血液科学生课件：慢性白血病

慢性白血病一种造血系统恶性肿瘤慢性白血病是一种严重影响造血干细胞的克隆性恶性疾病，在全球范围内每年的发病率约为每万人口中有例新发病例中国目前约有101-2万慢性白血病患者，每年新增病例约万例，给患者及其家庭带来巨122大的健康负担和经济压力与急性白血病不同，慢性白血病具有病程缓慢的特点，患者体内的白血病细胞仍能部分分化成熟，但其功能通常出现异常这种疾病不经治疗会逐渐进展，最终可能转化为更具侵袭性的急性白血病了解慢性白血病的基本知识对于医学生的临床能力培养至关重要本课程学习目标掌握基本分类和病理特征了解发病机制和分子基础学习慢性白血病的主要类型，包括慢性髓系白血病、慢深入理解慢性白血病的发病机制，重点掌握BCR-ABL性淋巴细胞白血病等，以及各类型的病理学特点和鉴别融合基因等分子生物学异常及其在疾病发生中的作用要点熟悉临床表现和诊断方法掌握治疗原则和最新进展系统学习慢性白血病的常见症状、体征及实验室检查特了解靶向药物、化疗、免疫治疗和造血干细胞移植在慢点，掌握现代诊断技术和诊断标准性白血病治疗中的应用，把握最新治疗进展和趋势慢性白血病分类慢性髓系白血病慢性淋巴细胞白血病CML CLL源自造血干细胞的恶性克隆性以外周血和骨髓中单克隆成熟疾病，约的患者可检淋巴细胞增殖为特征，约90-95%B测到融合基因阳性源自淋巴细胞是西方BCR-ABL95%B该基因来源于号和号染色国家最常见的白血病类型，在922体的相互易位，形成特征性的中国的发病率相对较低费城染色体罕见类型包括慢性粒单核细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病CMML和慢性中性粒细胞白血病等这些类型虽然少见，但在CEL CNL临床实践中需要准确识别慢性髓系白血病流行病学CML历史里程碑CML1年1845和分别独立描述了慢性髓系白血病，这是人类历史Bennett Virchow上首次明确描述的白血病类型，奠定了血液病学研究的基础2年1960和发现了患者中特征性的染色体费城染Nowell HungerfordCML Ph色体，这是首次将特定染色体异常与特定肿瘤类型相关联3年1983科学家确定了融合基因的存在，阐明了费城染色体形成的BCR-ABL分子基础，为后续靶向治疗奠定了理论基础4年2001首个靶向的酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼获批用于BCR-ABL TKI治疗，彻底改变了这一疾病的治疗格局和患者预后CML分子遗传学基础CML染色体易位融合基因t9;22BCR-ABL号染色体长臂与号染色体长臂发生染色体易位导致号染色体上的原癌9229ABL相互易位，是的细胞遗传学标志基因与号染色体上的基因融合，CML22BCR1这种易位产生缩短的号染色体，即费形成具有致癌活性的融合基因22城染色体其他变异型蛋白p210蛋白在罕见中见到，有更高典型患者表达融合蛋白，由p190CML CMLp210的急变倾向；蛋白多见于中性粒细或断点形成，具有持续激活p230b2a2b3a2胞增多变异型，临床进展较慢的酪氨酸激酶活性CML致病机制BCR-ABL酪氨酸激酶活性持细胞增殖信号异常修复机制干扰细胞粘附异常DNA续激活激活等多蛋白干扰正白血病细胞与骨髓基质RAS-MAPK BCR-ABL融合蛋白具条信号通路，促进白血常的修复机制，细胞的粘附能力减弱，BCR-ABL DNA有异常的持续性酪氨酸病细胞的异常增殖和存增加基因组不稳定性，导致未成熟细胞提前释激酶活性，无需生长因活，同时抑制促进额外遗传学改变的放入血，形成特征性的子刺激即可自主激活，通路介导累积，加速疾病进展外周血白细胞增多PI3K/AKT导致细胞不受控制增殖的细胞凋亡过程疾病分期CML慢性期CP骨髓中原始细胞，约患者在诊断时处于慢性期10%80%加速期AP骨髓原始细胞，嗜碱性粒细胞10-19%≥20%急变期BP骨髓或外周血原始细胞，或出现髓外急变≥20%慢性髓系白血病的疾病进展可分为三个阶段，从慢性期到加速期再到急变期，病情逐渐加重值得注意的是，和欧洲白WHO血病网对各期的定义标准略有差异现代靶向治疗的目标是使患者长期维持在慢性期，阻止疾病向加速期和急变期进展ELN慢性期临床特点CML无症状发现约的患者在慢性期没有明显症状，常在常规体检中因血常规30-40%CML异常而被发现，这也是早期诊断的重要机会非特异性症状有症状的患者可出现乏力、体重下降、盗汗、低热等不适，这些症状常被误认为是感染或其他常见疾病器官肿大脾脏肿大是常见体征，约的患者可触及肿大的脾脏严重者可出现腹75%部饱胀感、早饱和左上腹不适血液学异常贫血出现在的患者中，而白细胞计数通常显著增高，可达30-50%×以上，甚至高达×2510^9/L200-30010^9/L加速期临床表现CML骨髓原始细胞增多骨髓检查显示原始细胞比例升高至，但尚未达到急变期标10-19%准，是判断加速期的重要指标嗜碱性粒细胞显著增加外周血或骨髓中嗜碱性粒细胞比例，是加速期的特征性表现之一≥20%CML血小板减少难治持续的血小板减少×不能用药物毒性解释，提示疾10010^9/L病进展和骨髓功能恶化额外染色体异常出现额外染色体、、等新的染色体异常，称为克隆演变，Ph+8i17q与疾病进展和预后不良相关急变期临床特征CML原始细胞爆发增多骨髓或外周血中原始细胞≥20%髓外浸润原始细胞在皮肤、淋巴结等髓外组织聚集类急性白血病表现临床症状严重，进展迅速生存期显著缩短预期生存期仅个月3-6急变期是疾病进展的最终阶段，约患者呈髓系急变，表现为急性髓系白血病样改变；约呈淋系急变，表现为急性淋巴细胞白血CML70%30%病样改变髓外急变可累及皮肤、软组织、淋巴结等部位，形成肿块称为白血病细胞瘤实验室检查CML血常规检查是最基本的检测方法，通常显示白细胞显著增高，外周血涂片可见各阶段中性粒细胞，从成熟细胞到未成熟CML的早幼粒细胞和少量原始细胞骨髓检查显示增生极度活跃，以粒系增生为主，粒红比例明显增大M:E细胞遗传学和分子生物学检查是确诊的关键染色体检测染色体核型分析在的患者中呈阳性CML Ph90-95%CML BCR-融合基因可通过或荧光原位杂交技术检测，敏感性高，可发现常规染色体检查漏检的隐匿性易位ABL RT-PCR FISH诊断标准CML临床表现评估系统评估患者的症状和体征，特别关注脾脏肿大、不明原因发热、盗汗、体重减轻等表现这些临床特征虽然不特异，但对疾病的初步判断有重要价值血液学检查确认持续性白细胞增高，外周血涂片中可见粒细胞各阶段，嗜碱性和嗜酸性粒细胞常增高排除感染和其他反应性白细胞增多的可能细胞遗传学和分子生物学确认染色体和或融合基因检测阳性是确诊的Ph/BCR-ABL CML金标准根据年血液肿瘤分类标准，即使没有2022WHO典型临床表现，阳性也足以诊断BCR-ABL CML预后评估CML评分系统包含因素风险分层临床应用评分年龄、脾脏大小、低、中、高风险化疗时代开发，Sokal血小板数、原始仍广泛应用细胞比例评分因素嗜酸低、中、高风险干扰素治疗时代Hasford Sokal+性和嗜碱性粒细开发Euro胞评分脾脏大小和嗜碱低、高风险时代开发，EUTOS TKI性粒细胞预测个月18CCyR评分考虑非死亡低、中、高风险时代最新评ELTS CML TKI风险的修订评分分，临床应用增加预后评估对患者的治疗决策和风险分层至关重要随着治疗手段的进步，预后评分CML系统也在不断更新额外染色体异常的出现往往提示预后不良，特别是加速期和急变期相关的异常，如、和复杂核型等+8i17q治疗概述CML酪氨酸激酶抑制剂造血干细胞移植免疫治疗TKI靶向融合蛋白的类药物曾经是唯一的治愈手段，如今在干扰素在出现前是主要治疗手段，BCR-ABL TKI CML-αTKI是当前治疗的基石一线治疗可选治疗时代主要用于治疗失败、现在主要用于特殊人群如孕妇或不CMLTKI TKI择伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼等，突变或进展期患者移植相关死耐受患者有研究表明干扰素可能增强T315I二线治疗有博苏替尼、泊马替尼等选择亡率仍然较高，需要谨慎权衡获益与风治疗后的无治疗缓解率，联合应用TKI不同代次的选择应考虑患者风险分险年轻、高危患者可能从早期移植中正在探索中TKI层、合并症和耐药情况获益更多治疗机制TKI结合位点竞争信号通路阻断ATP与蛋白结合位点抑制下游、TKI BCR-ABL ATPRAS-MAPK PI3K-AKT竞争性结合，阻断融合蛋白的酪氨酸等信号通路的激活，中断白血病细胞激酶活性的存活信号不同代特点凋亡诱导TKI4从第一代的非特异性结合到第二代的恢复白血病细胞的正常凋亡程序，促高亲和力，再到第三代针对特定突变进异常克隆的清除的设计伊马替尼治疗400mg标准剂量每日口服一次，空腹或与食物同服83%年总生存率10研究长期随访数据显示显著改善的生存结果IRIS70-80%完全细胞遗传学反应率染色体阳性细胞完全消失的患者比例Ph60-70%主要分子学反应率的患者比例BCR-ABL/ABL≤

0.1%伊马替尼作为第一代，彻底改变了的治疗格局，将这一疾病从致命疾病转变为可长期控制的慢性病最常见的不良反应包括TKI CML水肿、肌肉痉挛、皮疹和胃肠道反应，大多数为轻中度，可通过对症处理和剂量调整改善二代一线治疗TKI尼洛替尼达沙替尼标准剂量为每日两次，与结合力更强，标准剂量为每日一次，除外还抑制300mg BCR-ABL100mg BCR-ABL Src对多种突变有效研究证实其分子学反应更快、家族激酶，对更广谱的突变有效研究证实其分ENESTnd DASISION更深，特点是可能引起代谢异常，如血糖升高、胆固醇增高子学反应优于伊马替尼，主要特殊毒性为胸腔积液，需定期等评估服药时需空腹可与食物同服••需监测间期胸腔积液发生率•QT•15-20%需密切监测血糖和血脂肺动脉高压风险需关注••二代作为一线治疗可以获得更快、更深的分子学反应，可能降低疾病进展风险，但伴随更多特异性不良反应在选择一线TKI时，需要综合考虑患者年龄、合并症、用药便利性、经济因素以及未来停药可能性等因素TKI治疗反应评估血液学反应CHR外周血细胞计数正常，无不成熟细胞细胞遗传学反应CyR2细胞比例，完全为细胞Ph+CyR Ph+0%分子学反应MR3比值，为BCR-ABL/ABL MMR≤

0.1%深度分子学反应、MR

4.0≤

0.01%MR

4.5≤

0.0032%的治疗反应评估是一个由浅入深的过程，从最初的血液学反应到细胞遗传学反应，再到分子学反应分子学监测是目前最敏感的方法，可CML以检测到极少量的残留白血病细胞主要分子学反应是长期治疗的重要目标，而深度分子学反应则是考虑停药的前提条件MMR治疗反应里程碑个月个月个月长期监测3612，称为，提示每个月进行定量检BCR-ABL/ABL≤10%BCR-ABL/ABL≤1%BCR-3BCR-ABL早期分子学反应，是预治疗路径正确未达标者属于，达测，评估分子学反应的维持情EMRABL/ABL≤

0.1%MMR测长期预后的重要指标未达警告类别，需更频繁监测并考到主要分子学反应未达标但况反应丢失需立即调查原因，标者需评估依从性并考虑换用虑治疗调整仍可接受，继续当前治疗；包括突变分析≤1%二代则考虑治疗失败TKI1%耐药机制TKI依赖性BCR-ABL与靶点直接相关的耐药机制激酶区突变2改变药物结合位点结构基因扩增过度表达超出药物抑制能力BCR-ABL非依赖性BCR-ABL旁路激活和表观遗传改变等其他机制激酶区突变是最重要的耐药机制，尤其是突变门控位点突变，它阻止了第

一、二代与蛋白的结合，导致完全耐药临床上发BCR-ABL T315ITKI BCR-ABL现耐药时应进行激酶区突变筛查，指导后续治疗选择BCR-ABL非依赖性耐药包括白血病干细胞的持久存在、细胞外排泵如表达增加、旁路信号通路激活等，这些机制使白血病细胞能够在存在的情况BCR-ABLMDR1TKI下存活，治疗上更具挑战性耐药的处理TKI耐药评估基于突变的选择确认患者用药依从性避免达沙替尼••V299L:排除药物相互作用干扰避免尼洛替尼••Y253H,E255K/V:激酶区突变检测避免达沙替尼和博苏替尼•BCR-ABL•F317L:评估疾病进展风险只对泊马替尼敏感••T315I:特殊情况处理多药耐药考虑造血干细胞移植•:突变泊马替尼或移植•T315I:无突变耐药换用不同机制•:TKI新药临床试验•不良反应管理TKI非血液学毒性血液学毒性特殊不良反应水肿是伊马替尼最常见的副作用，特别骨髓抑制表现为中性粒细胞减少和血小尼洛替尼可引起高血糖、高脂血症等代是眼睑和下肢水肿，可通过限盐、利尿板减少，多见于治疗初期级中性谢异常，需定期监测达沙替尼相关的3-4剂改善肌肉痉挛常发生在夜间，补充粒细胞减少时可暂停用药并考虑胸腔积液发生率约，尤其在老G-CSF15-20%钙镁及调整用药时间有助缓解皮疹多支持；血小板减少时可能需要减量或暂年、心脏病史患者中更常见所有TKI为轻中度，局部类固醇和抗组胺药有效停治疗大多数骨髓抑制是可逆的，随都有间期延长风险，应避免与其他延QT胃肠道症状包括恶心、腹泻，建议与食治疗时间延长会有所改善长间期的药物联用，特别是尼洛替尼QT物同服减轻症状治疗停药探索停药标准患者必须至少维持深度分子学反应，即两MR

4.5BCR-ABL/ABL≤

0.0032%年以上，且有规律监测条件和良好依从性停药前应充分告知患者潜在风险和获益无治疗缓解率大型临床研究如、等显示，约的符合条件患者能够在STIM EURO-SKI40-60%停药后维持无治疗缓解状态，不需要重新用药这一比例与治疗时间长短和TFR深度反应持续时间相关复发管理停药后复发大多发生在前个月内，标准定义为丧失6MMRBCR-研究表明，复发后重新使用原，绝大多数患者可ABL/ABL

0.1%TKI95%再次获得分子学反应监测要求停药后前个月每月检测，此后每个月检测直至个月，第二年每6BCR-ABL2123个月检测分子学监测必须在标准化实验室进行，以确保结果可靠造血干细胞移植移植适应证移植前状态治疗失败、携带突变且泊疾病状态是影响移植预后的关键因素，TKIT315I马替尼无效或不能耐受、进展至加速慢性期患者的移植效果显著优于加速期或急变期的患者是移植的主要候选期和急变期患者人移植风险生存预期移植相关死亡率约，主要并15-20%慢性期患者年总生存率约，560-70%发症包括急慢性移植物抗宿主病、感加速期降至，急变期则低至40-50%染和器官毒性10-20%慢性淋巴细胞白血病概述CLL发病机制CLL染色体异常体细胞超突变约的患者存在特征性染色体80%CLL1基因的突变状态影响疾病进展IGHV异常，包括、、del13q del11q2和预后，未突变相关预后较差IGHV和等del17p+12凋亡抵抗信号通路BCR蛋白高表达导致细胞对细胞受体信号通路的持续激活是BCL-2CLL B凋亡信号不敏感，延长生存时间发病和维持的关键机制CLL临床表现CLL疾病发现约诊断时无症状25-50%淋巴结肿大颈部、腋窝、腹股沟等区域脾脏肿大约患者出现50%症状B发热、盗汗、体重减轻全身症状乏力、易感染、出血倾向的临床表现多样，从无症状偶然发现到全身症状明显不等许多患者在常规体检中因外周血淋巴细胞计数升高被发现随着疾病进展，患者可能出现进行性淋巴CLL结肿大，这些淋巴结通常无痛、质地中等、活动度好实验室检查CLL外周血检查外周血淋巴细胞计数持续增高×，涂片显示形态均一的小淋巴细胞，核染色质致密，核仁不明显特征性的破碎细胞常见，是由于淋巴细≥510^9/Lsmudge cellsCLL胞膜脆弱导致的细胞破裂现象骨髓检查骨髓浸润表现为三种主要模式结节型、间质型和混合型浸润结节型浸润预后较好，而弥漫型浸润提示疾病进展骨髓活检能更好评估浸润模式，但在诊断明确的情况下，骨髓检查并非必须免疫表型分析流式细胞术是诊断的核心技术，典型表现为、、、弱表达，同时表达单一轻链或提示克隆性免疫表型分析不仅用于确诊，也可区分CLL CD5+CD19+CD23+CD20κλ与其他小细胞淋巴增殖性疾病CLL B诊断标准CLL iwCLL2018外周血淋巴细胞计数持续×的单克隆淋巴细胞，持续至少个月如淋巴细胞≥510^9/L B3×但伴有淋巴结肿大或其他表现，则诊断为小淋巴细胞淋510^9/L CLL巴瘤SLL细胞形态学特征外周血涂片中可见形态均一的成熟小淋巴细胞，细胞核圆形，染色质致密，核仁通常不明显破碎细胞的存在支持诊断，但并非特异性表现CLL免疫表型分析典型的免疫表型为、、、弱表达、表面CLL CD5+CD19+CD23+CD20免疫球蛋白弱表达，同时显示轻链克隆性限制或强表达有助κλCD200于与套细胞淋巴瘤鉴别骨髓检查非必须虽然不是常规诊断所必需的，但在血细胞减少患者中有助于评估骨髓抑制机制，并为治疗前评估提供基线资料浸润模式也有一定预后意义预后评估CLL预后因素分类影响临床分期分期或反映疾病负荷和范围Rai0-IV Binet分期A-C异常和或突变化疗耐药，预后极差TP53del17p/TP53突变状态突变型未突变型未突变型预后差，疾病IGHV vs进展快染色体异常单一预后好，del13q,+12,del11q del13q预后差del11q微球蛋白正常升高升高提示预后不良β2vs评分系统整合了上述多个预后因素，包括年龄、临床分期、突变状态、CLL-IPI IGHV状态和微球蛋白水平，能更准确预测患者总生存期和治疗时机基于TP53β2CLL-评分，患者可分为低危、中危、高危和极高危四组，年生存率分别为、IPI

593.2%、和

79.3%

63.3%

23.3%治疗指征CLL进行性骨髓衰竭器官肿大非自身免疫性血细胞减少，包括中性粒细胞×，血巨大或进行性脾肿大肋下是开始治疗的指征，特别是110^9/L6cm红蛋白，或血小板×这些异常应由伴有相关症状时同样，巨大淋巴结或快速增大的淋100g/L10010^9/L10cm骨髓浸润直接导致，而非其他原因引起巴结也是治疗的合理依据CLL疾病进展迅速全身症状淋巴细胞倍增时间个月排除感染等其他原因提示疾病进展显著的症状，包括不明原因发热℃，持续周、盗汗6B38≥2迅速，即使无其他症状也需考虑治疗某些中心使用淋巴细胞特别是夜间、体重减轻个月内减轻，或严重乏力影响610%绝对数值增加作为参考日常活动能力50%治疗选择CLL免疫化疗传统的治疗方案包括氟达拉滨环磷酰胺利妥昔单抗和苯达莫司汀利妥昔单抗方案方案在年轻、体能状态好且无异常的突变型患者中可CLL FCR++BR+FCR TP53IGHV能带来长期缓解，甚至治愈的可能性抑制剂BTK布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂如伊布替尼和阿卡拉布替尼通过阻断细胞受体信号通路发挥作用这类药物口服给药，已成为治疗的重要支柱，特别适用于伴有高危基BTK BCLL因特征的患者主要不良反应包括出血风险增加和房颤抑制剂BCL-2维奈克拉是选择性抑制剂，通过恢复细胞的凋亡程序发挥抗肿瘤作用与抗单抗联合使用时，可达到高比例的微小残留病灶阴性，且具有固定疗BCL-2CLL CD20MRD-程优势使用初期需警惕肿瘤溶解综合征风险，采用剂量递增方案一线治疗策略CLL基因特征评估治疗前必须评估患者的功能状态包括和突变和突变状态，TP53del17p TP53IGHV这是治疗选择的关键依据约的初治患者存在异常，预示对传统化疗疗5-10%TP53效不佳患者特征评估全面评估患者年龄、体能状态、合并症和偏好老年或体能状态较差的患者可能不耐受强化疗方案，应考虑小分子靶向药物合并症如心血管疾病可能影响特定药物的选择个体化治疗选择对于年轻、体能状态好、无突变且突变的患者，方案可能del17p/TP53IGHV FCR带来长期无治疗生存对于异常、未突变或老年患者，首选抑制剂或TP53IGHV BTK抑制剂为基础的方案BCL-2疗程考量抑制剂通常需要持续服药直至疾病进展或不能耐受，而维奈克拉联合方案可采用BTK固定疗程治疗，对某些患者可能更具吸引力治疗选择应考虑患者的生活方式和长期依从性新型靶向药物CLL抑制剂BTK抑制剂BCL-2首代伊布替尼是不可逆性抑制剂，BTK维奈克拉通过靶向蛋白恢复BCL-2二代阿卡拉布替尼选择性更高，心血细胞凋亡，需采用周剂量递增方案5管不良反应较少新型抗体抑制剂CD20PI3K奥法妥珠单抗是增强型抗体，伊德拉替尼选择性靶向，抑制CD20PI3Kδ补体依赖性细胞毒作用更强细胞信号通路，目前主要用于复发CDC B难治性CLL复发难治治疗CLL抑制剂后复发维奈克拉后复发BTK维奈克拉±抗抗体抑制剂伊布替尼阿卡•CD20•BTK/拉布替尼检测和突变•BTK PLCG2抑制剂可能有效新一代抑制剂临床试验•PI3K•BTK突变分析细胞治疗考虑•BCL-2•CAR-T临床试验优先考虑•多线治疗后选择细胞治疗•CAR-T异基因造血干细胞移植•新型双特异性抗体临床试验•姑息治疗和支持治疗•慢性粒单核细胞白血病CMML疾病特点流行病学自然病程诊断特点是骨髓增生异常多见于老年人群，中位是一种预后不良诊断需排除继发性单核CMML CMML综合征骨髓增殖性肿瘤发病年龄约为岁的疾病，约患者会细胞增多症，如感染、/70-7520%重叠疾病，男性略多于女性年发转化为急性髓系白血病炎症、恶性肿瘤等骨MDS/MPN兼具两类疾病特征特病率约为未经治疗的患者中位生髓检查显示增生异常，1/100,000点是持续性外周血单核在中国的确切发病率数存期约为个月，主要可见双核或多核红细胞、30细胞增多据有限，可能低估死亡原因为疾病进展和小巨核细胞和颗粒细胞×，伴有感染异常110^9/L髓系增生异常表现分类与分层CMML分类临床分型WHO2022根据骨髓和外周血中原始细胞比例将分为三个亚型根据白细胞计数将分为两种临床类型CMML:CMML:外周血原始细胞，骨髓原始细胞增殖型白细胞计数וCMML-02%5%•CMML1310^9/L外周血原始细胞，骨髓原始细胞非增殖型白细胞计数וCMML-12-4%5-9%•CMML≤1310^9/L外周血原始细胞，骨髓原始细胞•CMML-25-19%10-19%增殖型常有更明显的脾脏肿大和全身症状，而非增殖CMML型则更类似于两种类型可相互转化增殖型原始细胞比例增高与疾病预后不良相关，患者的CMML MDSCMML-2患者更可能需要细胞减少治疗，如羟基脲总体生存期显著短于患者CMML-0/1特异性预后评分系统整合了细胞遗传学风险、CPSSCMML分型、贫血和全身症状，可将患者分为低、中、中WHO-1和高危四组-2治疗CMML观察与支持治疗低危非增殖型患者可采用观察等待策略，定期随访监测支持治疗CMML包括输血支持、抗生素治疗并发感染，以及生长因子使用等羟基脲增殖型的常用药物，有效控制白细胞计数和脾脏肿大起始剂量CMML日，根据血细胞计数调整长期使用可能增加继发性白500-1000mg/血病风险去甲基化药物阿扎胞苷和地西他滨是的重要治疗选择，特别是伴有增生异常特征CMML明显的患者总体反应率约，可改善血细胞计数并延缓向转30-40%AML化造血干细胞移植目前唯一可能治愈的方法，主要考虑年轻、高危患者移植相关死CMML亡率约，需谨慎评估获益与风险移植前使用减低强度预处理方案可30%降低毒性慢性嗜酸性粒细胞白血病CEL诊断标准诊断需同时满足以下条件外周血嗜酸性粒细胞持续CEL1×至少个月；骨髓嗜酸性粒细胞；通过全面检

1.510^9/L62≥20%3查排除继发性嗜酸增多症；有证据表明嗜酸性粒细胞来源于异常克隆，4如相关基因重排或明确的器官浸润证据临床表现可引起多个器官系统的损伤，其中心脏受累最为严重，表现为心内CEL膜炎、心肌炎和心肌纤维化，可导致限制性心肌病肺部表现包括间质性肺炎、胸腔积液皮肤症状如瘙痒、荨麻疹和血管炎神经系统受累可表现为周围神经病、脑血管事件等分子遗传学分类根据分子遗传学特征，可分为不同亚型CEL1FIP1L1-阳性，对伊马替尼高度敏感；其他重排如、PDGFRA2PDGFRB、相关；重排可表现为慢性嗜碱性FGFR1JAK23PCM1-JAK2粒细胞白血病样改变；克隆性嗜酸增多无特定基因异常；特发45性嗜酸增多综合征HES分子遗传学分类CEL重排其他重排FIP1L1-PDGFRA PDGFR来源于微缺失，导致重排如4q12PDGFRA PDGFRBETV6-PDGFRB持续活化，是最常见的分子亚型，也对伊马替尼敏感，但需要较高剂量CEL12约占对伊马替尼治疗高度这类重排常见于伴有单核细胞增多的10-20%敏感，日剂量即可获得持久变异型100mg/CEL缓解和重排FGFR1JAK2无已知基因异常重排导致的骨髓增殖综FGFR18p11部分患者无法检测到已知基因异常，合征具有侵袭性，对现有不敏感TKI但有克隆性证据这些患者可能需要融合常见于慢性嗜碱PCM1-JAK2更广泛的基因测序以寻找罕见突变性粒细胞白血病，可尝试抑制剂JAK治疗CEL伊马替尼治疗并发症预防其他治疗选择阳性对伊马替伊马替尼治疗初期可能引起快速的嗜酸对于非相关的，治疗FIP1L1-PDGFRA CELPDGFRA/B CEL尼治疗高度敏感，推荐剂量为性粒细胞溶解，释放大量颗粒蛋白，加选择更为有限羟基脲可控制高白细胞100mg/日，显著低于治疗剂量大多数患重器官损伤，尤其是心脏因此，建议计数；干扰素在部分患者中有效；皮CML-α者可在周内获得完全血液学反应，在伊马替尼治疗开始前先给予皮质类固质类固醇可暂时抑制嗜酸性粒细胞数量1-2个月可获得分子学完全缓解与醇如泼尼松日预处理并减轻症状对于难治性疾病，可考虑1-330-60mg/3-不同，患者可能需要长期维持天，预防肿瘤溶解综合征和心内膜炎强化化疗或造血干细胞移植，但预后较CML CEL7治疗以防复发差慢性中性粒细胞白血病CNL流行病学特点是极为罕见的慢性髓系肿瘤，全球文献报道不足例无明显性别差异，中位发病年CNL200龄约为岁由于诊断标准不断演变和完善，早期报道的病例可能包含其他疾病，真实发病65率可能更低分子病理特征基因突变是的特征性分子标志，在约的真正患者中可被检测到CSF3R T618I CNL80%CNL该突变导致粒细胞集落刺激因子受体信号通路持续激活，促进中性粒细胞过度增殖CSF3R通路是主要下游信号通路JAK-STAT临床表现主要特点是持续性外周血中性粒细胞增多，通常无明显的原始细胞或未成熟粒细胞患者可表现为乏力、盗汗、体重下降，约患者有脾脏肿大由于成熟中性粒细胞功能正常，30-40%患者感染风险并不明显增加疾病进展是一种慢性进展性疾病，中位生存期约为年约患者会进展为急性髓系白血病，CNL2-320%转化后预后极差常见的死亡原因包括疾病进展、感染和出血，后者可能与血小板功能障碍有关诊断与治疗CNL诊断标准治疗策略WHO2022的诊断需满足以下所有标准由于极为罕见，目前缺乏前瞻性临床试验数据，治疗多基于CNL:CNL小样本病例报告和专家意见:外周血白细胞计数×，其中为中性粒细

1.≥2510^9/L≥80%胞及其前体细胞，且未成熟粒细胞早幼粒、粒细胞芦可替尼抑制剂针对突变后激10%•JAK1/2CSF3R T618I活的通路，临床上显示一定疗效骨髓增生活跃，粒系增生为主，中性粒细胞成熟，无分化阻滞JAK-STAT

2.羟基脲传统细胞减少药物，可控制白细胞计数，但不影响不符合对、真性红细胞增多症、原•

3.WHO BCR-ABL1+CML疾病自然进程发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化的诊断标准干扰素部分患者有效，可能通过免疫调节机制发挥作用无、或重排，或融合•-α

4.PDGFRA PDGFRBFGFR1PCM1-JAK2造血干细胞移植年轻患者的潜在治愈选择，但移植相关风险高突变通常是的存在•

5.CSF3RT618I临床试验如有条件，鼓励患者参与新药临床试验无感染、炎症或肿瘤导致的继发性中性粒细胞增多证据•

6.治疗反应评估包括血常规监测、脾脏大小评估和分子学监测定量某些患者可能从联合治疗中获益，如芦CSF3R T618I可替尼联合干扰素等慢性白血病的鉴别诊断疾病类型主要特征鉴别要点反应性白细胞增多感染、炎症、药物相关无异常克隆，去除病因后恢复正常反应性淋巴增多症病毒感染、自身免疫性疾病淋巴细胞多形性，无单克隆性白细胞减少伴嗜酸增多寄生虫感染、过敏、药物反应嗜酸性粒细胞无形态异常，病史特征性骨髓增生性肿瘤真性红细胞增多症、原发性血小板增多症突变，外周血细胞特征JAK2/CALR/MPL淋巴增殖性疾病套细胞淋巴瘤、毛细胞白血病免疫表型、形态学和遗传学特征慢性白血病的鉴别诊断是一个系统性工作，需要全面评估临床表现、血液学参数、骨髓检查、免疫表型和分子遗传学特征在的鉴别诊断中，染色体或CML Ph融合基因检测是决定性的而对于，典型的免疫表型结合淋巴细胞形态学特征至关重要BCR-ABL CLLCD5+CD19+CD23+慢性白血病患者管理随访与监测并发症预防支持治疗心理支持慢性白血病患者需要长期、感染是慢性白血病患者的贫血患者可能需要输血支慢性白血病患者面临长期规律的随访监测主要并发症，尤其是接受持或促红细胞生成素中治疗压力和疾病不确定性，CML患者治疗初期每个月免疫抑制治疗的患者建性粒细胞减少伴发热需及常出现焦虑、抑郁等心理1-3进行一次血常规检查和议接种流感和肺炎球菌疫时使用广谱抗生素对于问题建立良好的医患沟定量，稳定后苗，避免接触感染源对骨痛、疲劳等症状需要积通，提供心理咨询和支持BCR-ABL可延长至个月于患者，可考虑免疫极管理，提高生活质量群体，帮助患者积极应对3-6CLL CLL患者无症状期每个月球蛋白替代治疗预防反复营养支持和适度运动也是疾病挑战家庭支持在患3-6随访一次，评估疾病进展感染血栓和出血风险增综合管理的重要部分者长期管理中也扮演重要情况加需要关注角色特殊人群慢性白血病治疗老年患者老年慢性白血病患者治疗需考虑生理年龄而非实际年龄，全面评估心、肝、肾功能和合并症可能需要调整药物剂量，避免药物相互作用，密切监测不良反应老年CML患者可考虑降低起始剂量；患者可优先考虑耐受性更好的靶向药物TKI CLL妊娠期患者类药物有致畸风险，育龄女性服用期间应避免妊娠计划妊娠的患者可考虑TKI CML在获得深度分子学反应并维持至少年后停药，密切监测妊娠期确诊或复发的患者可2考虑干扰素作为过渡治疗患者妊娠罕见，可密切观察或选用安全性较高的治-αCLL疗方案儿童患者儿童患者治疗原则与成人相似，但需特别关注生长发育和长期毒性伊马替尼已CML被批准用于儿童，但剂量需根据体重调整考虑到儿童预期寿命长，造血干细胞移植在选择性患者中可能有更重要的地位儿童极为罕见，需专科中心个体化治疗CLL伴其他恶性肿瘤慢性白血病患者第二肿瘤风险增加，既可能与疾病本身相关，也可能与治疗有关治疗方案需考虑药物相互作用，尤其是与化疗药物合用时对于活动性双重恶性肿瘤，TKI应优先治疗预后更差或症状更明显的疾病，必要时考虑同步治疗慢性白血病研究热点治疗停药研究无治疗缓解预测因素探索•CML TFR二代停药效果评估•TKI免疫机制在维持中的作用•TFR固定疗程治疗后缓解持久性•CLL新型靶向药物针对的新型开发•T315I TKI可逆性抑制剂如•BTKpirtobrutinib双靶点抑制剂•新一代家族抑制剂•BCL-2免疫治疗免疫检查点抑制剂联合靶向药物•中的细胞治疗优化•CLL CAR-T双特异性抗体在慢性白血病中的应用•疫苗治疗探索•基础研究方向白血病干细胞生物学•克隆演变机制研究•微环境在疾病进展中的作用•表观遗传学调控异常•临床病例分享本节将分享五个典型慢性白血病临床病例，包括一位岁男性因常规体检发现白细胞升高，经检查确诊为慢性期的标45CML准诊疗过程；一位岁女性患者治疗选择的多学科讨论；一位岁伴突变的复发性患者的治疗策略；一位72CLL35T315ICML岁阳性患者的诊断困境与成功治疗经验；以及一位伊马替尼治疗相关心血管不良反应的管理经验28FIP1L1-PDGFRA CEL通过这些真实病例的分享，我们将看到如何将理论知识应用于临床实践，如何处理复杂情况和特殊挑战，以及多学科协作在慢性白血病管理中的重要性每个病例都包含关键决策点分析和长期随访结果，帮助学生们掌握应对各种临床情境的思路总结与展望80%患者生存率CML治疗后年总体生存率，接近正常人群TKI1060%深度分子学反应率二代治疗年后达到的比例TKI5MR

4.540%无治疗缓解率符合条件的患者停药后长期维持缓解比例CML85%新药有效率CLL抑制剂和抑制剂治疗的总体反应率BTK BCL-2慢性白血病的治疗已经经历了从不治之症到慢性病的革命性转变分子生物学技术在疾病诊断、分类和监测中发挥着关键作用，使精准治疗成为可能靶向治疗的发展，特别是在中的应用，彻底改变了患者预后，使大多数患者能够拥有接近正常的生活质量和预期寿命TKI CML未来慢性白血病研究的方向包括提高治愈率、减少治疗相关毒性、克服耐药机制以及进一步改善患者生活质量个体化治疗策略将更加精细，基于更全面的基因组和表观基因组特征随着新型靶向药物、免疫治疗和细胞治疗的发展，我们有理由相信慢性白血病的管理将继续取得突破性进展。