《细胞信号转导机制》课件

细胞信号转导机制欢迎来到《细胞信号转导机制》课程本课程是为高校生物学、生命科学专业学生设计的专业课程，旨在系统介绍细胞间通讯的分子机制与调控网络细胞信号转导是生命活动的基础，通过复杂而精密的分子对话，细胞能够感知环境变化并做出适当反应我们将探索这些精密的分子语言如何协调多细胞生物的生长、发育与代谢活动课程主讲人XXX课件更新时间年月20255课件结构一览信号转导基础理论探索细胞通讯的基本概念、信号分子类型及受体结构特征信号分子与受体类型详解各类信号分子及其相应受体的结构功能特点主要信号转导通路系统介绍重要的细胞信号通路及其分子机制信号调控实例通过具体生物学过程展示信号转导的综合调控网络信号转导异常与疾病分析信号通路失调导致的病理现象及治疗策略研究技术与前沿进展介绍当代信号转导研究的方法技术与最新发现第一部分认知细胞信号转导简介细胞通讯的定义和意义多细胞生物体内各细胞间的信息交流与协调信号转导对多细胞生物协调的作用实现组织器官功能整合与生理活动调节细胞环境动态响应基础感知外界刺激并转化为细胞内分子活动细胞信号转导是生命活动的基础，通过精密的分子对话，细胞能够感知环境变化并做出适当反应在多细胞生物体中，信号转导不仅确保细胞间有效通讯，还协调着生长、分化、代谢等基本生命过程理解信号转导机制，有助于我们从分子水平解析生命活动的本质，也为治疗多种疾病提供理论基础和靶点细胞间通信方式概述直接通讯通过间隙连接实现相邻细胞间小分子直接交换，如心肌细胞间的电信号传导•间隙连接蛋白形成通道•允许小于1kDa分子通过接触依赖性通讯细胞表面蛋白与相邻细胞受体直接结合产生信号，常见于免疫细胞识别过程•Notch-Delta相互作用•T细胞与抗原呈递细胞接触化学信号通讯通过分泌信号分子传递信息，包括内分泌、旁分泌与自分泌方式•内分泌远距离（血液）•旁分泌局部微环境•自分泌作用于分泌细胞本身突触信号传递神经元通过突触释放神经递质，作用于突触后膜受体，是神经系统信息传递的基础•神经递质快速释放与降解•高度定向的信号传递典型实例激素信号传导激素分泌血液运输内分泌腺细胞合成并分泌特定激素，如胰岛激素通过血液循环系统运送至全身，部分激素由胰腺细胞产生素需要运输蛋白携带β细胞响应靶细胞识别激素与受体结合后引发一系列信号级联反仅表达相应受体的靶细胞可以识别并响应特应，最终导致细胞功能改变定激素信号激素是典型的长距离化学信号，由内分泌腺细胞产生后释放入血液，可作用于远处的靶细胞和靶器官这种信号传递方式效率较高，能协调调节全身多个组织器官的功能活动以胰岛素为例，它由胰腺细胞分泌，通过血液运输至肌肉、肝脏等组织，与这些靶细胞膜上的受体结合，启动一系列胞内信号级联反应，最终促进β葡萄糖的摄取与利用，维持血糖平衡细胞信号转导的基本流程信号产生与释放信号细胞合成并释放信号分子信号分子转运通过扩散或血液等方式到达靶细胞靶细胞受体识别信号分子与特异性受体结合并激活细胞内信号转导通过级联反应将信息传递至胞内靶标细胞响应代谢改变、基因表达调控等效应细胞信号转导是一个精密的分子对话过程，始于信号分子的产生与释放，经过传递与识别，最终导致靶细胞产生特定的生物学响应这一过程通常涉及多步骤的分子互作与酶促反应，形成复杂的信号网络信号级联放大是信号转导的重要特征，通过激活下游多个效应分子，少量的初始信号可以引发显著的细胞响应同时，信号通路间的交叉作用形成网络，使细胞能够整合不同来源的信息并做出复杂的响应信号语言信号分子多样性物理信号化学信号细胞能够感知并响应多种物理因素，这些刺激通过特殊的感受器化学信号分子种类繁多，结构多样，是细胞间通讯的主要语言被转化为生化信号光信号视网膜光感受器蛋白质与多肽生长因子、细胞因子••温度热敏离子通道胺类儿茶酚胺、组胺••机械压力机械敏感离子通道氨基酸衍生物甲状腺素••电信号电压门控通道类固醇皮质醇、雌激素••脂质衍生物前列腺素、白三烯•气体分子一氧化氮、一氧化碳•信号分子的多样性反映了生物系统调控的复杂性和精密性不同的信号分子具有特定的物理化学性质，决定了它们的作用距离、持续时间和靶细胞特异性例如，蛋白质信号分子通常不能自由通过细胞膜，需要通过膜受体识别；而小分子激素如类固醇则可以穿透细胞膜直接作用于胞内受体信号分子的四种主要类型内分泌激素神经递质由内分泌腺分泌入血，远距离作用神经元突触释放，局部快速作用胰岛素、甲状腺素、性激素乙酰胆碱、多巴胺、谷氨酸••具有全身调节作用作用高度定向且精确••响应通常较为缓慢但持久响应迅速但短暂••气体信号分子局部化学介导因子一氧化氮、一氧化碳等自由扩散信号细胞因子、生长因子等局部作用信号无需受体直接作用于胞内靶标细胞因子、趋化因子、生长因子••寿命短但扩散迅速旁分泌与自分泌调节••参与血管舒张等快速调节参与组织微环境调控••信号终止与调节机制信号分子降解酶促降解或化学修饰使信号分子失活信号分子再摄取细胞重新吸收信号分子减少环境浓度受体失活或内化受体磷酸化、去敏感化或内吞降解负反馈抑制下游效应物抑制上游信号组分活性信号转导的终止与调节对于细胞功能至关重要若信号持续存在而无法终止，将导致细胞过度反应，可能引发疾病例如，癌症往往与生长因子信号通路的持续激活有关负反馈调节是信号终止的重要机制，如胰岛素信号通路中，下游激活的S6K可以磷酸化并抑制IRS1，从而减弱胰岛素信号；儿茶酚胺能受体在持续激活后发生磷酸化修饰，招募β-arrestin导致受体内化，使信号终止受体的分布与分类总览膜受体核受体定位于细胞膜，识别不能穿透细胞膜的信号分子定位于细胞质或细胞核，识别能穿透细胞膜的脂溶性信号分子离子通道型受体直接门控离子流类固醇激素受体皮质醇、雌激素等••蛋白偶联受体通过蛋白传递信号非类固醇核受体甲状腺素、维生素等•G G•D酶联型受体具有内在或相关的酶活性孤儿核受体配体尚未明确的受体••膜受体结构通常包含跨膜区、胞外配体结合域和胞内信号转导核受体结构包含结合域和配体结合域，激活后直接调控基DNA域，通过构象变化将胞外信号转换为胞内分子事件因转录，影响蛋白质合成与细胞表型受体类型的多样性反映了细胞响应不同信号的复杂需求不同受体的结构特征与分布位置决定了它们识别的信号分子类型和引发的下游反应理解受体分类有助于我们系统认识细胞信号转导机制膜受体结构详解特征离子通道型受体G蛋白偶联受体酶联型受体结构特点多亚基组成离子通七次跨膜螺旋结构单次跨膜，胞内具道酶活性信号传递配体结合导致通道通过G蛋白与效应激酶活性或募集胞开放分子内酶反应速度极快（毫秒级）快（秒-分钟）较慢（分钟-小时）典型例子乙酰胆碱受体，肾上腺素受体，嗅胰岛素受体，EGFGABA受体觉受体受体膜受体是细胞感知胞外环境的重要分子，根据其结构和信号传导机制可分为三大类离子通道型受体直接调控离子通透性，在神经信号传导中起关键作用；G蛋白偶联受体是最大的膜受体家族，通过激活G蛋白启动下游信号；酶联型受体多参与调控细胞生长、分化和代谢这三类受体在进化上高度保守，但在信号传导机制、响应速度和下游效应方面存在显著差异，共同构成了细胞感知外界信号的复杂网络离子通道型受体实例五聚体结构乙酰胆碱受体由五个亚基组成环状结构，形成中央离子通道每个亚基均含四个跨膜区域，配体结合位点位于亚基界面这种精确的结构排列确保了受体的高特异性和快速响应能力神经肌肉接头功能在神经肌肉接头处，运动神经元释放的乙酰胆碱与肌细胞膜上的受体结合，导致通道开放，Na+内流和K+外流，产生去极化这一快速信号过程（毫秒级）是骨骼肌收缩的关键触发步骤信号终止机制乙酰胆碱酯酶通过水解乙酰胆碱为胆碱和乙酸，迅速终止信号这种高效的降解机制确保了神经信号的精确传递，防止受体过度激活导致的肌肉持续收缩或痉挛乙酰胆碱受体是研究最为深入的离子通道型受体之一，其工作机制展示了离子通道型受体信号转导的基本原理配体结合导致构象变化，进而改变通道开放状态，直接影响细胞膜电位或离子浓度蛋白偶联受体（）G GPCRs配体结合信号分子与受体胞外域或跨膜区结合•激素、神经递质、嗅觉分子等•结合引起受体构象变化蛋白活化G受体构象变化促使G蛋白交换GDP为GTP•Gα亚基与βγ复合物分离•不同G蛋白亚型激活不同下游通路效应器调控活化的G蛋白亚基调节下游效应分子•Gs激活腺苷酸环化酶，cAMP↑•Gi抑制腺苷酸环化酶，cAMP↓•Gq激活磷脂酶C，IP3/DAG↑•G12/13激活小G蛋白信号放大与整合二级信使激活下游效应分子•蛋白激酶活化（PKA、PKC等）•离子通道调控•基因表达调控G蛋白偶联受体是最大的膜受体超家族，人类基因组中编码约800种GPCRs这类受体参与视觉、嗅觉、味觉以及神经内分泌调节等重要生理过程，也是药物开发的重要靶点（约40%的临床药物针对GPCRs）酶联型受体酪氨酸激酶受体（）——RTK配体诱导受体二聚化生长因子与受体胞外域结合，促使两个受体分子靠近形成二聚体二聚化是激活RTK的关键步骤，也是下游信号级联反应的起点不同RTK家族的二聚化机制略有差异，如EGF受体依赖于配体诱导的构象变化，而胰岛素受体则天然以二聚体形式存在，配体结合导致构象重排受体自身磷酸化二聚化使受体胞内激酶域靠近，允许一个受体分子磷酸化另一个受体的酪氨酸残基（交叉磷酸化）这些磷酸化位点成为下游信号蛋白的结合位点磷酸化模式决定了哪些下游通路被激活，不同磷酸化位点可招募不同的信号蛋白，赋予信号的特异性和多样性下游信号蛋白招募含SH2或PTB结构域的蛋白质识别并结合磷酸化酪氨酸残基，被激活或募集至细胞膜这些蛋白包括接头蛋白Grb

2、磷脂酶Cγ和PI3K等接头蛋白的招募是连接RTK与下游信号通路的桥梁，如Grb2与Sos的结合激活Ras-MAPK通路，PI3K的激活启动PI3K-Akt通路等酪氨酸激酶受体（RTK）在细胞生长、分化、代谢和迁移等过程中发挥关键作用RTK信号通路的异常激活与多种疾病尤其是癌症密切相关，如EGFR过表达在多种上皮来源的肿瘤中常见，HER2扩增在约20%的乳腺癌中发现核受体机制构象变化配体结合配体结合导致受体构象改变，释放辅抑制因子并暴露核定位序列脂溶性小分子（如类固醇激素）穿透细胞膜后与核受体的配体结合域结合结合DNA受体二聚体通过结合域识别并结合靶DNA3基因启动子区的特定序列基因表达改变转录调控复合物形成启动或抑制靶基因转录，产生特定的细胞反应招募辅激活因子或辅抑制因子，调节聚RNA合酶活性II核受体是一类结构保守的转录因子，能够直接将外界信号转化为基因表达变化典型的核受体包括类固醇激素受体（如雌激素受体、糖皮质激素受体）和非类固醇核受体（如甲状腺激素受体、维生素受体）D核受体通路的特点是反应较为缓慢但持久，通常需要数小时至数天才能观察到明显的细胞表型变化这类通路在胚胎发育、代谢调控、免疫应答以及成年组织稳态维持中发挥关键作用受体激活后的细胞反应信号级联放大单个受体激活多个下游分子蛋白质相互作用与修饰磷酸化、泛素化等翻译后修饰二级信使产生3cAMP、Ca²⁺、IP₃等小分子信号多通路整合4信号通路间的交叉对话受体激活后，细胞内会启动一系列分子事件，将初始信号放大并转化为具体的生物学效应信号放大是信号转导的核心特征，即少量的初始信号分子可引发大量下游分子的活化，例如，一个G蛋白可激活多个腺苷酸环化酶分子，每个环化酶又可产生大量cAMP，形成几何级数的信号放大细胞反应的特异性和多样性由多种因素决定，包括受体类型、信号强度和持续时间、细胞类型以及细胞内部状态同一信号分子在不同细胞类型中可能引发不同的反应，这种特异性部分依赖于各细胞表达的受体亚型和下游信号分子的组合二级信使分类与作用环腺苷酸（）cAMP由腺苷酸环化酶（AC）催化ATP生成，激活蛋白激酶A（PKA）在代谢调控、基因表达等过程中发挥重要作用G蛋白Gs激活AC增加cAMP，而Gi抑制AC降低cAMP水平钙离子（⁺）Ca²细胞内Ca²⁺浓度可迅速从静息状态的约100nM升至1000nM以上Ca²⁺可结合钙调蛋白（CaM）激活下游靶标，如钙调蛋白依赖性蛋白激酶（CaMK）参与肌肉收缩、神经递质释放、基因表达等多种生理过程肌醇三磷酸（₃）与甘油二酯（）IP DAG由磷脂酶C催化膜磷脂PIP₂水解产生IP₃结合内质网上的IP₃受体，导致Ca²⁺释放；DAG留在膜上激活蛋白激酶C（PKC）二者协同作用调控细胞增殖、分化、分泌等过程环鸟苷酸（）cGMP由鸟苷酸环化酶催化GTP生成，激活蛋白激酶G（PKG）在血管舒张、视觉信号转导和神经调节中起重要作用一氧化氮（NO）是鸟苷酸环化酶的重要激活剂二级信使是连接细胞表面受体与下游效应系统的关键中间物质，它们能迅速在细胞内扩散并引发放大效应不同信号通路产生的二级信使可相互作用，形成复杂的信号网络，使细胞能够整合多种输入信号并做出精确反应典型通路回顾通路名称起始信号二级信使关键效应分子主要生理功能cAMP通路激素（如肾上cAMP PKA代谢调节，基腺素）因表达IP₃/DAG-钙神经递质，激IP₃，DAG，PKC，CaMK分泌，肌肉收信号通路素缩Ca²⁺酪氨酸激酶信生长因子磷酸化蛋白Ras，MAPK，细胞增殖，分号通路化，存活PI3K这三条典型信号通路代表了不同类型的受体系统和信号转导机制cAMP通路主要由G蛋白偶联受体启动，通过调节腺苷酸环化酶活性影响cAMP水平；IP₃/DAG-钙信号通路由G蛋白偶联受体或酪氨酸激酶受体激活磷脂酶C引发；酪氨酸激酶信号通路则典型地由生长因子受体启动，通过蛋白质-蛋白质互作和级联磷酸化传递信号尽管这些通路各有特点，但在实际生理过程中常相互交叉、协同作用，形成复杂的信号网络细胞通过整合这些信号，精确调控基因表达、蛋白功能和细胞行为，以适应不断变化的环境条件二级信使通路cAMP激素与受体结合如肾上腺素与β-肾上腺素受体结合蛋白激活GGs蛋白α亚基交换GDP为GTP并分离腺苷酸环化酶活化催化ATP转化为cAMP激活PKAcAMP结合PKA调节亚基，释放催化亚基底物蛋白磷酸化PKA磷酸化多种靶蛋白改变其活性基因表达调控CREB磷酸化激活cAMP响应基因cAMP信号通路是一个被广泛研究的经典二级信使系统，参与调控多种生理过程，包括代谢活动、离子通道功能、细胞增殖和分化等该通路的关键特点是信号放大，一个活化的G蛋白可激活多个腺苷酸环化酶分子，每个环化酶又可产生数百个cAMP分子，从而实现信号的显著放大cAMP通路受到精细调控，主要通过磷酸二酯酶（PDE）降解cAMP终止信号不同组织表达不同亚型的PDE，使信号调控具有组织特异性这也是许多药物的作用靶点，如万艾可（西地那非）通过抑制PDE5提高cGMP水平，促进血管舒张与钙信号通路IP3磷脂酶激活C受体激活（蛋白通路）或（通路）催PLCβG PLCγRTK偶联受体或某些酪氨酸激酶受体激活Gq化水解PIP₂钙结合蛋白活化₃与生成IP DAG结合钙调蛋白等蛋白，激活下游效应分Ca²⁺水解产生水溶性和膜结合性PIP₂IP₃DAG子钙信号传播钙库释放局部升高可触发相邻受体开放，形成钙Ca²⁺IP₃结合内质网受体，导致储存释放IP₃IP₃Ca²⁺波介导的钙释放是细胞内钙信号产生的主要机制之一细胞内钙离子浓度受到严格控制，静息状态下胞质浓度约为，而内质网和线粒体等细IP₃Ca²⁺100nM胞器内可高达数百当细胞接收到外界信号刺激后，诱导内质网上的受体开放，使储存的快速流入胞质μM IP₃IP₃Ca²⁺钙信号具有高度的时空特异性，可表现为局部微域钙信号、钙震荡或全细胞钙波不同模式的钙信号可激活不同的下游效应，如钙调蛋白、钙调神经磷酸酶和钙依赖性蛋白激酶等，从而调控多种细胞功能与信号通路DAG PKC生成DAG与IP₃同时由磷脂酶C催化PIP₂水解产生，DAG是一种疏水性分子，留在细胞膜上除PLC途径外，磷脂酶D也可通过水解磷脂酰胆碱产生磷脂酸，进一步转化为DAG，提供持续的PKC激活信号募集至膜PKCPKC具有识别DAG的C1结构域，静息状态下PKC位于胞质当DAG生成后，PKC通过C1结构域识别DAG并结合，同时通过C2结构域与膜磷脂相互作用，被募集至细胞膜，这一过程通常需要Ca²⁺参与活化与底物磷酸化PKC膜结合使PKC构象改变，暴露催化中心，激活酶活性活性PKC可磷酸化特定丝氨酸/苏氨酸残基的多种底物蛋白，包括离子通道、转录因子和细胞骨架蛋白等，引发下游细胞反应信号终止DAG可被DAG激酶磷酸化为磷脂酸，或被DAG脂肪酶水解，导致信号终止活化的PKC逐渐从膜解离，返回胞质或被蛋白酶水解长期PKC激活还可导致其下调，这是肿瘤促进剂佛波酯（PMA）长期处理细胞的效果蛋白激酶C（PKC）家族包含多种亚型，根据结构和调节特性可分为经典PKC（需Ca²⁺和DAG）、新型PKC（需DAG不需Ca²⁺）和非典型PKC（不需Ca²⁺和DAG）不同亚型在组织分布和功能上有所差异，共同参与细胞增殖、分化、迁移和分泌等重要生理过程酪氨酸激酶受体信号传导通路Ras-MAPKRTK磷酸化位点招募Grb2-Sos复合物，激活Ras蛋白Ras-GTP启动RAF-MEK-ERK激酶级联反应，最终ERK转位入核磷酸化转录因子（如Elk-

1、c-Fos等），调控基因表达主要调控细胞增殖、分化和迁移通路PI3K-AktRTK直接或通过接头蛋白IRS1招募并激活PI3K，PI3K磷酸化PIP₂生成PIP₃PIP₃招募PDK1和Akt至膜，PDK1磷酸化激活Akt活性Akt磷酸化多种底物，调控细胞存活、代谢和蛋白合成PTEN作为负调节因子，去磷酸化PIP₃终止信号钙信号通路PLCγ-PLCγ通过SH2结构域结合RTK磷酸化位点并被激活，催化PIP₂水解产生IP₃和DAGIP₃诱导Ca²⁺释放，DAG激活PKC这一通路在免疫细胞受体信号转导中尤为重要，调控细胞活化、增殖和效应功能通路JAK-STAT某些细胞因子受体（如生长激素受体）激活相关的JAK激酶，JAK磷酸化受体胞内域创造STAT结合位点STAT结合后被JAK磷酸化，形成二聚体并转位入核，直接调控基因转录主要参与免疫调节、细胞生长和分化酪氨酸激酶受体（RTK）信号通路的多样性和复杂性体现了细胞信号网络的整合特性同一RTK可同时激活多条下游通路，不同通路间存在交叉调控，共同决定最终的细胞反应此外，信号的强度、持续时间以及细胞内环境也影响信号结果，如EGF受体信号短暂激活促进细胞增殖，而持续激活则可能导致分化信号转导通路Jak-STAT细胞因子结合受体干扰素、IL-2等细胞因子与其特异性受体结合受体二聚化受体亚基靠近，相关JAK激酶活化受体磷酸化JAK磷酸化受体胞内域，创造STAT结合位点激活STATSTAT结合受体后被JAK磷酸化二聚化STAT磷酸化STAT通过SH2结构域形成同源或异源二聚体核转位与基因调控STAT二聚体进入细胞核，结合DNA调控基因表达JAK-STAT通路是一种直接快速的信号转导机制，从细胞膜受体到基因表达的变化仅需几个步骤，无需二级信使参与该通路主要响应细胞因子和生长因子信号，在免疫调节、造血、发育和细胞生长等多种生理过程中发挥关键作用人类基因组中编码4种JAK激酶（JAK

1、JAK

2、JAK3和TYK2）和7种STAT蛋白（STAT1-

4、STAT5A、STAT5B和STAT6）不同的受体-JAK-STAT组合决定了细胞对不同信号的特异性响应例如，干扰素信号主要通过JAK1/TYK2-STAT1/2通路，而IL-2则主要激活JAK1/3-STAT5通路小蛋白信号通路G Ras激活Ras效应蛋白招募生长因子受体激活Grb2-Sos复合物，Sos促进Ras-GTP与RAF、PI3K等效应蛋白结合Ras交换GDP为GTP信号终止下游通路激活Ras的GTP酶活性水解GTP为GDP，或被GTPase3RAF激活启动MAPK级联，PI3K激活Akt通路激活蛋白（GAP）促进水解Ras蛋白是小分子G蛋白家族（又称单体G蛋白）的代表成员，作为分子开关在细胞信号转导中发挥核心作用人类基因组中编码三种Ras蛋白（H-Ras、K-Ras和N-Ras），它们在结构上高度相似但功能上存在细微差异，共同参与调控细胞增殖、分化、迁移和存活Ras通路的活性受到GEF（鸟嘌呤核苷酸交换因子，如Sos）和GAP（GTPase激活蛋白，如NF1）的精确调控Ras基因突变是人类癌症中最常见的遗传改变之一，约30%的肿瘤含有激活性Ras突变，尤其在胰腺癌、结肠癌和肺癌中常见这些突变通常导致Ras蛋白GTP酶活性降低，使其持续处于活化状态，促进细胞异常增殖级联放大机制MAPK（）MAPKKK MAP3K如Raf激酶，被上游信号如Ras激活（）MAPKK MAP2K如MEK1/2，被MAPKKK磷酸化激活MAPK如ERK1/2，被MAPKK双重磷酸化激活转录因子4如Elk-1,c-Fos，被MAPK磷酸化调控丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联是一种高度保守的信号转导模块，存在于所有真核生物中它由三级串联的蛋白激酶组成，通过连续的磷酸化反应将细胞外信号传递至细胞核，调控基因表达MAPK级联的主要特点是信号放大，一个上游激酶可以磷酸化多个下游底物，使信号呈几何级数放大哺乳动物细胞中存在多种MAPK通路，主要包括ERK1/2通路（响应生长因子）、p38通路（响应应激和炎症）和JNK通路（响应应激，又称应激活化蛋白激酶）这些通路在细胞生长、分化、炎症反应和凋亡等过程中发挥不同作用MAPK通路的异常激活与多种疾病相关，如癌症、炎症和神经退行性疾病，因此成为药物开发的重要靶点信号通路PI3K-Akt激活与生成激活机制信号与代谢调控PI3K PIP3Akt mTOR磷脂酰肌醇激酶（）是一类能够磷酸（也称蛋白激酶）通过结构域与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（）是-3-PI3K AktB PHPIP3mTOR PI3K-化膜磷脂生成的脂质激酶可被结合，被募集至细胞膜膜定位的被通路的重要下游效应分子通过抑制PIP2PIP3PI3K AktPDK1Akt Akt直接激活，也可通过蛋白激活在位点磷酸化，同时需要在复合物激活，可磷RTK RasPIP3Thr308mTORC2TSC1/2mTORC1mTORC1是重要的膜锚定信号，招募含结构域的蛋白位点磷酸化才能完全激活活性离酸化和，促进蛋白质合成和细胞生PH Ser473Akt S6K4E-BP1至细胞膜作为的拮抗剂，通过去开膜进入胞质和细胞核，磷酸化多种底物蛋长通路整合了营养、能量和生长因子PTEN PI3K mTOR磷酸化为终止信号白，调控细胞存活、代谢和生长信号，是细胞代谢调控的中心环节PIP3PIP2通路是细胞存活和代谢调控的关键信号网络，几乎被所有生长因子和胰岛素等代谢激素激活该通路的异常活化在多种癌症中常见，如PI3K-Akt缺失或激活突变因此，通路抑制剂成为抗肿瘤药物研发的重要方向PTEN PI3K PI3K-Akt-mTOR信号通路TGF-β/SMAD配体激活TGF-βTGF-β前体蛋白释放为活性二聚体受体复合物形成TGF-β结合II型受体，招募并磷酸化I型受体磷酸化R-SMAD受体调节型SMAD（SMAD2/3）被I型受体磷酸化复合物形成磷酸化SMAD2/3与共同介导型SMAD4形成复合物核转位SMAD复合物进入细胞核基因表达调控与协同转录因子互作，调控目标基因表达转化生长因子β（TGF-β）超家族信号通路在胚胎发育、组织稳态和疾病发生中发挥关键作用该家族包括TGF-β、BMP（骨形态发生蛋白）、Activin等多种配体，通过激活不同的I型和II型丝氨酸/苏氨酸激酶受体，调控不同的下游反应SMAD蛋白是TGF-β信号的主要细胞内转导因子，分为三类受体调节型SMAD（R-SMAD，如SMAD1/2/3/5/8）、共同介导型SMAD（Co-SMAD，如SMAD4）和抑制型SMAD（I-SMAD，如SMAD6/7）TGF-β/SMAD通路对不同细胞类型可产生不同甚至相反的效应，如抑制上皮细胞生长但促进成纤维细胞增殖，这种上下文依赖性由细胞特异性转录因子共同决定信号通路Wnt/β-catenin未激活状态激活状态在信号缺乏时，细胞质水平低下，这是由一个由当配体结合受体和共受体后，信号通路被激Wntβ-catenin WntFrizzled LRP5/

6、和组成的毁灭复合物（活，得以积累并入核调控基因表达APC AxinGSK3βdestructionβ-catenin）控制的complex结合引起（）磷酸化

1.Wnt DishevelledDvl被捕获在毁灭复合物中

1.β-catenin招募毁灭复合物至膜，抑制其功能

2.Dvl和顺序磷酸化

2.GSK3βCK1β-catenin逃脱降解，在胞质积累

3.β-catenin磷酸化被泛素连接酶识别

3.β-catenin E3进入细胞核，置换上的辅抑制因子

4.β-catenin TCF/LEF被泛素化并被蛋白酶体降解

4.β-catenin招募转录激活因子如，启动靶基因表达

5.CBP/p300核内与辅抑制因子结合，抑制靶基因表达

5.TCF/LEF Wnt信号通路（又称经典通路）在胚胎发育和成体组织稳态中发挥重要作用，调控细胞增殖、分化和极性该通路的一个Wnt/β-catenin Wnt关键特征是在细胞质中的稳定性受到严格调控，只有在信号存在时才能积累并入核发挥功能β-catenin Wnt通路的异常激活与多种疾病相关，尤其是结肠癌，约的结肠癌患者存在基因突变或基因突变，导致异Wnt90%APCβ-cateninβ-catenin常积累此外，信号也在干细胞自我更新和组织再生中发挥关键作用，因此成为再生医学研究的重要靶点Wnt信号通路要点Notch配体受体相互作用-Notch是一种单次跨膜受体，通过与相邻细胞表面的配体（Delta、Jagged等）结合被激活这种细胞间的直接接触是Notch信号的独特特点，使其成为调控相邻细胞命运的重要机制配体结合引起Notch受体构象变化，暴露ADAM蛋白酶切位点蛋白酶水解释放激活的Notch受体经历两次蛋白酶切割首先ADAM家族金属蛋白酶在细胞外域切割，随后γ-分泌酶复合物在跨膜区域切割，释放Notch胞内域（NICD）这种调控性蛋白水解（regulatedintramembrane proteolysis,RIP）是Notch信号传导的关键步骤核内信号转导释放的NICD转位至细胞核，与CSL（CBF1/RBPjκ/SuH/Lag-1）转录因子和辅激活因子如Mastermind结合，形成转录激活复合物该复合物置换原先与CSL结合的抑制因子，启动Notch靶基因转录，如Hes和Hey家族基因信号终止NICD含有PEST序列，使其成为泛素化和蛋白酶体降解的靶标，确保信号的短暂性Notch信号还受到多种翻译后修饰的调控，如糖基化影响配体识别，泛素化调节受体内吞和降解Notch信号通路是一种高度保守的细胞间通讯机制，在胚胎发育和成体组织稳态维持中发挥关键作用该通路调控多种细胞命运决定过程，包括侧向抑制（lateral inhibition）和侧向诱导（lateralinduction），影响细胞增殖、分化、凋亡和干细胞维持通路Hedgehog配体处理与分泌HedgehogHedgehog（Hh）蛋白（如Sonic hedgehog,Shh）在合成后经过自催化切割和脂质修饰（N端胆固醇化，C端棕榈酰化），增强其信号活性和扩散能力修饰后的Hh通过专门的分泌机制释放至细胞外，形成浓度梯度受体识别与信号传导在未接收Hh信号时，12次跨膜蛋白Patched（Ptch）抑制7次跨膜蛋白Smoothened（Smo）的活性当Hh结合Ptch后，解除对Smo的抑制，Smo在纤毛富集并激活激活的Smo通过复杂的胞内信号级联，最终导致Gli转录因子的激活转录因子调控GliGli家族转录因子（Gli1-3）是Hh信号的主要效应分子在无信号状态下，Gli2/3被部分蛋白酶水解为抑制型形式；Hh信号存在时，Gli2/3逃脱水解，保持完整激活型，并诱导Gli1表达活性Gli进入细胞核，启动靶基因转录信号调控机制Hh通路受到多层次精细调控，包括配体水平（如Hh与细胞外基质互作）、受体水平（如Ptch、Smo表达调控）和转录因子水平（如Gli蛋白修饰）其中纤毛作为信号整合中心，对哺乳动物Hh信号尤为重要Hedgehog信号通路最初在果蝇发育研究中发现，后在所有后生动物中被确认，是一种高度保守的发育调控机制该通路在胚胎模式形成、器官发育和干细胞维持中发挥关键作用，如神经管背腹轴形成、肢体发育、毛囊和牙齿形成等Hh通路的异常与多种先天发育缺陷和肿瘤相关例如，Shh基因突变可导致前脑发育不全症；Ptch1失活突变或Smo激活突变与基底细胞癌密切相关针对Hh通路的抑制剂已用于基底细胞癌的治疗，展示了信号通路研究向临床应用转化的成功案例细胞信号的空间与时间调控时间尺度调控空间局域化细胞信号通路在时间上呈现不同的动态特信号分子的亚细胞定位对信号特异性至关征，从毫秒级的离子通道开放到数小时的重要膜脂筏、纤毛、内体和细胞核等细基因表达变化信号持续时间对细胞命运胞结构可作为信号平台，聚集特定的信号有决定性影响，如PC12细胞中EGF引起分子支架蛋白如A-kinase锚定蛋白短暂ERK激活导致增殖，而NGF引起持续（AKAP）将PKA定位于特定亚细胞位ERK激活则导致分化信号的脉冲、震荡置，确保其只磷酸化特定区域的底物信和持续模式通常由反馈回路的复杂相互作号内吞是受体介导信号传导的重要调控机用产生制，某些受体在内体中仍保持信号活性组织水平梯度发育过程中，形态发生素如Shh、Wnt和BMP形成浓度梯度，指导细胞分化和组织模式形成这些梯度通过精确控制配体扩散、受体亲和力和信号衰减等机制形成细胞能够感知并响应非常微小的浓度差异，这部分依赖于非线性信号处理和适应性机制组织微环境中多种信号的组合与交叉作用共同决定细胞命运细胞信号的时空调控是理解发育、免疫应答和组织稳态的关键现代光学成像和生物传感器技术使我们能够在单细胞水平实时观察信号动态，揭示了信号转导的复杂时空模式这些知识不仅加深了我们对基础生物学过程的理解，也为开发针对特定时空特征的精准药物提供了新思路协同与拮抗信号网络协同增强效应相互拮抗效应多信号通路共同强化相同结果不同信号通路相互抑制•EGF与胰岛素协同促进DNA合成•cAMP与钙信号通路间拮抗•多种细胞因子协同激活免疫细胞•生长抑制因子与促分裂信号对抗•通路交叉激活放大初始信号•通路间负反馈限制信号强度上下文依赖效应信息整合节点信号效果取决于细胞状态关键分子汇聚多种信号输入•TGF-β在上皮细胞抑制增殖，在间质细胞促进•mTOR整合营养、能量和生长因子信号增殖4•β-catenin整合Wnt与黏附信号•Notch信号在神经干细胞维持未分化状态，在前体细胞促进分化•转录因子如CREB接收多条通路输入•细胞周期阶段影响生长因子反应细胞不是孤立地响应单一信号，而是同时处理来自多种来源的信息，通过复杂的信号网络整合这些信号典型例子是激素信号相互作用，如胰岛素与肾上腺素对糖代谢的相反调节，或性激素与生长因子在生殖组织发育中的协同作用信号网络的复杂性使细胞能够精确响应环境变化，但也增加了研究和治疗相关疾病的难度系统生物学方法正被用于模拟和预测信号网络行为，有助于识别关键调控节点和可能的治疗靶点理解信号网络的协同与拮抗作用，对解释药物联用的协同效应或拮抗效应也具有重要意义信号终止的重要性受体水平调节受体介导的信号终止是防止信号过度激活的关键机制激活后的受体常被磷酸化、泛素化，随后经内吞作用从细胞膜移除根据受体类型和修饰模式，内吞的受体可被降解（信号终止）或回收至膜（信号重置）β-arrestin在GPCR内吞中发挥关键作用，不仅介导受体脱敏，还可作为平台启动arrestin依赖的信号信号分子代谢调控信号分子的降解或失活是终止信号的直接方式如神经递质被突触间隙的特异性酶降解（乙酰胆碱酯酶）或转运体再摄取（多巴胺转运体）；cAMP被磷酸二酯酶水解为AMP；一氧化氮迅速氧化为亚硝酸盐蛋白磷酸酶如PP

1、PP2A和PTEN通过去磷酸化关键信号分子，拮抗激酶活性，维持信号动态平衡负反馈调节负反馈是信号自我限制的重要机制信号通路激活后，往往诱导抑制因子表达或激活，抑制上游组分如ERK激活诱导双特异性磷酸酶（DUSP）表达，DUSP去磷酸化并失活ERK；JAK-STAT信号诱导SOCS蛋白表达，SOCS抑制JAK激酶活性这些负反馈回路不仅限制信号强度，还可产生信号震荡或适应性等复杂动态行为信号终止机制的缺陷往往导致疾病，如癌症中常见受体酪氨酸激酶的过度激活或PTEN等负调节因子的功能缺失；囊性纤维化与CFTR通道的异常调控相关；自身免疫性疾病部分源于细胞因子信号终止不良因此，理解信号终止机制对于开发新型治疗策略和药物至关重要信号放大与整合实例光信号捕获与转导视觉信号转导是信号放大的经典例证在黑暗中，视杆细胞外节中有高浓度的cGMP，保持钠通道开放，细胞处于去极化状态当光子被视紫红质吸收后，视黄醛从11-顺式构型异构化为全反式构型，引起视蛋白（rhodopsin）构象变化，变为活性状态（R*）一个活化的视蛋白分子可激活数百个转导蛋白（transducin）分子，每个转导蛋白又激活一个磷酸二酯酶（PDE）分子，每个PDE每秒可水解约1000个cGMP分子这种级联放大使视网膜能够检测到极微弱的光信号，甚至单个光子细胞分化信号整合细胞分化决策通常涉及多种信号的整合以T细胞发育为例，胸腺中的T细胞前体依赖Notch信号维持未分化状态；随后在TCR信号、细胞因子和共刺激信号的共同作用下，细胞逐步分化为不同亚型分化过程中，转录因子网络（如T-bet、GATA

3、RORγt和Foxp3）整合这些信号输入，锁定特定的分化状态同样，神经干细胞分化涉及Shh、Wnt、BMP和FGF等多种形态发生素的精确组合这些信号在时间和空间上协同作用，激活特定的转录因子组合，引导细胞向神经元或胶质细胞分化代谢调控网络胰岛素信号通路是代谢调控的核心，整合多种营养和能量信号胰岛素通过IRS-PI3K-Akt通路调控糖原合成（通过GSK3β抑制）、糖异生（通过FOXO抑制）和蛋白质合成（通过mTORC1激活）AMP激活的蛋白激酶（AMPK）作为能量感受器，在能量不足时被激活，抑制mTORC1并促进脂肪酸氧化这些通路不是独立工作的，而是形成复杂的调控网络，确保细胞能够根据环境条件协调调整代谢模式例如，在营养丰富条件下，胰岛素和氨基酸信号协同激活mTORC1；而在能量应激下，AMPK激活抑制mTORC1，优先使用现有能源而非合成新分子信号通路的可塑性实例细胞命运转变中的信号重编程癌症进展中的信号网络演化细胞转分化（）过程涉及细胞信号网络的深刻重肿瘤发生和进展过程中，癌细胞信号网络经历渐进式改变早期癌变通transdifferentiation组以上皮间质转化（）为例，上皮细胞在、和炎症常始于特定驱动基因（如）突变，激活增殖信号；随后积累更多遗-EMT TGF-βWnt Ras因子等信号作用下，逐渐失去上皮特性，获得间质细胞表型传和表观遗传改变，形成复杂的信号网络异常过程中，细胞黏附信号减弱，细胞外基质信号增强；肿瘤进展过程中，癌细胞不断适应环境压力，如低氧、营养限制和免疫EMT Wnt/β-和通路活性上升，促进迁移相关基因表达；同时转录因监视这种适应部分依赖于信号通路的重编程，如通catenin MAPK PI3K-Akt-mTOR子如、和重编程染色质结构，抑制上皮基因（如路改变代谢模式，信号激活应对低氧，表达逃避免疫监视Snail TwistZeb E-HIF PD-L1）并激活间质基因（如、）cadherin N-cadherin Vimentin耐药性发展也反映了信号网络的可塑性，靶向药物选择性压力促使癌细这种信号通路可塑性对胚胎发育、组织修复和癌症转移至关重要，展示胞激活替代通路或获得新的驱动突变，维持关键下游信号的激活状态了成熟细胞表型的动态性信号通路的可塑性是细胞适应环境变化的基础，也为临床治疗带来挑战理解信号重编程的分子机制，有助于开发针对细胞命运转变的干预策略，如阻断以防止癌症转移，或促进特定细胞转分化用于再生医学EMT新兴的单细胞技术使我们能够追踪信号网络在细胞状态转变过程中的动态变化，有望揭示信号通路可塑性的复杂调控机制，为精准医疗提供新思路第二部分归纳信号转导的生理调控实例免疫应答中细胞互作免疫细胞间的信号传递与协调神经系统信号转导神经递质与受体介导的信息传递内分泌调节网络激素介导的全身性生理调控在生物体内，信号转导不仅发生在单个细胞内，更构成了连接不同细胞和组织器官的复杂网络免疫系统、神经系统和内分泌系统是三大主要的信息传递和调控系统，它们通过各种信号分子和受体协调全身的生理活动这些系统并非独立运作，而是存在广泛的相互作用，如神经内分泌免疫网络应激反应中，下丘脑垂体肾上腺轴产生的糖皮质激素不仅调节代谢，还----抑制免疫反应；免疫细胞分泌的细胞因子可影响神经递质的释放和作用；神经系统通过释放神经递质和神经肽直接调节免疫细胞功能理解这些生理调控网络的复杂性，对于研究多系统疾病如自身免疫病、代谢综合征和神经精神疾病具有重要意义接下来我们将通过具体实例，深入探讨信号转导在各系统中的特点和调控机制免疫细胞信号传导实例抗原识别T/B细胞受体特异性结合抗原免疫突触形成受体聚集与共刺激分子参与初始信号转导受体相关激酶活化（Lck、ZAP70等）信号分支激活多条下游通路（MAPK、NFAT、NF-κB）基因表达改变诱导增殖、分化与效应功能相关基因记忆形成部分细胞转变为长寿命记忆细胞T细胞受体（TCR）信号通路是免疫学研究中的典范TCR识别抗原后，膜微区中的Lck激酶磷酸化TCR复合物中的ITAM基序，随后招募ZAP70激酶活化的ZAP70磷酸化接头蛋白LAT，LAT作为支架蛋白招募多种信号分子，包括PLCγ

1、Grb2/Sos、PI3K等，激活下游钙信号、MAPK和PI3K-Akt通路B细胞受体（BCR）信号具有相似的原理但不同的分子组成BCR识别抗原后，通过Lyn和Syk激酶启动信号级联，涉及接头蛋白BLNK、PLCγ2等分子值得注意的是，免疫细胞对信号强度高度敏感，弱信号可能导致无能（anergy），而适度信号促进活化，过强信号则可能引发细胞死亡，这种剂量响应特性确保了免疫系统的精确调控神经系统信号转导动作电位产生突触前末梢钙内流电压门控钠通道开放引发膜去极化电压门控钙通道开放导致局部钙浓度升高2突触可塑性神经递质释放信号强度与模式决定突触强度变化突触囊泡与膜融合，释放神经递质突触后信号转导5突触后受体激活激活多种下游信号通路离子型或代谢型受体结合神经递质神经系统信号转导的独特之处在于电信号与化学信号的紧密结合神经元通过轴突传导动作电位（电信号），在突触处转换为化学信号（神经递质释放），随后在突触后神经元再次转换为电信号（兴奋性或抑制性突触后电位）这种转换过程高度依赖于各种离子通道和受体的精确时空调控长期突触可塑性（如长时程增强LTP和长时程抑制LTD）是学习与记忆的细胞基础，涉及复杂的信号转导过程NMDA受体作为巧合检测器，仅在突触前释放谷氨酸且突触后膜充分去极化时才开放，允许钙离子内流钙信号通过激活CaMKII、PKC和MAPK等多种激酶，引发突触结构和功能的长期改变，包括AMPA受体插入、突触棘形态变化和局部蛋白质合成激素信号调控代谢胰岛素信号启动葡萄糖摄取调控肝糖代谢调控胰岛素是代谢调控的核心激素，由胰腺β细胞分泌，胰岛素信号的主要效应之一是促进葡萄糖转运体在肝脏中，胰岛素通过多种机制调控糖代谢Akt磷响应血糖升高胰岛素与其受体（IR）结合后，受体GLUT4从胞内囊泡转位至细胞膜，增强肌肉和脂肪酸化并抑制糖原合成酶激酶3（GSK3），解除其对二聚体的胞内酪氨酸激酶域交叉磷酸化，创造结合位组织对葡萄糖的摄取这一过程依赖Akt对AS160的糖原合成酶的抑制，促进糖原合成；Akt还磷酸化转点招募胰岛素受体底物（IRS）蛋白磷酸化的IRS招磷酸化，解除AS160对小G蛋白Rab的抑制，允许录因子FOXO1，阻止其入核，抑制糖异生酶基因表募并激活PI3K，产生PIP3，进而激活下游PDK1和GLUT4囊泡与膜融合这一机制确保在进食后血糖达；此外，胰岛素抑制脂肪动员，降低肝脏脂肪酸氧Akt能够迅速被组织吸收利用化，减少糖异生前体供应胰岛素信号通路的异常是2型糖尿病发病机制的核心在胰岛素抵抗状态下，尽管胰岛素水平升高，但组织对胰岛素的反应性降低，导致葡萄糖摄取减少、肝糖输出增加，最终引起血糖升高胰岛素抵抗的分子机制复杂，涉及脂毒性、炎症、内质网应激等多种因素引起的IRS1/2磷酸化修饰异常和PI3K-Akt通路抑制生长因子调控细胞周期生长因子与受体结合表皮生长因子（EGF）和血小板衍生生长因子（PDGF）分别与各自的受体（EGFR和PDGFR）结合，诱导受体二聚化和自磷酸化这些磷酸化位点成为招募下游信号蛋白的接合点，主要包括Grb2-Sos复合物（激活Ras-MAPK通路）和PI3K（激活PI3K-Akt通路）早期基因诱导生长因子信号通过ERK1/2磷酸化转录因子如Elk-1，迅速诱导早期基因（如c-Fos、c-Jun、c-Myc）表达这些早期基因产物多为转录因子，调控下一波基因表达，形成基因表达级联c-Myc尤为重要，它调控多种细胞生长和代谢相关基因，为DNA复制做准备检查点调控G1/S持续的生长因子信号促进细胞通过G1/S检查点这主要通过调控细胞周期蛋白（cyclin）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）复合物实现ERK和Akt通路促进cyclin D表达和累积，cyclin D与CDK4/6结合形成活性复合物，磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）Rb磷酸化解除对E2F转录因子的抑制，E2F激活S期基因表达，推动细胞进入DNA复制阶段细胞周期抑制因子调控生长因子同时抑制细胞周期抑制因子的活性Akt磷酸化CDK抑制蛋白p27和p21，促进其胞质滞留或降解；ERK通过下调p53活性减少p21表达；生长因子信号还抑制TGF-β介导的细胞周期阻滞这些机制共同消除细胞周期前进的刹车，确保细胞能够完成有丝分裂生长因子信号对细胞周期的调控具有两个关键特点一是持续依赖性，大多数细胞需要在G1期持续存在生长因子信号才能通过R点（限制点）进入S期；二是整合多种环境信号，包括营养状态、能量水平和细胞密度等这种整合性调控确保细胞只在适宜条件下才进行分裂，维持组织稳态稳态维持中的信号整合内环境参数监测机制信号通路调节反应葡萄糖水平胰岛β细胞ATP敏感胰岛素/胰高血糖素葡萄糖摄取与产生平K+通道信号衡体温下丘脑前区温度感受TRP通道信号产热与散热机制调节器血容量/血压颈动脉窦压力感受器肾素-血管紧张素系血管张力与水钠重吸统收氧水平颈动脉体氧敏感细胞HIF信号通路红细胞生成与呼吸调节稳态（homeostasis）是生物体维持内环境相对恒定的重要特性，依赖于复杂的信号网络和反馈机制以血糖调节为例，血糖升高刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，胰岛素促进组织葡萄糖摄取并抑制肝糖输出，使血糖下降；血糖降低则刺激胰岛α细胞分泌胰高血糖素，促进肝糖原分解和糖异生，使血糖上升这种相反作用的激素平衡确保血糖维持在狭窄的生理范围内稳态维持通常涉及多个器官系统的协同作用如体温调节由下丘脑协调，但依赖皮肤血管、汗腺、骨骼肌和棕色脂肪组织等效应器官；渗透压调节由下丘脑渗透压感受器监测，通过抗利尿激素作用于肾脏调节水重吸收这种多系统协作依赖于各种信号分子（如激素、神经递质）和受体系统的精确调控，展示了信号转导在整体生理调节中的关键作用信号转导异常导致的疾病癌症代谢疾病信号通路异常激活或抑制能量平衡与代谢调控信号异常•原癌基因激活（如Ras、Myc）•胰岛素抵抗（IRS磷酸化异常）•抑癌基因失活（如p

53、PTEN）•瘦素信号缺陷导致肥胖•受体过表达（如EGFR、HER2）•AMPK信号异常影响能量感知•信号负调节机制缺失•核受体信号失调影响脂质代谢神经退行性疾病炎症与自身免疫神经保护与代谢信号异常免疫调节信号平衡破坏•神经营养因子信号缺陷•NF-κB与JAK-STAT通路过度激活•氧化应激信号应答异常•炎症因子信号放大循环•蛋白质错误折叠应激通路激活•免疫抑制信号缺陷•突触信号传导障碍•TLR信号异常活化信号转导异常是多种疾病的共同分子机制在癌症中，信号异常往往导致细胞增殖与存活信号持续激活，抑制凋亡和分化信号；代谢疾病如2型糖尿病与胰岛素信号通路抑制相关；自身免疫疾病常见免疫调节信号网络失衡，炎症信号过度活化理解疾病相关的信号通路异常，为靶向治疗提供了理论基础靶向药物可通过抑制异常活化的信号分子（如酪氨酸激酶抑制剂）、阻断受体与配体结合（如单克隆抗体）或干扰下游信号传导（如小分子抑制剂）等方式，特异性地调节异常信号，提高治疗效果并减少副作用癌症中的信号异常通路通路异常通路异常Ras-MAPKPI3K-Akt-mTORRas蛋白是人类癌症中最常见的突变靶点之一，约30%PI3K-Akt-mTOR通路在多种癌症中异常激活，常见机制的肿瘤含有Ras激活突变（尤其是KRAS）这些突变通包括PI3K催化亚基（PIK3CA）激活突变、PTEN抑癌基常影响Ras的GTP水解活性，使其持续处于活化状态因缺失和RTK过表达这些改变导致细胞生存和生长信号BRAF基因（编码Ras下游RAF激酶）突变在黑色素瘤中增强，抑制凋亡并促进血管生成尤为常见，BRAFV600E突变导致激酶持续活性，不依赖靶向该通路的药物包括PI3K抑制剂、Akt抑制剂和mTORRas激活抑制剂双重PI3K/mTOR抑制剂和多靶点抑制策略被开针对MAPK通路的靶向药物包括BRAF抑制剂（如发用于克服单一靶点抑制的耐药性vemurafenib）和MEK抑制剂（如trametinib）然而，肿瘤常通过多种机制产生耐药性，包括激活替代通路和获得新的激活突变信号异常RTK受体酪氨酸激酶（RTK）异常在多种癌症中普遍存在，包括EGFR在肺癌中的激活突变、HER2在乳腺癌中的扩增、ALK融合基因在肺癌中的表达等这些改变导致受体持续二聚化和激活，不依赖配体刺激靶向RTK的药物包括小分子激酶抑制剂（如erlotinib、gefitinib）和单克隆抗体（如trastuzumab、cetuximab）耐药性机制包括继发性RTK突变、旁路通路激活和RTK异质性二聚化肿瘤信号通路研究的重要进展是认识到信号网络的复杂性和适应性单一通路抑制往往会激活代偿性通路，导致治疗耐药因此，多靶点联合抑制策略日益受到重视例如，在BRAF突变黑色素瘤中，BRAF抑制剂与MEK抑制剂联用能延缓耐药性发展；在HER2阳性乳腺癌中，trastuzumab与pertuzumab联用能阻断不同形式的受体二聚化此外，肿瘤免疫治疗的兴起也与信号通路研究密切相关PD-1/PD-L1抗体通过阻断T细胞负调节信号，恢复抗肿瘤免疫应答；CAR-T细胞疗法通过重编程T细胞信号通路，增强对肿瘤细胞的识别和杀伤能力这些创新疗法展示了信号转导研究从基础到临床转化的巨大潜力免疫、炎症与信号调节失衡炎症信号放大回路自身免疫疾病中的信号异常炎症是机体对有害刺激的保护性反应，涉及复杂的信号网络模式识自身免疫疾病常见多种信号通路异常类风湿关节炎患者滑膜组织别受体（如）识别病原体或损伤相关分子模式，激活下游中，信号持续激活，导致依赖的促炎基因表达；TLR NF-TNF-αNF-κB JAK-、和等转录因子，诱导促炎细胞因子（如、通路过度活化参与多种自身免疫疾病发病，如在κB AP-1IRF TNF-αIL-STAT IL-6/STAT

3、）和趋化因子表达系统性红斑狼疮中，在银屑病中1βIL-6IL-23/STAT3这些炎症介质反馈激活更多免疫细胞，形成放大回路在正常情况细胞共刺激信号（如）和抑制性信号（如、T CD28-B7CTLA-4PD-下，负调节机制（如抗炎细胞因子、蛋白）能够限制炎）的平衡失调也是自身免疫发病的重要机制此外，自身反应性细IL-10SOCS1B症反应范围和持续时间但在某些疾病状态下，这种平衡被打破，导胞逃逸负选择与信号阈值改变有关，导致自身抗体产生BCR致慢性炎症和组织损伤基于对炎症信号通路的深入理解，多种生物制剂被开发用于免疫炎症疾病治疗抑制剂（如、）在类风湿关节TNF-αinfliximab etanercept炎、炎症性肠病等疾病中显示显著疗效；受体抗体（如）对系统性红斑狼疮和类风湿关节炎有效；抑制剂（如IL-6tocilizumab JAK）通过阻断多种炎症细胞因子信号，成为治疗自身免疫疾病的新选择tofacitinib近年来，单细胞技术揭示了炎症微环境中细胞亚群的异质性和动态变化，有助于更精确地定位疾病相关信号异常基于这些发现，靶向特定病理细胞亚群或关键信号节点的精准治疗策略正在开发，有望提高治疗效果并减少不良反应神经系统疾病与信号紊乱突触信号异常神经递质不平衡与受体功能障碍神经营养信号缺陷BDNF等神经营养因子信号通路减弱神经炎症激活小胶质细胞活化与炎症因子信号增强细胞应激通路激活氧化应激与内质网应激信号上调阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其发病机制与多种信号通路紊乱相关β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化是AD的病理特征，这些改变与异常信号级联密切相关Aβ寡聚体可与多种受体结合，包括NMDA受体、胰岛素受体和p75NTR，激活下游有害信号；tau蛋白过度磷酸化涉及多种激酶异常活化，如GSK3β、CDK5和ERK等神经递质系统失衡是AD的重要特征，乙酰胆碱能神经元早期受损导致胆碱能信号缺陷；谷氨酸能信号异常可能导致兴奋性毒性；多巴胺、5-羟色胺等单胺类神经递质系统也常出现功能障碍此外，神经营养因子如BDNF和NGF的信号通路减弱，削弱了神经元的存活能力和可塑性；神经炎症信号增强，小胶质细胞和星形胶质细胞活化，释放促炎因子加剧神经元损伤印尼干扰素信号异常与自身免疫病干扰素产生病毒感染或细胞损伤触发IFN合成受体结合与信号启动IFN与细胞表面受体结合激活JAK激酶蛋白激活STATJAK磷酸化STAT蛋白，形成二聚体核转位与基因调控STAT二聚体入核调控ISG表达抗病毒状态建立诱导数百种干扰素刺激基因表达信号终止SOCS、PIAS等负调节分子限制信号持续时间I型干扰素（IFN-α/β）信号通路是先天免疫应答的关键组成部分，在抗病毒防御中发挥核心作用然而，这一通路的持续异常激活与多种自身免疫疾病相关，特别是系统性红斑狼疮（SLE）和I型干扰素病这些疾病患者血液中常检测到干扰素签名，即干扰素刺激基因（ISG）表达显著上升I型干扰素信号异常激活的机制多样，包括核酸感受器（如TLR7/

9、cGAS-STING）对自身核酸的异常识别，干扰素产生细胞（如浆细胞样树突状细胞）功能亢进，以及干扰素信号负调节机制缺陷这种慢性干扰素信号激活可增强抗原递呈细胞功能，促进自身反应性T细胞和B细胞活化，产生组织损伤性自身抗体，最终导致多器官损伤针对I型干扰素通路的治疗策略包括JAK抑制剂（抑制下游信号传导）、抗IFNAR抗体（阻断受体）以及靶向上游激活环节的小分子抑制剂这些靶向治疗为干扰素介导的自身免疫疾病提供了新的治疗选择，展示了从基础信号通路研究到临床应用的转化价值信号转导研究常用技术蛋白表达与修饰检测细胞成像与定位分析单细胞水平信号分析Western blot是研究信号通路的基础技术，通过特异免疫荧光和共聚焦显微镜可研究信号分子的亚细胞定位流式细胞术和质谱细胞术（CyTOF）能在单细胞水平性抗体检测总蛋白表达量和修饰状态（如磷酸化、泛素和转位动态荧光共振能量转移（FRET）和双分子荧同时检测多种信号分子的表达和活化状态，揭示细胞群化）磷酸化特异性抗体可监测激酶活性；免疫沉淀技光互补（BiFC）技术能直接可视化蛋白相互作用基体中的信号异质性单细胞RNA测序则可分析信号通路术可富集低丰度蛋白或研究蛋白复合物；质谱技术则能于荧光的生物传感器可实时监测二级信使（如Ca²⁺、基因表达的细胞间差异这些技术特别适合研究免疫细全面分析蛋白修饰谱和相互作用网络，揭示信号转导的cAMP）和蛋白激酶活性的动态变化，揭示信号的时空胞等高度异质性细胞群体中的信号传导特征分子细节特征基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）极大地促进了信号通路研究，允许研究者快速创建基因敲除或点突变细胞系，分析特定基因在信号通路中的功能结合条件性基因调控系统（如Tet-On/Off），可实现对信号分子表达的时空特异性调控，精确解析复杂信号网络中的因果关系系统生物学方法，如基于数学模型的网络分析和计算模拟，能整合海量实验数据，预测信号通路的动态行为和关键调节节点这些计算方法与实验技术相结合，正逐步揭示细胞信号网络的复杂性和鲁棒性，为理解信号转导的系统级特性提供新视角前沿单细胞转录组与空间组学:单细胞转录组技术原理空间转录组学技术进展多组学整合与信号通路解析单细胞RNA测序（scRNA-seq）能够分析单个细胞的空间转录组学技术保留了基因表达的空间信息，可研究单细胞多组学技术（如CITE-seq、REAP-seq）能同全转录组，揭示细胞群体中的异质性该技术通常包括组织微环境中信号分子的分布模式主要方法包括基时测量同一细胞的转录组和蛋白质组，弥合基因表达与单细胞分离（如流式分选、微流控芯片）、细胞裂解、于原位杂交的技术（如MERFISH、seqFISH），能同蛋白功能之间的差距单细胞染色质可及性分析mRNA捕获、逆转录、扩增和高通量测序近年来，通时检测数百至数千个基因在单细胞水平的表达；基于微（scATAC-seq）揭示转录调控的表观遗传机制，与过细胞条形码（cell barcoding）和分子标识符区捕获的技术（如Spatial Transcriptomics、scRNA-seq整合可构建基因调控网络单细胞蛋白质（UMI）等技术创新，scRNA-seq已能同时分析数万Visium），保留空间分辨率的同时获取全转录组信息；组学技术（如SCoPE-MS）则能直接测量信号通路蛋白至数十万个细胞基于原位测序的方法，直接在组织切片上进行RNA测及其修饰状态序单细胞转录组数据通过计算分析，可识别细胞亚群、构这些技术揭示了形态发生素梯度、信号中心和细胞通讯这些多组学数据的整合分析，正在揭示信号通路从受体建分化谱系、推断细胞间通讯网络，为理解信号通路在网络的空间组织，为理解发育和疾病过程中的信号动态激活、转录调控到蛋白功能的完整图景，为系统理解细异质细胞群体中的动态变化提供新视角提供了全新视角胞信号转导提供前所未有的机会单细胞与空间组学技术正在革新信号转导研究领域相比传统的群体水平分析，这些技术能捕捉到信号通路在不同细胞类型中的差异激活模式，以及信号在组织微环境中的传播动态例如，在肿瘤微环境研究中，这些技术揭示了癌细胞与免疫细胞、基质细胞间复杂的信号对话网络，为理解肿瘤异质性和治疗耐药性提供了新见解展望信号转导调控新药与生物治疗32%75+靶向药物市场年增长率批准的靶向药物FDA信号通路抑制剂是当前最活跃的药物研发领域之一针对关键信号分子的小分子抑制剂和单抗200+临床试验中的细胞疗法基于信号通路工程的细胞治疗方案靶向药物开发是信号转导研究最重要的临床转化成果小分子激酶抑制剂如伊马替尼（靶向BCR-ABL）已将慢性粒细胞白血病从致命疾病转变为可控慢性病；EGFR抑制剂如厄洛替尼在肺癌个体化治疗中发挥重要作用；BTK抑制剂如伊布替尼显著改善了B细胞恶性肿瘤患者预后这些成功案例展示了从基础信号通路研究到临床应用的转化价值细胞疗法，特别是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，代表了信号通路工程的革命性应用通过基因工程重编程T细胞信号通路，使其特异性识别肿瘤抗原并启动强效杀伤程序新一代CAR设计融合了多种共刺激分子结构域，优化了T细胞活化、增殖和持久性未来的发展方向包括可调控CAR系统（如药物诱导激活）、双特异性CAR和固态肿瘤微环境适应性CAR等，旨在扩大CAR-T疗法的适用范围并提高安全性总结与答疑系统性理解信号网络从单一通路到整合网络视角时空动态信号调控信号强度、持续时间与空间分布细胞通讯与组织微环境多细胞系统中的信号协调信号转导基础研究受体、转导子与效应分子细胞信号转导是生命科学的核心研究领域，连接分子生物学与系统生物学，对理解生命活动的基本规律和疾病发生机制具有根本性意义通过本课程的学习，我们系统梳理了细胞信号转导的基本概念、主要信号通路及其在生理与病理过程中的作用从受体识别信号分子，到胞内信号级联放大，再到最终的细胞响应，这一精密的信息处理系统展示了生命系统的复杂性和精确性展望未来，信号转导研究正向多个方向深入发展高时空分辨率的单分子成像技术将揭示信号动态的微观细节；人工智能和系统生物学方法将帮助解析复杂信号网络的涌现特性；基于信号通路的精准干预策略将为疾病治疗提供新思路作为生命科学专业的学生，掌握信号转导领域的基础知识和研究方法，将为后续深入学习和研究奠定坚实基础我们鼓励同学们关注该领域的前沿进展，积极参与相关实验室实践，培养分析复杂生物系统的能力信号转导研究是生命科学最具活力的领域之一，不断有新的发现改变我们对细胞通讯和调控的认识，期待各位在这一领域有所贡献。