体，健康的生活方式也能显著降低糖尿病发生风险营养过剩和肥胖是糖代谢紊乱的核心环境因素过量的营养底物超过了细胞正常代谢能力，导致代谢应激和胰岛素抵抗膳食模式的质量同样重要——地中海饮食和得舒饮食DASH等健康饮食模式已被证实可改善胰岛素敏感性和血糖控制，即使在总热量摄入相同的情况下药物与毒素干扰糖皮质激素精神类药物长期使用泼尼松等糖皮质激素会导致类库抗精神病药（如氯氮平、奥氮平）和某些欣综合征，表现为中心性肥胖、高血糖和抗抑郁药可能导致体重增加和代谢紊乱胰岛素抵抗其机制包括增强肝糖输出、这些药物通过影响食欲中枢、改变能量代抑制外周葡萄糖摄取、促进脂肪分解和蛋谢和直接干扰胰岛素信号通路而增加糖尿白质分解，以及削弱胰岛素分泌病风险环境毒素持久性有机污染物（POPs）、双酚A、重金属等环境毒素被称为环境肥胖原或代谢干扰物这些物质可通过多种机制干扰糖代谢，包括扰乱内分泌系统、诱导氧化应激和炎症反应、损伤线粒体功能等多种药物和环境化学物质可干扰正常糖代谢，成为隐匿的危险因素除上述提到的糖皮质激素和精神类药物外，β受体阻滞剂、他克莫司、硫唑嘌呤、蛋白酶抑制剂等药物也可能增加糖尿病风险临床医师应关注这些药物的代谢副作用，必要时进行血糖监测和预防性干预烟草中的尼古丁和其他有害成分通过多种途径影响糖代谢，包括诱导氧化应激和炎症反应、损伤血管内皮功能、改变体脂分布（增加内脏脂肪）等研究表明，吸烟者发生2型糖尿病的风险增加30-40%，且存在剂量-反应关系吸烟还可能加速糖尿病并发症的发展，特别是心血管并发症糖尿病发病机制型糖尿病型糖尿病12型糖尿病（）是由自身免疫反应导致的细胞选择性破坏，型糖尿病（）是一种复杂的代谢疾病，其核心病理特征为1T1DMβ2T2DM最终导致绝对胰岛素缺乏这一过程通常始于遗传易感个体遭遇胰岛素抵抗和细胞功能进行性减退的共同作用在疾病早期，β环境触发因素（如病毒感染、饮食因素等），导致免疫系统对胰细胞通过增加胰岛素分泌来补偿胰岛素抵抗，维持正常血糖；β岛自身抗原产生异常反应随着疾病进展，细胞功能逐渐衰竭，无法产生足够胰岛素，导β致血糖升高的免疫病理特征包括

①胰岛炎症（胰岛炎）；

②自身抗T1DM体（如抗体、抗体、胰岛细胞抗体等）；

③细胞介导的发病涉及多种因素的复杂交互作用

①遗传易感性；

②GAD65IA-2T T2DM的细胞破坏疾病进展通常分为六个阶段，从遗传易感性到临肥胖（特别是内脏脂肪增加）；

③不健康的生活方式；

④慢性β床症状出现，整个过程可能持续数月至数年炎症；

⑤肠道菌群失调；

⑥表观遗传修饰与不同，T1DM T2DM是一个缓慢进展的过程，通常在临床诊断前已存在多年糖尿病是一组以慢性高血糖为特征的代谢疾病，其病因复杂多样，包括胰岛素分泌不足、胰岛素作用受损或两者兼有虽然型和型12糖尿病在发病机制上存在明显差异，但随着研究深入，两者界限正变得越来越模糊，出现了型糖尿病等新概念

1.5型糖尿病（）2T2DM亿

5.

3711.2%全球患病人数中国患病率2021年估计，预计2045年将达到

7.83亿约

1.4亿人患病，另有

3.5亿糖尿病前期90%在糖尿病中占比是最常见的糖尿病类型2型糖尿病已成为全球重大公共卫生问题，其患病率在过去几十年呈爆发式增长发展中国家的增长速度尤为惊人，中国已成为世界上糖尿病患者最多的国家与此同时，T2DM发病年龄不断提前，青少年T2DM比例显著增加，这一趋势与全球儿童青少年肥胖流行密切相关T2DM的典型临床表现包括多尿、多饮、多食、体重减轻（三多一少），但早期可能无明显症状，仅在体检时发现血糖升高其诊断标准为

①空腹血糖≥

7.0mmol/L；

②OGTT2小时血糖≥

11.1mmol/L；

③随机血糖≥

11.1mmol/L伴典型症状；

④糖化血红蛋白≥

6.5%T2DM的治疗策略包括生活方式干预和药物治疗，目标是控制血糖、预防并发症、改善生活质量型糖尿病（）1T1DM遗传易感性HLA-DR3/DR

4、INS-VNTR等位点环境触发病毒感染、膳食因素、肠道微生物自身免疫反应T细胞介导β细胞破坏胰岛素缺乏β细胞功能完全丧失1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，特征是胰岛β细胞被身体免疫系统错误地识别为异己而遭到破坏这一过程涉及多种免疫细胞和分子，包括CD4+和CD8+T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞以及各种细胞因子T细胞对β细胞的细胞毒性作用是β细胞破坏的主要机制，而自身抗体（如胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体）则是免疫反应的标志物，可作为疾病预测指标防止和逆转β细胞自身免疫破坏是T1DM研究的重点目前的干预策略包括

①一般免疫抑制（如环孢素A）；

②特异性免疫治疗（如抗CD3单抗、CTLA4-Ig）；

③抗原特异性疫苗（如口服胰岛素、GAD疫苗）；

④细胞治疗（如调节性T细胞扩增）；

⑤细胞因子调节（如IL-1受体拮抗剂）这些策略在不同临床试验中显示出一定效果，但目前尚无可广泛应用的方法能完全阻止β细胞破坏妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病GDM是指妊娠期间首次发生或确诊的糖耐量减低，影响约7-14%的妊娠，发病率随全球糖尿病流行趋势不断上升GDM主要发生在妊娠中晚期，与胎盘产生的抗胰岛素激素（如人胎盘催乳素、生长激素、皮质醇和孕酮）增加有关，这些激素导致妊娠晚期胰岛素敏感性降低30-60%GDM的发生风险因素包括高龄产妇、超重/肥胖、GDM家族史、既往巨大儿分娩史、多囊卵巢综合征和特定种族背景（如亚洲、非洲裔）筛查方法主要是口服葡萄糖耐量试验OGTT，通常在24-28孕周进行GDM对母婴健康影响深远对母亲来说，增加妊娠期并发症（如妊娠高血压、子痫前期、剖宫产）风险，并提高未来发生2型糖尿病的几率（10年内风险增加7倍）对胎儿/新生儿的影响包括巨大儿、肩难产、新生儿低血糖、高胆红素血症，长期还可能增加子代肥胖、代谢综合征和2型糖尿病的风险，形成代谢记忆和代际传递糖尿病并发症总览慢性并发症急性并发症高血糖状态长期存在导致的，进展缓慢但破坏性强，是糖尿病致残短期内血糖严重失控或治疗不当引起的急症，往往需要紧急处理和致死的主要原因

1.微血管并发症包括糖尿病视网膜病变（可导致失明）、糖尿

1.糖尿病酮症酸中毒DKA主要见于1型糖尿病，特征为高血糖、病肾病（可发展为终末期肾病）、糖尿病神经病变（可引起截酮症和代谢性酸中毒肢）高渗性高血糖状态主要见于型糖尿病，特征为极度高

2.HHS2大血管并发症主要指动脉粥样硬化性心血管疾病，包括冠心血糖和高渗状态

2.病、脑卒中和外周动脉疾病乳酸性酸中毒主要与双胍类药物相关，特别是在肾功能不全

3.其他并发症如糖尿病足、骨质疏松、认知功能障碍、皮肤病患者中

3.变等低血糖通常由过量胰岛素或口服降糖药物引起，可危及生命

4.糖尿病并发症的发生与高血糖持续时间和程度密切相关，但个体差异明显某些患者可能在糖尿病诊断后很快出现并发症，而另一些患者即使长期血糖控制不佳也可能无明显并发症这种差异部分归因于遗传易感性、合并疾病和其他危险因素如高血压、血脂异常和吸烟等糖尿病视网膜病变非增殖期视网膜病变增殖期视网膜病变糖尿病黄斑水肿早期特征为微动脉瘤、出血点、硬性渗出随着进展，视网膜缺氧诱导新生血管生成，这些血管结构脆弱，黄斑区血-视网膜屏障破坏导致液体漏出和水肿，是可出现静脉串珠状改变、大量出血和渗出，以及视网易出血可导致玻璃体出血、牵引性视网膜脱离和新糖尿病患者视力下降的主要原因可出现在病变的任膜内微血管异常IRMA这一阶段通常无明显视力症生血管性青光眼此阶段视力受损明显，如不及时治何阶段，OCT检查可显示黄斑增厚和囊性空间状，但已有微血管损伤疗可导致失明糖尿病视网膜病变DR是糖尿病最常见的微血管并发症，也是成人失明的主要原因流行病学数据显示，约1/3的糖尿病患者有不同程度的视网膜病变，病程超过20年者几乎所有1型和60%的2型糖尿病患者会出现视网膜病变DR的发病机制复杂，关键病理生理改变包括毛细血管基底膜增厚、周细胞丢失、内皮功能障碍和血-视网膜屏障破坏高血糖通过多种机制损伤视网膜，包括多元醇途径激活、AGEs形成、氧化应激和炎症反应等治疗策略包括严格血糖控制、激光光凝、玻璃体内注射抗VEGF药物和玻璃体切割术早期筛查和干预是预防视力丧失的关键，所有糖尿病患者应定期接受眼底检查糖尿病肾病（）DKD肾功能衰竭显性肾病GFR显著降低30ml/min，伴尿毒症症状，最早期肾病大量蛋白尿300mg/24h，GFR开始下降，血终发展为终末期肾病ESRD需要肾脏替代治疗早期肾脏改变微量白蛋白尿出现30-300mg/24h，此时肾小压升高肾小球硬化加重，肾小管萎缩和间质这一阶段大部分肾单位已被破坏，肾脏结构严肾小球高滤过和肥大，无临床症状，检查可发球结构变化更明显，但GFR可能仍正常或增高纤维化出现患者可能出现浮肿、乏力等症状重受损现肾小球滤过率GFR增高这一阶段的病理这一阶段通常无症状，需通过尿微量白蛋白检干预难以完全逆转，但可减缓进展改变包括基底膜增厚、系膜基质扩张初期适测才能发现积极干预可延缓疾病进展当的血糖控制可使这些改变逆转糖尿病肾病DKD是糖尿病最严重的微血管并发症之一，也是终末期肾病的首要原因约20-40%的糖尿病患者会发展为DKD，其中T1DM患者发病率略高DKD高危人群包括血糖控制不佳者、高血压患者、有家族史者、吸烟者以及某些民族（如非洲裔、墨西哥裔）DKD的病理生理机制涉及多个通路

①半醛糖还原酶途径活化；

②蛋白激酶C激活；

③AGEs形成增加；

④氧化应激和炎症反应；

⑤肾素-血管紧张素系统激活；

⑥内皮功能障碍这些机制共同导致肾小球高压、足细胞损伤、基底膜增厚和系膜扩张，最终引起肾功能进行性下降治疗策略包括严格控制血糖和血压、ACEI/ARB治疗、SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂等糖尿病神经病变远端对称性多发性神经病变自主神经病变单神经病变和多发性单神经病变最常见的糖尿病神经病变，呈手套-袜套分布早影响心血管、胃肠、泌尿生殖和皮肤系统表现为单一神经受累，可出现突发性疼痛、感觉异常或运期表现为感觉异常（刺痛、灼烧感、麻木），进展直立性低血压、心率变异性减低、胃轻瘫、腹泻或动功能丧失常见的包括颅神经病变（如动眼神经可出现感觉减退或缺失，增加足部创伤和溃疡风险便秘、神经源性膀胱、勃起功能障碍、无汗或异常麻痹）、肢体神经卡压（如腕管综合征）和截短性严重者可能出现神经病理性疼痛，影响生活质量出汗等心血管自主神经病变与心脏猝死风险增加单神经病变多发性单神经病变表现为多处不对称相关的神经受累糖尿病神经病变是糖尿病最常见的并发症，影响约50%的长期糖尿病患者其病理生理机制复杂，包括代谢异常（多元醇途径活化、氧化应激增加、AGEs形成）和微血管变化（血管内皮功能障碍、缺血）这些机制导致神经细胞损伤、脱髓鞘和轴突退化，最终引起神经功能障碍神经病变的发展通常与糖尿病病程和血糖控制相关，但部分患者在确诊糖尿病时已存在神经病变其他危险因素包括年龄增长、吸烟、高血压、血脂异常和身高目前治疗主要包括血糖控制（延缓进展）、症状管理（如神经病理性疼痛的药物治疗）和预防并发症（如足部检查和护理）新兴疗法包括神经营养和生长因子、抗氧化剂和炎症调节剂等糖尿病足神经病变血管病变损伤保护性感觉血液供应受损•感觉缺失导致创伤未被察觉•外周动脉疾病导致缺血12•运动神经病变引起足部畸形•伤口愈合能力下降•自主神经病变导致皮肤干燥•氧气和营养物质供应不足足部畸形感染异常受力点常见并发症43•脚弓塌陷或过高•免疫功能受损易感染•足趾爪形变形•高血糖环境促进细菌生长•夏科关节导致严重畸形•深部感染可能波及骨组织糖尿病足是糖尿病最具破坏性的并发症之一，定义为糖尿病患者足部出现的感染、溃疡和/或深层组织破坏，常伴有神经病变和/或外周动脉疾病全球约15-25%的糖尿病患者一生中至少会出现一次足部溃疡，是非创伤性下肢截肢的主要原因糖尿病足的防控需要多方面措施

①定期足部检查，识别高风险足（如有畸形、溃疡史、血管病变、神经病变）；

②患者足部自我护理教育，包括每日检查、适当清洁、避免赤脚走路；

③专业足部护理，如胼胝和灰指甲治疗；

④适当的鞋具选择，必要时使用矫形鞋垫；

⑤血糖、血压和血脂的综合管理；

⑥一旦出现溃疡，需由多学科团队进行系统治疗，包括减压、感染控制、血运重建和伤口护理等截肢不仅造成残疾，还与生活质量下降和死亡率增加显著相关心脑血管疾病与糖代谢异常非酒精性脂肪肝病（）NAFLD单纯性脂肪肝肝细胞内脂质蓄积超过5%非酒精性脂肪性肝炎NASH2脂肪变伴炎症和肝细胞损伤肝纤维化/肝硬化3纤维组织增生与肝功能损害肝细胞癌4最终可发展为恶性肿瘤非酒精性脂肪肝病NAFLD与糖代谢紊乱密切相关，两者相互促进，形成恶性循环NAFLD在普通人群患病率约为25%，而在2型糖尿病患者中高达70%同时，NAFLD患者发生糖尿病的风险是正常人的2-5倍这种关联反映了脂肪肝与胰岛素抵抗的核心病理生理联系肝脏脂肪堆积的主要机制包括

①增加脂肪摄入；

②肝内脂肪合成增加（胰岛素抵抗状态下，悖论性地肝脂肪合成通路仍对胰岛素敏感）；

③减少脂肪氧化；

④减少极低密度脂蛋白VLDL分泌这些过程在胰岛素抵抗和高胰岛素血症状态下更为明显脂肪肝促进胰岛素抵抗的机制包括

①脂毒性（DAG、神经酰胺等脂质介质激活PKC、JNK等激酶）；

②内质网应激；

③线粒体功能障碍；

④肝源性炎症因子和肝脏因子（如FGF

21、Fetuin-A）分泌改变NAFLD的治疗主要包括生活方式改变（减轻体重、健康饮食）和药物治疗，新型药物如GLP-1RA和SGLT2i在改善脂肪肝的同时，也能显著改善糖代谢多囊卵巢综合征与糖代谢多囊卵巢形态胰岛素抵抗机制高雄激素与代谢紊乱超声显示卵巢体积增大，含有≥12个直径2-9mm的卵PCOS患者约70%存在胰岛素抵抗，主要表现为受体后雄激素过多与胰岛素抵抗形成恶性循环胰岛素抵抗泡这种形态变化是由于雄激素过多和胰岛素抵抗导信号通路缺陷，特别是丝氨酸磷酸化增加和酪氨酸磷导致高胰岛素血症，促进卵巢和肾上腺雄激素分泌；致的卵泡发育停滞，无法正常排卵酸化减少这种胰岛素抵抗与肥胖相关，但即使在正而雄激素升高又加重胰岛素抵抗，尤其是通过促进内常体重患者中也存在脏脂肪堆积多囊卵巢综合征PCOS是育龄期女性最常见的内分泌代谢疾病，特征为卵巢功能失调、高雄激素血症和多囊卵巢形态，患病率约为6-10%PCOS与代谢紊乱密切相关，40-50%的PCOS患者在40岁前会发展为糖尿病或糖耐量减低PCOS患者的代谢特征包括

①胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症；

②腹型肥胖增加；

③糖耐量减低；

④脂代谢紊乱（高甘油三酯、低HDL、小而密LDL增加）；

⑤心血管疾病风险增加；

⑥非酒精性脂肪肝发生率增高这些特征使PCOS成为女性糖尿病和心血管疾病的重要危险因素治疗上，改善胰岛素敏感性的措施（如生活方式改变、二甲双胍）不仅能改善代谢状况，还能减轻月经紊乱和高雄激素症状，提示胰岛素抵抗在PCOS发病中的核心作用阿尔茨海默病与型糖尿病假说3大脑胰岛素信号胰岛素在大脑中调节认知、学习和记忆功能，影响神经元存活和突触可塑性大脑胰岛素抵抗AD患者脑组织胰岛素受体和后信号通路组件表达和活性降低Aβ和Tau病理胰岛素抵抗促进Aβ产生和聚集，增加Tau蛋白过度磷酸化认知功能下降神经元能量代谢异常和突触功能障碍最终导致神经退行3型糖尿病是一个新兴概念，提出阿尔茨海默病AD可能代表一种大脑特异性的糖尿病状态这一假说基于大量证据表明大脑胰岛素信号障碍在AD发病中的关键作用流行病学研究显示，2型糖尿病患者AD风险增加50-100%，且高胰岛素血症和胰岛素抵抗与认知功能下降和痴呆风险增加独立相关大脑胰岛素抵抗与AD的关联机制包括

①能量代谢紊乱降低葡萄糖利用，减少ATP产生，影响神经元功能；

②促进Aβ病理减少Aβ清除（抑制胰岛素降解酶活性），增加Aβ产生（促进APP解离为Aβ）；

③增加Tau磷酸化抑制GSK3β等活性；

④促进炎症和氧化应激；

⑤影响神经递质平衡和突触可塑性基于这些机制，改善胰岛素敏感性和大脑胰岛素信号的策略（如胰岛素鼻喷、GLP-1受体激动剂等）正在AD治疗中探索，初步结果显示可能对认知功能有益糖代谢紊乱的前沿研究进展代谢组学新发现高通量代谢组学技术已鉴定出多种糖尿病相关代谢物标志物，如支链氨基酸BCAA、芳香族氨基酸、胆汁酸和鞘脂类等这些代谢物的变化常先于临床症状出现，可作为早期预警标志和疾病进展监测指标特别是BCAA水平升高，已被证实可预测未来胰岛素抵抗和糖尿病发生风险单细胞技术应用单细胞RNA测序和空间转录组学技术为理解胰岛细胞异质性提供新视角研究发现β细胞存在不同亚群，具有不同功能特性和代谢状态；糖尿病患者胰岛细胞类型比例和基因表达谱发生显著改变这些技术还揭示了胰岛细胞间通讯网络的复杂性，为靶向治疗提供新思路新型生物标志物循环microRNAs、外泌体、细胞游离DNA甲基化模式等新型标志物显示出预测糖尿病风险和并发症的潜力特别是miR-

126、miR-375等microRNAs在β细胞功能调节和血管并发症发展中扮演关键角色，可能成为药物干预的新靶点多组学整合分析正推动精准医学在糖尿病领域的应用糖代谢研究正经历技术革命，多层次组学数据整合为疾病机制研究提供前所未有的深度蛋白质组学研究揭示了胰岛素信号通路中关键蛋白的翻译后修饰（如泛素化、SUMO化）对胰岛素敏感性的调控作用表观基因组学发现DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA在代谢记忆和代际传递中的重要性，解释了环境因素如何通过表观遗传机制长期影响糖代谢人工智能和大数据分析正重塑糖代谢研究机器学习算法能从复杂数据中识别新的疾病亚型和风险预测模型，促进精准诊断和个体化治疗例如，基于临床特征、遗传标记和代谢谱的糖尿病分型已识别出多个具有不同病因和预后的亚型，挑战了传统的1型/2型二分法此外，实时葡萄糖监测和智能穿戴设备正为糖代谢研究提供海量真实世界数据，有望揭示个体葡萄糖动态变化规律和个性化干预策略新型降糖药物机制受体激动剂抑制剂GLP-1SGLT2胰高血糖素样肽受体激动剂模拟人体作用，通过钠葡萄糖共转运蛋白抑制剂通过阻断肾脏近曲小管葡萄-1GLP-1GLP-1-2SGLT2多重机制改善血糖控制和代谢健康糖重吸收，增加尿糖排泄，实现非胰岛素依赖性降糖葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌，减少低血糖风险每日排出约葡萄糖，相当于能量••70-80g280-320kcal抑制胰高血糖素分泌，降低肝糖输出降低血糖的同时促进体重减轻••延缓胃排空，减少餐后血糖峰值改善胰岛素敏感性，减轻细胞负担••β中枢作用抑制食欲，促进体重减轻轻度利尿和钠排泄，降低血压••保护细胞功能，减少凋亡，促进再生诱导温和酮症，提供替代能源•β•具有心血管和肾脏保护作用显著的心血管和肾脏获益，减少心衰住院和慢性肾病进展••这些新型降糖药物代表了糖尿病治疗的重大进步，从单纯降糖转向全面代谢健康管理和器官保护多项大型临床试验证实这些药物能显著改善心血管和肾脏预后，改变了糖尿病治疗指南（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）在、等试验中显示可降GLP-1RA LEADERSUSTAIN-6低主要不良心血管事件风险；（如恩格列净、达格列净）在、等试验中也显示MACE13-26%SGLT2i EMPA-REG OUTCOMEDECLARE-TIMI58类似获益生活方式干预的临床证据糖尿病预防计划DPP1生活方式干预减少糖尿病发生58%地中海饮食研究PREDIMED减少糖尿病风险30%，改善代谢指标运动干预试验HERITAGE有氧运动改善胰岛素敏感性20-65%大型临床研究提供了强有力的证据支持生活方式干预在糖代谢紊乱预防和管理中的核心地位糖尿病预防计划DPP研究对3234名糖尿病前期受试者进行随机分组，结果发现强化生活方式干预（目标减重7%，每周150分钟中等强度活动）可使糖尿病发生风险降低58%，显著优于二甲双胍（31%）；而长期随访结果DPPOS显示，10年后生活方式组糖尿病风险仍降低34%在饮食模式研究中，地中海饮食（富含橄榄油、坚果、全谷物、蔬果、适量鱼类和红酒）显示出显著的代谢获益PREDIMED研究发现，与低脂饮食相比，地中海饮食可使糖尿病风险降低30%，同时改善血压、血脂和炎症标志物针对已确诊糖尿病患者的Look AHEAD研究虽然未能证实强化生活方式干预能减少心血管事件，但确实实现了持续减重、改善体能、减少药物使用和提高生活质量等多重获益这些证据明确表明，生活方式干预是糖代谢紊乱管理的基石，应贯穿疾病全程精准医学与个体化管理胰岛移植与干细胞治疗胰岛移植通过经门静脉输注分离的胰岛细胞，重建胰岛素分泌功能主要适用于1型糖尿病患者，特别是严重低血糖或血糖不稳定者Edmonton方案的应用显著提高了无排斥反应免疫抑制下的胰岛移植成功率，5年胰岛素独立率约20-50%干细胞分化诱导多能干细胞iPSCs或胚胎干细胞ESCs分化为功能性胰岛β细胞的技术取得重大进展最新方案可产生能响应葡萄糖刺激分泌胰岛素的类β细胞，移植入动物模型后能改善血糖控制自体iPSCs来源的细胞可避免免疫排斥问题生物人工胰腺使用半透膜封装技术保护移植的胰岛或干细胞来源的β细胞，允许葡萄糖、氧气和营养物质自由通过，同时阻止免疫细胞接触，避免免疫排斥新型生物材料和三维打印技术正用于优化封装设备的血管化和生物相容性胰岛细胞替代治疗是恢复β细胞功能的根本方法，为糖尿病根治提供希望然而，胰岛移植面临多重挑战

①供体短缺限制了其广泛应用；

②现有免疫抑制方案本身可能有害于β细胞功能；

③移植后胰岛存活率低，受到炎症、缺氧和免疫排斥的影响；

④长期疗效尚需改进干细胞治疗代表着胰岛细胞替代的未来方向除iPSC/ESC来源的β细胞外，研究者还在探索多种策略

①转分化疗法，将肝细胞、胰腺导管细胞或α细胞直接重编程为β细胞；

②组织工程，构建三维胰岛类器官，模拟天然胰岛微环境；

③联合免疫调节和β细胞置换，同时解决免疫攻击和β细胞缺乏问题这些技术正从实验室走向临床试验，部分方案已在1型糖尿病患者中显示初步安全性和有效性糖尿病并发症的早诊早治策略生物标志物筛查人工智能辅助诊断新型标志物能提前预测并发症风险微量白蛋深度学习算法在眼底照片分析中表现卓越，能白尿仍是早期肾病最可靠标志，但肾损伤分子识别人眼无法察觉的早期视网膜改变，准确度-1KIM-1和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋超过90%类似技术应用于皮肤病变检测能早白NGAL可更早识别肾小管损伤视网膜病变期识别糖尿病足风险，应用于心电图分析可发方面，血管内皮生长因子VEGF和可溶性VEGF现心脏自主神经病变早期改变多模态AI整合受体水平变化先于可见病变；神经病变早期可临床、影像和分子数据，构建更精准的风险预检测角质层内神经纤维密度减少测模型系统性筛查程序结构化筛查项目显著降低并发症致残率英国糖尿病视网膜筛查项目使视网膜病变致盲率降低40%以上综合性足部筛查方案，包括震动感觉、温度感觉和单丝测试，能减少80%的截肢风险远程医疗技术正扩大筛查覆盖面，特别惠及农村和欠发达地区患者早期干预是防止糖尿病并发症进展的关键研究表明，一旦出现明显临床症状，部分组织损伤可能已不可逆因此，最新指南强调从确诊糖尿病起即开始系统性并发症筛查，并根据风险分层调整筛查频率前瞻性干预是未来发展方向基于多组学数据和临床特征构建的风险预测模型能在亚临床阶段识别高风险个体，实现超早期干预同时，靶向并发症发病机制的特异性药物也取得突破，如PKC抑制剂、AGEs抑制剂、抗氧化剂等，在早期应用可能阻断病理进展综合管理策略已从单纯血糖控制转向多因素干预，包括血压管理、血脂调节、生活方式优化和靶向药物联合应用糖尿病防控防治体系建设1一级预防针对高危人群，预防糖尿病发生•社区健康教育与健康素养提升•工作场所健康促进项目•学校健康生活方式培养2二级预防针对早期患者，防止疾病进展•社区筛查与高危人群识别•早期干预与血糖管理•基层医疗机构能力建设3三级预防针对已患病者，预防并发症•分级诊疗与双向转诊•并发症筛查与早期干预•慢病管理与康复服务构建多层次、全链条的糖尿病防治体系是应对糖尿病流行挑战的系统性解决方案社区是防控的前沿阵地，成功的社区干预模式包括芬兰的国家糖尿病预防计划FIN-D2D、美国的YMCA-DPP项目和中国的北京方案等这些项目通过培训社区医生和健康指导员，开展公众教育、高危人群筛查和生活方式干预，取得显著成效医联体建设是提升糖尿病管理效率的重要手段典型模式包括纵向一体化的医院-社区-家庭三级联动和横向一体化的专科联盟通过建立统一的电子健康记录、分级诊疗路径和双向转诊机制，实现资源优化配置和连续性照护患者参与是体系成功的关键要素，通过结构化教育、自我管理支持和同伴互助网络，增强患者能力建设数字健康技术正在革新传统管理模式，通过智能血糖监测、远程医疗和移动健康应用，实现更精准、及时的干预和管理儿童青少年糖代谢紊乱趋势倍

3.

518.4%儿童T2DM增长率中国儿童青少年超重率过去20年全球增长趋势较1995年增长了

10.6个百分点45%儿童期肥胖成人持续率儿童期肥胖将延续至成年儿童青少年2型糖尿病T2DM的快速增长是21世纪公共卫生的重大挑战与成人T2DM相比，儿童期发病具有更激进的疾病进程胰岛素分泌功能下降速度更快，胰岛素抵抗更严重，药物治疗效果较差，并发症发生更早研究表明，青少年发病的T2DM患者微血管并发症风险是成人发病者的

1.5-2倍，严重影响远期生活质量肥胖流行是儿童青少年糖代谢紊乱的主要驱动因素现代生活方式的变化，包括超加工食品摄入增加、体力活动减少、屏幕时间延长和睡眠质量下降，共同促成了全球儿童肥胖率上升此外，母亲孕期营养状况、出生体重、母乳喂养、抗生素使用等早期生命因素，通过发育起源健康与疾病DOHaD机制影响儿童代谢健康针对儿童青少年的干预策略需要多层次协同

①学校健康环境建设，包括健康餐饮、体育课程和健康教育；

②家庭干预，改善家庭饮食结构和活动模式；

③政策支持，如限制儿童食品营销、征收含糖饮料税；

④高危儿童早期识别和针对性干预研究表明，家庭为中心的综合干预对改善儿童代谢健康最为有效糖代谢紊乱与癌症的关联流行病学关联代谢重编程机制糖尿病与多种癌症风险增加显著相关，且存在器官特异性最强关癌细胞代谢重编程是肿瘤发展的关键特征，与糖代谢紊乱密切相关联包括肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌、结直肠最著名的效应描述了癌细胞即使在氧气充足条件下也优先RR

2.5RR

1.8RR

2.1Warburg癌、乳腺癌和膀胱癌研究表明，每升高选择糖酵解而非氧化磷酸化产生能量的现象这种代谢转变不仅提RR

1.3RR

1.2RR

1.4空腹血糖，癌症总体风险增加约高胰岛素水平似乎供能量，还为生物合成提供中间产物，支持快速增殖1mmol/L6%比高血糖对癌症风险影响更大，提示胰岛素抵抗可能是关键连接点在分子水平，胰岛素信号通路通过激活通路促/IGF-1PI3K/Akt/mTOR进细胞增殖和抑制凋亡；高血糖环境提供充足葡萄糖供应，满足肿值得注意的是，不同的降糖药物对癌症风险影响不同二甲双胍可瘤细胞高代谢需求；慢性炎症状态促进肿瘤微环境形成；氧化应激能降低癌症风险和改善预后，而胰岛素和胰岛素促分泌剂可能增加增加DNA损伤和基因突变风险这些机制共同构成了糖代谢紊乱促某些癌症风险，这进一步支持了胰岛素信号通路在肿瘤发生发展中进肿瘤发生发展的病理生理基础的作用糖代谢紊乱不仅影响肿瘤发生风险，还与癌症预后密切相关糖尿病患者癌症特异性死亡率比非糖尿病患者高约，且治疗相关并发症40%更多高血糖环境可能降低化疗药物敏感性，增加放疗相关毒性，并削弱免疫治疗效果因此，优化血糖控制对癌症患者的治疗反应和生存结局至关重要数据科学与糖代谢研究大数据分析正在重塑糖代谢研究的方法学和认知框架通过整合电子健康记录、健康保险数据库、全国健康调查和生物样本库等多源数据，研究者能够在前所未有的规模上研究疾病模式、风险因素和干预效果例如，英国生物样本库UK Biobank和中国慢性病前瞻性研究China KadoorieBiobank等项目通过跟踪数十万人群多年，已发现多个影响糖代谢的新型基因位点和环境因素人工智能和机器学习在糖代谢研究中的应用日益广泛深度学习算法能从复杂医学图像中识别糖尿病并发症的早期变化；自然语言处理技术能从临床记录中提取有价值的表型信息；预测模型能基于多维数据预测个体发病风险和疾病进展最新的数字孪生Digital Twin技术通过建立个体化虚拟代谢模型，模拟不同干预措施的效果，为精准医学奠定基础智能穿戴设备和移动健康技术为研究提供了实时、连续、生态有效的数据流连续血糖监测系统CGM能捕捉全天血糖动态变化，揭示传统监测方法无法发现的波动模式；智能手表和活动追踪器能准确记录身体活动、睡眠和心率变异性；移动应用程序能收集饮食、情绪和症状数据这些海量实时数据的整合分析，正帮助研究者理解糖代谢调节的个体差异和环境因素影响，推动个性化预防和干预策略的发展课程知识点小结病理生理代谢基础代谢紊乱的分子细胞机制21糖代谢的正常过程与调控机制临床疾病糖尿病及其并发症研究前沿最新技术与未来方向治疗进展4新型干预手段与策略本课程系统探讨了糖代谢紊乱的基础理论、临床表现和最新研究进展从分子水平到整体水平，我们剖析了糖代谢的正常调控机制以及紊乱状态下的病理生理改变课程特别强调了胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍这两个核心环节，以及炎症反应、氧化应激、脂毒性等关键病理机制在糖代谢紊乱发生发展中的作用通过学习，我们认识到糖代谢紊乱是一类复杂的代谢性疾病，涉及多个器官系统和多种调控网络的功能失调这种紊乱不仅表现为糖尿病，还与心血管疾病、脂肪肝、神经退行性疾病和某些癌症等多种疾病密切相关现代医学正从单一靶点干预向系统性、个体化干预转变，综合考虑遗传背景、环境因素和生活方式的影响，为不同个体提供定制化的预防和治疗策略随着新技术和新方法的不断涌现，我们对糖代谢紊乱的认识和干预能力也在持续深化和提升展望与思考研究新方向临床新策略教育与人才培养糖代谢研究正朝着多学科交叉和系统整合方向发展单细精准医学和预测性医学将引领临床实践变革基于多层次医学教育需要适应糖代谢研究的新范式未来专业人才应胞技术和空间转录组学将揭示细胞异质性和微环境影响；分型的个体化治疗方案可优化疗效；基因编辑和干细胞治具备跨学科视野，融合基础医学、临床医学、大数据分析多组学整合分析将构建更完整的代谢调控网络；人工智能疗有望实现根治；数字健康技术将实现无缝连续照护；社和转化医学知识；发展终身学习能力，适应快速更新的知和大数据分析将从复杂数据中发现新模式；微生物组学将会-生态学模型将指导更有效的公共卫生干预预防将成识体系；培养多学科团队协作能力，促进集体智慧发挥；深入探索肠-脑-胰轴在代谢调控中的作用为核心策略，早期生命干预可能改变代谢疾病的代际传递强化人文关怀，重视患者体验和生活质量面对糖代谢紊乱这一全球性挑战，我们需要在研究范式上实现从还原论向系统论转变，从单一疾病模型向复杂网络模型转变，从临床终点向全程健康管理转变只有综合考虑社会、环境、行为和生物因素的相互作用，才能构建真正有效的干预策略对医学生和科研者而言，糖代谢领域提供了广阔的发展空间和重要的使命关注糖代谢基础科学将揭示生命活动的核心调控机制；关注临床转化研究将提供改善患者生活的实用工具；关注公共卫生策略将造福广大人群健康无论选择哪个方向，保持科学严谨性、跨界开放性和持续创新精神都是成功的关键希望本课程能为同学们打开糖代谢研究的大门，激发对这一领域的持久兴趣和探索热情。