免疫课程教学课件

免疫学导论欢迎参加免疫学课程！本课程旨在帮助学生掌握免疫系统的基本原理和功能，理解免疫相关疾病的发病机制，以及了解现代免疫治疗的进展课程考核将包括平时作业（）、实验报告（）和期末考试30%20%（）我们将探讨免疫学研究的热点领域，如肿瘤免疫治疗、自身免疫50%病机制和新型疫苗技术免疫学发展简史1起源阶段年，爱德华詹纳发明牛痘接种法，成1796·Edward Jenner为免疫学的开端尽管当时对免疫机制知之甚少，但这标志着人类首次有意识地利用免疫原理对抗疾病2理论建立期世纪末，巴斯德开发了鸡霍乱和狂犬病疫苗；年，贝林191890发现抗毒素；梅奇尼科夫提出吞噬细胞学说，奠定了体液免疫和细胞免疫的理论基础3现代发展现代免疫学分支临床免疫学研究免疫系统与疾病的关系，包括自身免疫病、过敏反应、免疫缺陷病、移植免疫和肿瘤免疫等临床相关领域通过基础免疫学诊断、治疗和预防免疫相关疾病应用免研究免疫系统的基本结构、功能和作用疫学原理机制，包括细胞免疫学、分子免疫学、发育免疫学等这是其他免疫学分支的应用与转化免疫理论基础，提供了理解免疫现象的基本框架免疫系统概述免疫系统定义组成结构功能与任务免疫系统是机体识别和清除异己物包括免疫器官（如胸腺、骨髓、脾质，维持内环境稳定的生物防御系脏、淋巴结）、免疫细胞（如细胞、T统它具有识别自身与非自身的能细胞、巨噬细胞）和免疫分子（如抗B力，可以防御外来病原体入侵，同时体、细胞因子、补体）三大部分，形清除体内衰老、损伤或恶变的细胞成完整的免疫网络中枢免疫器官骨髓胸腺骨髓是所有造血干细胞的发源地，位于大部分长骨和扁骨内在胸腺位于胸骨后方，是淋巴细胞发育成熟的场所胸腺分为皮T这里，多能造血干细胞分化为各种血细胞前体，包括红细胞、血质和髓质区域，细胞前体从骨髓迁移至胸腺，经历阳性选择和T小板和白细胞系列阴性选择过程淋巴细胞在骨髓中完成发育过程，经历从干细胞到成熟细胞B B的多个阶段，包括前细胞、早期细胞和未成熟细胞等此过B B B程涉及重链和轻链基因的重排外周免疫器官脾脏淋巴结黏膜相关淋巴组织脾脏是体内最大的外周淋巴器官，主要由淋巴结分布于全身，是过滤淋巴液的哨红髓和白髓组成红髓主要负责过滤血液站结构上分为皮质（细胞区）、副皮质B和清除老化红细胞；白髓是淋巴细胞聚集（细胞区）和髓质淋巴结内有高内皮小T区，包含围绕中央动脉的淋巴鞘，是和静脉，允许淋巴细胞从血液进入淋巴组B T细胞互动的场所织，促进免疫细胞循环免疫细胞家族淋巴细胞包括细胞、细胞和细胞，负责特异性免疫应答B TNK单核巨噬细胞系统-包括单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞粒细胞包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞淋巴细胞是适应性免疫的核心，细胞表达和，负责细胞免疫；细胞表达膜表面免疫球蛋白（），负责产生抗体；细胞表达，T CD3TCR B BCR NKCD56具有直接杀伤能力单核巨噬细胞系统是先天免疫的主力军，具有吞噬、抗原提呈和分泌细胞因子的功能树突状细胞是最强大的抗原提呈细胞，表达高水平的-MHC-和共刺激分子II免疫分子基础细胞因子与趋化因子细胞因子是免疫细胞间的信使分子，调控免疫应答的强度和类型包括白细胞介素（如、）、干扰素、肿瘤坏死因子等趋化因子指IL-1IL-2导免疫细胞迁移，如和IL-8MCP-1受体和黏附分子免疫细胞表面受体包括抗原受体（、）、细胞因子受体和模式TCR BCR识别受体等黏附分子如整合素、选择素和免疫球蛋白超家族，介导细胞细胞及细胞基质间相互作用--信号转导分子免疫功能及分类免疫监视功能识别并清除体内变异细胞和衰老细胞免疫防御功能抵抗外来病原体入侵免疫稳定功能维持机体内环境稳定免疫系统可分为先天性免疫和适应性免疫两大类先天性免疫是生物体与生俱来的防御机制，反应迅速但缺乏特异性，包括物理屏障、补体系统和吞噬细胞等适应性免疫需要抗原刺激后产生，具有高度特异性和免疫记忆，主要由和淋巴细胞介导B T两类免疫系统相互协作，形成完整的免疫防线先天免疫系统提供快速初步防御，同时启动适应性免疫；适应性免疫则提供长期的特异性保护，并增强先天免疫效应抗原的基本概念抗原定义抗原是指能被免疫系统识别并引起特异性免疫应答的物质，通常是蛋白质、多糖、脂多糖或其他大分子根据来源可分为外源性抗原（如微生物组分）和内源性抗原（如肿瘤抗原、自身抗原）抗原表位抗原表位是抗原分子上能与抗体或细胞受体结合的特定区域，也称为T抗原决定簇细胞表位通常位于分子表面，保持天然构象；而细胞B T表位则是经过处理的线性肽段，与分子结合后被识别MHC临床重要抗原医学上重要的抗原包括病原体抗原（如病毒衣壳蛋白、细菌鞭毛）、组织相容性抗原（如分子）、肿瘤抗原（如、）和自身HLA CEAPSA抗原（如甲状腺球蛋白、）DNA抗原性和免疫原性抗原性定义免疫原性影响因素抗原性是指物质被免疫系统特异性识别的能力，取决于分子结构免疫原性是指物质诱导特异性免疫应答的能力，受多种因素影的异物性程度异物性越强，抗原性通常越高响抗原性主要由抗原表位的化学性质和空间构象决定表位结构与•分子量通常分子量大于10kDa的物质免疫原性较强免疫系统受体（如抗体或）的结合能力越强，抗原性就越TCR•化学复杂性结构越复杂，免疫原性通常越强强•遗传距离与宿主的进化距离越远，免疫原性越强某些物质具有抗原性但不具备免疫原性，如半抗原，它们能与抗•物理形态颗粒状、聚合物通常免疫原性强于可溶性单体体结合但不能单独诱导免疫应答•给药途径皮下注射通常比口服诱导更强免疫应答抗原特异性与交叉反应抗原决定簇交叉反应机制临床意义抗原决定簇是抗原分子上能与抗体结合的交叉反应是指针对一种抗原产生的抗体能交叉反应在临床上有重要意义，如型链A特定区域，通常由个氨基酸或个与另一种不同但相关的抗原结合的现象球菌感染后的风湿热是由于细菌抗原与心5-155-7单糖单位组成每个抗原可含有多个抗原这通常发生在两种抗原共享相似或相同的肌抗原交叉反应导致的自身免疫损伤某决定簇，有些是线性的，有些则依赖于分抗原决定簇时，是免疫系统识别的误认些食物过敏也可能与交叉反应有关，如对子的三维构象桦树花粉过敏的人可能对苹果也过敏超抗原与免疫佐剂超抗原来源作用机制主要来自某些细菌（如金黄色葡萄球菌外毒直接连接分子和的区，无需MHC-II TCRVβ素）和病毒抗原加工疾病关联生物学效应与毒性休克综合征、食物中毒、某些自身免激活大量细胞（），导致细胞因T5-20%疫病相关子风暴免疫佐剂是能增强抗原免疫原性的物质，在疫苗研发中具有重要作用常用的佐剂包括铝盐（增强体液免疫）、弗氏佐剂（含有结核杆菌，增强细胞免疫）、（油包水乳剂）和寡核苷酸（激动剂）等MF59CpG TLR9佐剂的作用机制包括形成抗原储存库延长抗原释放时间、活化抗原提呈细胞、促进炎症反应和趋化因子释放、刺激模式识别受体，以及增强细胞T共刺激信号等多种途径抗体的基本概念5Y20%抗体主要类别基本结构血清蛋白比例人体内有五类免疫球蛋典型抗体呈型结构，免疫球蛋白约占血清总Y白、、、由两条重链和两条轻链蛋白的IgG IgMIgA20%和组成IgD IgE抗体，即免疫球蛋白，是由淋巴细胞分化而来的浆细胞产生的糖蛋白分子，B能特异性识别并结合抗原抗体在血清中大量存在，是体液免疫的主要效应分子免疫球蛋白不仅存在于血清中，还分布于组织液、黏膜分泌物和乳汁等体液中每个人体内可产生超过种不同特异性的抗体，形成庞大的抗体库，10^10能应对几乎无限多样的抗原挑战抗体的分子结构可变区负责抗原识别，具有高度多样性恒定区决定抗体类别和生物学功能铰链区提供分子灵活性，连接Fab和Fc糖基化位点影响抗体半衰期和效应功能抗体分子由两条重链（H链）和两条轻链（L链）通过二硫键连接形成每条链都包含可变区（V区）和恒定区（C区）V区形成抗原结合部位（Fab），而C区形成Fc片段，介导多种生物学功能可变区中有三个高变区（CDR），是决定抗原特异性的关键结构抗体多样性主要通过基因重排、VDJ连接多样性和体细胞高频突变三种机制产生典型IgG分子的分子量约为150kDa，呈Y形结构，通过电子显微镜可直接观察抗体的分型与分布抗体类型血清浓度半衰期主要分布生物学特点IgG8-16mg/ml23天血液、组织液可通过胎盘，激活补体IgM

0.5-2mg/ml5天主要在血液中最早出现，补体激活能力强IgA

1.4-4mg/ml6天黏膜分泌物、乳汁主要保护黏膜表面IgD

0.03mg/ml3天B细胞表面B细胞发育和活化调控IgE

0.0003mg/ml2天与肥大细胞结合参与过敏反应和抗寄生虫IgG是血清中含量最高的抗体，分为四个亚类（IgG1-4），在二次免疫应答中起主要作用IgM主要以五聚体形式存在，是初次免疫应答中最早产生的抗体IgA以单体形式存在于血清中，以二聚体形式（分泌型IgA）存在于黏膜分泌物中，是黏膜免疫的主要抗体抗体的生物学活性中和作用抗体可结合病毒、细菌毒素等，阻止它们与细胞受体结合，从而中和其生物活性这是抗体最直接的保护机制，特别对抗病毒感染和细菌毒素非常重要凝集与沉淀作用抗体可使可溶性抗原形成不溶性复合物（沉淀）或使颗粒性抗原聚集（凝集），便于吞噬细胞清除这也是许多血清学诊断方法的基础调理作用抗体可覆盖在病原体表面，通过区与吞噬细胞上的受体结合，增强吞噬细Fc Fc胞对病原体的吞噬能力，这一过程称为调理作用或吞噬促进补体激活抗体与抗原结合后，可通过经典途径激活补体系统，导致靶细胞裂解或促进炎症反应和是激活补体的主要抗体类型IgM IgG人工制备抗体单克隆抗体技术原理单克隆抗体技术基于杂交瘤细胞制备，由和于年创立首先Köhler Milstein1975免疫动物产生特异性细胞，然后提取脾细胞与骨髓瘤细胞融合，筛选杂交瘤克B隆，最后大规模培养生产单克隆抗体抗体工程技术进展现代抗体工程包括嵌合抗体（人源化鼠单抗）、人源化抗体（仅保留鼠CDR区）、全人源抗体（噬菌体展示或转基因小鼠技术）和抗体片段（、Fab scFv等）这些技术减少了免疫原性和提高了治疗效果肿瘤免疫治疗应用肿瘤免疫治疗中，单抗药物主要通过以下机制发挥作用靶向阻断肿瘤生长信号（如曲妥珠单抗靶向）、激活免疫检查点（如派姆单抗靶向HER2）、介导抗体依赖性细胞毒性（）和补体依赖性细胞毒性PD-1ADCC（）CDC补体系统概述经典途径由抗原-抗体复合物激活，从C1开始替代途径微生物表面直接激活，从C3开始凝集素途径甘露糖结合凝集素MBL识别病原体表面糖类共同终末途径三条途径汇合于C3，形成膜攻击复合物MAC补体系统是由约30种血浆蛋白组成的级联反应系统，是先天免疫的重要组成部分补体成分以无活性前体形式存在于血清中，按照严格的顺序被激活主要补体成分包括C1-C

9、B因子、D因子等补体激活的三条途径虽然起始不同，但都汇集到C3的裂解，形成C3转化酶，进而激活C5-C9形成膜攻击复合物补体系统受多种调节因子严格控制，如C1抑制物、衰变加速因子DAF和膜辅助蛋白MCP等，防止过度激活导致组织损伤补体的生物学功能溶解效应炎症促进膜攻击复合物形成跨膜孔道，导致细、、作为血管活性肽，增加血MAC C3a C4a C5a胞渗透压溶解，直接杀灭病原体管通透性，吸引中性粒细胞和单核细胞免疫调节调理作用增强抗体应答，促进免疫复合物清除，参与附着在微生物表面，增强吞噬细胞识别C3b组织修复和吞噬补体系统是连接先天免疫和适应性免疫的桥梁和作为强效调理素，大大增强吞噬细胞对被包裹微生物的吞噬作用可C3b C4b C3d作为分子伴侣增强细胞对抗原的识别，降低细胞活化阈值，促进抗体产生BB补体的过度激活或调节异常与多种疾病相关，如系统性红斑狼疮、年龄相关性黄斑变性、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等因此，针对补体系统的治疗策略成为这些疾病的重要研究方向补体缺陷与疾病缺陷成分临床表现发病机制诊断方法C1抑制物遗传性血管性水肿缺乏C1抑制导致血C1抑制物活性测定管通透性增加C3反复严重感染调理作用和MAC血清C3水平测定形成障碍脑膜炎奈瑟菌感染膜攻击复合物形成补体溶血活性测定C5-C9障碍阵发性睡眠性血红红细胞自身补体溶流式细胞术检测CD59蛋白尿解CD59补体缺陷可分为先天性和获得性两类先天性补体缺陷通常由基因突变导致，表现为特定补体成分的缺乏或功能异常获得性补体缺陷常见于自身免疫病、严重感染和营养不良等情况补体功能检测方法包括CH50（经典途径总活性）、AP50（替代途径总活性）、免疫散射比浊法（单个补体成分定量）、ELISA（活化产物如C3a、C5a测定）和流式细胞术（膜补体调节蛋白检测）等这些检测对补体相关疾病的诊断和治疗监测具有重要价值先天免疫系统简介物理屏障细胞组分识别模式皮肤和黏膜是先天免疫的第一道防线完包括中性粒细胞、单核巨噬细胞、细通过模式识别受体识别病原体相-NK PRRs整的上皮组织阻止病原体入侵；皮肤和呼胞和树突状细胞等这些细胞能识别病原关分子模式和损伤相关分子模PAMPs吸道黏膜的纤毛运动可清除病原体；胃体的保守结构模式，进行吞噬或释放细胞式主要包括样受体DAMPs PRRsToll酸、唾液和泪液中的溶菌酶等具有杀菌作因子，并通过抗原提呈连接适应性免疫、样受体、样TLRs NODNLRs RIG-I用受体等RLRs先天免疫是生物体与生俱来的防御系统，能够快速响应（分钟到小时级别）但缺乏特异性和记忆性它是机体抵抗病原体的第一道防线，同时也是启动适应性免疫的关键触发因素固有免疫细胞功能细胞巨噬细胞树突状细胞NK自然杀伤细胞是先天免疫系统中的重巨噬细胞是组织中的专职吞噬细胞，能吞树突状细胞是最强大的抗原提呈细NK DC要效应细胞，能直接杀伤病毒感染细胞和噬病原体、死亡细胞和异物它们通过产胞，桥接先天免疫和适应性免疫未成熟肿瘤细胞细胞通过缺失自我识别机生活性氧和氮中间体、溶酶体酶等杀死病擅长抗原捕获和处理；成熟上调NKDC DC制监测靶细胞表面分子表达，当发原体，同时分泌细胞因子和趋化因子调节分子和共刺激分子表达，迁移至淋巴MHC-I MHC现分子表达下调时，激活杀伤程炎症反应巨噬细胞还可以转化为抗原提结活化初始细胞亚群多样，包括经MHC-I TDC序呈细胞，连接先天和适应性免疫典、浆细胞样和朗格汉斯细胞等DC DC体液成分与固有免疫补体系统干扰素级联反应系统，可直接裂解病原体，增强吞型干扰素抵抗病毒感染；型干扰I IFN-α/βII噬作用，促进炎症反应素激活巨噬细胞2IFN-γ抗菌蛋白促炎细胞因子4溶菌酶、、等具有、、等介导局部和全身炎症defensins cathelicidinsTNF-αIL-1IL-63直接杀菌活性反应，诱导急性期蛋白产生体液成分是先天免疫系统的重要组成部分，提供即时防御并启动后续免疫反应急性期蛋白如反应蛋白能与磷脂胆碱结合，激活补体并增强C CRP吞噬作用血清淀粉样蛋白参与胆固醇运输和细胞趋化ASAA溶菌酶能水解细菌细胞壁上的肽聚糖，而则通过形成膜孔破坏微生物膜完整性如肺表面活性蛋白和，可作为调理素增强defensins collectinsA D吞噬，并调节炎症反应这些分子共同构成了先天免疫体液防御网络固有免疫的识别与调控模式识别受体炎症反应调控PRRs是先天免疫细胞识别病原体的关键分子，分为几类炎症反应需要精确调控，包括PRRs•膜结合型如Toll样受体TLRs、C型凝集素受体CLRs•细胞因子网络促炎因子TNF-α、IL-

1、IL-6与抗炎因子、平衡•胞质型如NOD样受体NLRs、RIG-I样受体RLRs IL-10TGF-β•分泌型如甘露糖结合凝集素MBL、C反应蛋白CRP•负调控受体ITIM含有受体如PILRs、Siglecs抑制免疫激活是研究最深入的家族，人类有种，每种识别TLRs PRRs10TLRs•信号通路抑制SOCS蛋白、A

20、IRAK-M等负调控分子特定如识别细菌脂多糖，识别双链PAMPs TLR4LPS TLR3•炎症解决脂质介质转换从前列腺素到脂氧素和resolvins，识别含有未甲基化基序的RNA TLR9CpG DNA炎症反应的调控失衡与多种疾病相关，如自身免疫病、代谢疾病和神经退行性疾病等了解这些调控机制有助于开发针对性的免疫干预策略适应性免疫概述特异性通过抗原受体精确识别特定抗原表位1多样性能产生超过10^11种不同的抗原受体记忆性形成长寿命记忆细胞，二次应答更快更强自身耐受4区分自身与非自身，避免自身免疫适应性免疫是脊椎动物特有的防御系统，由T和B淋巴细胞介导与先天免疫相比，适应性免疫反应较慢（通常需要4-7天），但具有高度特异性和记忆功能适应性免疫的核心是抗原识别，由T细胞受体TCR和B细胞受体BCR完成T细胞介导细胞免疫，主要对抗病毒感染和肿瘤细胞；B细胞介导体液免疫，产生抗体对抗细胞外病原体两种免疫密切协作，共同构成完整的免疫防御适应性免疫的调控机制精密复杂，包括共刺激分子、细胞因子网络和调节性T细胞等多层次控制淋巴细胞生物学T细胞发育T细胞前体源自骨髓造血干细胞，迁移至胸腺发育成熟在胸腺皮质区，经历细胞受T T体基因重排，形成功能性随后在髓质区经历正负选择正选择确保细胞能识TCR T别自身；负选择清除高反应性自身反应性细胞MHC T结构与信号传导TCR由和链（或和链）组成异二聚体，负责抗原识别与复合物TCRαβγδTCR CD3（包含、、和链）共同构成细胞抗原受体复合物分子胞内段含有γδεζT CD3基序，当与抗原结合后，启动下游信号级联反应，包括、ITAM TCR-MHC Lck激活和钙离子信号通路ZAP-70抗原识别特点与细胞不同，细胞只能识别由抗原提呈细胞处理并结合分子呈现的抗B T MHC原片段细胞识别呈现的内源性抗原（如病毒蛋白），而CD8+T MHC-I细胞识别呈现的外源性抗原（如细菌蛋白）这种限制CD4+TMHC-II MHC性是细胞识别的基本特征T分子与细胞亚群CD TT细胞表面CD分子是鉴别和功能分类的重要标志所有成熟T细胞表达CD3，根据共受体表达可分为CD4+和CD8+两大类CD4+辅助T细胞根据分泌细胞因子谱可进一步分为Th

1、Th

2、Th17和Tfh等亚型，分别参与不同类型的免疫应答CD8+细胞毒性T细胞CTL主要通过释放穿孔素和颗粒酶杀伤靶细胞调节性T细胞Treg表达CD4+CD25+Foxp3+，通过分泌抑制性细胞因子和细胞接触依赖机制抑制免疫反应记忆T细胞表达CD45RO，可分为中央记忆TCM和效应记忆TEM亚群，为二次免疫应答提供快速反应细胞活化机制T信号抗原识别1TCR识别APC上的抗原-MHC复合物，提供特异性信号共刺激2CD28与APC上的B7分子CD80/CD86相互作用信号细胞因子3如IL-

12、IFN-γ等决定T细胞分化方向免疫突触形成T细胞与APC接触面重组，形成超分子激活簇T细胞活化需要三个信号协同作用仅有信号1而缺乏信号2会导致T细胞无能或凋亡，这是维持外周耐受的重要机制活化后的T细胞会上调CD25IL-2受体α链表达，增强对IL-2的响应同时表达CTLA-4，与B7分子竞争性结合，提供负反馈调节T细胞活化的分子事件包括Lck激活导致CD3ζ链ITAM磷酸化；ZAP-70募集并激活；LAT和SLP-76等接头蛋白磷酸化；最终激活下游PLC-γ

1、PI3K和Ras-MAPK等信号通路，导致细胞因子基因转录、细胞增殖和分化淋巴细胞发育分化B前细胞1B重链基因开始重排DH-JH,VH-DJH，表达μ重链与代理轻链形成前B细胞受体2早期细胞B轻链基因重排VL-JL，完整IgM表达于细胞表面未成熟细胞3B经历负选择清除自身反应性克隆，离开骨髓4成熟细胞B同时表达IgM和IgD，循环于外周淋巴组织活化细胞5B与抗原结合并接受T细胞帮助后活化6浆细胞记忆细胞/部分分化为抗体分泌浆细胞，部分成为长寿命记忆B细胞B细胞发育始于骨髓，通过有序的基因重排获得抗原特异性Ig基因重排是通过VDJ重组实现的，由RAG1/2酶复合物介导，遵循等位排斥原则重排失败或产生自身反应性受体的B细胞会被清除或通过受体编辑获得新的特异性细胞免疫应答B细胞依赖性应答细胞非依赖性应答T T针对蛋白抗原的应答需要细胞帮助细胞通过摄取抗针对某些抗原（如多糖、脂多糖）的应答不需要细胞帮助这T BBCR T原，处理后以呈现给细胞活化的细胞通过类抗原通常具有重复性结构，能够交联多个，提供强烈的激MHC-II CD4+T TfhBCR和细胞因子（如、）提供帮助信号活信号CD40L-CD40IL-4IL-21细胞非依赖性应答主要产生抗体，很少发生类别转换和亲T IgM在细胞帮助下，细胞在生发中心经历增殖、体细胞高频突变和力成熟，也不产生有效的免疫记忆边缘区细胞和细胞T BBB1B和类别转换这些过程产生高亲和力抗体和不同同种型（如是参与这类应答的主要亚群这种应答对抵抗莢膜细菌等病原体、）的抗体，形成强大而多样的体液应答感染很重要IgG IgA抗体生成与亲和力成熟主要组织相容性复合体MHC基因组织人类称为，位于号染色体短臂MHC HLA6高度多态性上千种等位基因变异，种群中个体差异大连锁遗传3以单倍型方式从父母各遗传一套等位基因基因复合体可分为三个区域类区（包含、、基因）、类区（包含、、基因）和类区（包含补体成分、HLA I HLA-A BC II HLA-DP DQDR IIITNF等基因）类和类分子参与抗原提呈，而类编码多种免疫相关分子I IIIII多态性主要集中在肽结合槽区域，影响与抗原肽的结合特异性的高度多态性是适应进化的结果，有助于群体抵抗多样化的病原体HLA HLA同时，多态性也是器官移植排斥反应和某些自身免疫病的遗传基础分型在器官移植、疾病易感性研究和人群遗传学研究中有重要应HLA HLA用分子的结构与功能HLA类分子IHLA由α链和β2微球蛋白组成α链有三个结构域α1-α3，其中α1和α2形成封闭的肽结合槽，可容纳8-10个氨基酸的短肽I类分子主要呈现细胞内源性抗原，如病毒蛋白和肿瘤抗原，与CD8+T细胞相互作用类分子IIHLA由α链和β链组成，两条链各有两个结构域α1和β1结构域形成开放的肽结合槽，可容纳13-25个氨基酸的较长肽段II类分子主要呈现外源性抗原，如吞噬的细菌蛋白，与CD4+T细胞相互作用临床配型HLA配型是器官移植成功的关键因素传统血清学方法已被分子生物学技术如PCR-SSP、PCR-SSOP和测序等替代移植前需评估供受者HLA匹配程度，特别是HLA-A、B、DR位点配型不合会增加排斥风险和移植物抗宿主病GVHD发生率抗原加工提呈内源性抗原途径外源性抗原途径蛋白酶体降解→TAP转运→ER内加载→MHC-I内吞/吞噬→内体/溶酶体降解→MHC-II呈现呈现2自噬途径4交叉提呈3细胞内成分通过自噬被提呈到MHC-II外源性抗原通过特殊机制被提呈到MHC-I抗原提呈细胞APC是连接抗原识别和T细胞激活的桥梁专职APC包括树突状细胞、巨噬细胞和B细胞，它们表达高水平MHC-II分子和共刺激分子树突状细胞是最强大的APC，具有捕获、处理和提呈抗原的专业能力，还能分泌细胞因子塑造T细胞应答类型内源性抗原途径中，蛋白酶体产生的肽段通过TAP转运蛋白进入内质网，在那里加载到新合成的MHC-I分子上多种分子伴侣（如钙网蛋白、ERp57）参与这一过程外源性抗原途径中，MHC-II分子合成时与不变链Ii结合，阻止过早加载肽在内体/溶酶体中，Ii被降解，仅留下CLIP片段，随后由HLA-DM协助置换为抗原肽免疫应答调节机制正调控因素负调控因素炎症与抗炎网络共刺激分子、共抑制分子如、与其配炎症反应自限性机制确保免疫应答适CD28/B7CTLA-4PD-1通过提供第二信号增体结合，抑制细胞活化调节性度且可控炎症触发后，同时启动负CD40/CD40L T T强细胞活化炎性细胞因子如细胞通过分泌、反馈调节，如诱导抑制性受体表达和T IL-Treg IL-10TGF-β、、促进炎症反应和免和细胞接触依赖机制抑制效应细抗炎因子产生炎症解决期脂质介质1IL-6TNF-αT疫细胞活化趋化因子引导免疫细胞胞耗竭性细胞表达多种抑制性受、促进炎症T resolvinsprotectins迁移至炎症部位特定细胞因子如体，处于功能低下状态抑制性细胞消退和组织修复神经内分泌系统通、促进分化；因子、抑制免疫细胞过肾上腺皮质激素和交感神经系统调IL-12IFN-γTh1IL-4IL-10TGF-β促进分化活化和炎症反应节免疫反应Th2超敏反应类型类型机制介质临床实例I型速发型IgE介导的肥大细胞组胺、白三烯、前过敏性鼻炎、哮/嗜碱性粒细胞激活列腺素喘、荨麻疹II型细胞毒型IgG/IgM结合细胞补体、ADCC输血反应、溶血性表面抗原贫血III型免疫复合物型抗原-抗体复合物沉补体、趋化因子血清病、系统性红积斑狼疮IV型迟发型T细胞介导的反应细胞因子、细胞毒接触性皮炎、结核性反应I型超敏反应中，过敏原首次接触导致敏感个体产生IgE，IgE结合肥大细胞表面FcεRI受体再次接触同一过敏原时，导致肥大细胞脱颗粒释放介质，引起过敏症状临床上可通过皮肤点刺试验、特异性IgE测定和激发试验确诊IV型超敏反应又分为几个亚型IVaTh1介导的巨噬细胞激活、IVbTh2介导的嗜酸性粒细胞反应、IVcCD8+CTL介导的细胞毒性和IVdTh17介导的中性粒细胞募集结核菌素试验是典型的IV型超敏反应，接种48-72小时后观察硬结形成自身免疫病基础遗传因素环境触发耐受丧失机制基因如与病毒和细菌感染可通过分中枢耐受缺陷胸腺选择HLAHLA-B27强直性脊柱炎、子模拟、旁观者激活和超异常，基因突变导致HLA-AIRE与乳糜泻和非抗原机制触发自身免疫自身抗原表达缺陷外周DQ2/8HLA基因如、紫外线辐射可诱发患耐受失败功能异常，PTPN22SLE Treg多态性与自身免者症状加重某些药物可凋亡细胞清除缺陷，共抑CTLA4疫病风险相关双胞胎和引起药物诱导性自身免疫制通路、CTLA-4PD-1家族研究显示自身免疫病反应微生物组失调可能缺陷隐蔽抗原暴露组有明显的遗传易感性参与多种自身免疫病发生织损伤后释放的正常情况下免疫系统无法接触的抗原系统性红斑狼疮是一种典型的系统性自身免疫病，以产生抗核抗体为特征临床SLE表现多样，可累及皮肤、关节、肾脏、心血管和神经系统等的发病机制涉及遗SLE传易感性、环境因素、性激素影响、凋亡清除异常和免疫调节失衡等多方面免疫缺陷病原发性免疫缺陷获得性免疫缺陷原发性免疫缺陷病是由基因缺陷导致的先天性免疫系统发获得性免疫缺陷最著名的例子是艾滋病，由人类免疫缺PID AIDS育或功能异常根据受累免疫成分可分为陷病毒感染导致主要感染细胞、巨噬细胞和HIV HIVCD4+T树突状细胞，这些细胞表面有受体和共受CD4CCR5/CXCR4•T细胞缺陷如重症联合免疫缺陷SCID、DiGeorge综合征体感染分为急性期、临床潜伏期和期急性期常有类似•B细胞缺陷如X连锁无丙种球蛋白血症、IgA选择性缺乏症HIV AIDS流感症状，伴细胞暂时下降和病毒血症潜伏期可持续CD4+T•吞噬细胞缺陷如慢性肉芽肿病CGD数年至十余年，病毒持续复制但症状不明显当细胞计CD4+T•补体缺陷如C3缺陷、末端补体成分缺陷数降至以下，患者易发生机会性感染和恶性肿瘤，进入200/μL期AIDS患者常表现为反复严重感染、机会性感染、自身免疫病、过PID敏和恶性肿瘤风险增加诊断依赖免疫功能检测和基因检测治抗逆转录病毒治疗能有效控制复制，但不能根除病ART HIV疗包括抗生素预防、免疫球蛋白替代、造血干细胞移植和基因治毒其他获得性免疫缺陷包括药物诱导的免疫抑制、营养不良、疗等恶性肿瘤和年龄相关免疫衰老等免疫耐受与免疫调节中枢耐受机制外周耐受机制中枢耐受主要发生在胸腺和骨髓，外周耐受机制包括克隆无能，即通过清除或功能失活高度自身反应自身反应性细胞在缺乏共刺激信号T性淋巴细胞前体建立胸腺内的阴情况下接触抗原后功能失活；克隆性选择是细胞中枢耐受的主要机清除，通过活化诱导的细胞死亡T制，由髓质上皮细胞表达清除过度活化的细胞；调mTEC AICDT的自身抗原介导基因控制节性细胞的抑制作用；抑AIRE TTreg表达组织特异性抗原制性细胞因子如和的调mTEC IL-10TGF-β节作用免疫调节疗法现代免疫调节疗法包括细胞因子治疗如用于肿瘤治疗，抗用于IL-2TNF-α自身免疫病；免疫检查点抑制剂如抗、抗用于肿瘤免疫治疗；CTLA-4PD-1细胞疗法；调节性细胞扩增和回输；靶向小分子药物如抑制剂；CAR-TTJAK生物类似药等免疫学实验技术基础流式细胞术技术免疫组织化学ELISA流式细胞术是免疫学研究中的核心技术，酶联免疫吸附测定是检测血清抗体免疫组织化学和免疫荧光技术用于检测组ELISA可同时分析单个细胞的多种参数通过荧或可溶性抗原的经典方法根据检测目的织切片中的抗原分布通过特异性抗体结光标记的抗体识别细胞表面或胞内抗原，可分为直接法、间接法、夹心法和竞争合目标抗原，再使用标记的二抗或链霉亲激光激发后收集散射光和荧光信号现代法具有高灵敏度、特异性和可批和素生物素系统进行可视化这些技术对ELISA-流式细胞仪可同时检测种荧光，实量处理样本的优势，是临床免疫学诊断的研究细胞定位、组织病理和疾病诊断至关15-30现复杂免疫细胞亚群的鉴定重要工具重要抗体技术与疫苗研制单抗药物开发疫苗技术mRNA单克隆抗体药物经历了三代发展鼠源单抗、现代疫苗类型mRNA疫苗在新冠疫情中崭露头角，包含编码嵌合抗体、人源化或全人源抗体抗体工程技传统疫苗包括灭活疫苗、减毒活疫苗和毒素类抗原的mRNA、脂质纳米颗粒和稳定剂工作术进一步发展出双特异性抗体、抗体片段和抗疫苗亚单位疫苗只含病原体特定抗原组分，原理是mRNA进入细胞质后被翻译成抗原蛋白，体偶联物ADC抗体药物在肿瘤、自身免疫如重组蛋白或病毒样颗粒VLP核酸疫苗包随后诱导免疫应答优势包括生产迅速、安全病、传染病和代谢疾病治疗中发挥重要作用括mRNA疫苗和DNA疫苗，通过递送编码抗原性高（无需活病毒）、易于修改序列应对变异抗PD-1/PD-L1单抗通过阻断免疫检查点，重新的核酸分子实现体内抗原表达载体疫苗使用株，以及同时诱导体液免疫和细胞免疫激活抗肿瘤免疫应答无害病毒如腺病毒携带目标抗原基因肿瘤免疫学进展免疫监视免疫系统识别并清除早期恶变细胞免疫平衡肿瘤与免疫系统处于动态平衡状态免疫逃逸肿瘤通过多种机制逃避免疫攻击免疫治疗重新激活或增强抗肿瘤免疫应答肿瘤逃逸机制包括MHC-I表达下调减少抗原呈现；表达PD-L1等免疫抑制性分子；募集调节性T细胞和髓源性抑制细胞；分泌抑制性细胞因子如TGF-β；诱导T细胞耗竭；代谢竞争如色氨酸代谢和精氨酸耗竭CAR-T细胞技术是肿瘤免疫治疗的突破性进展通过基因工程改造患者自身T细胞，表达嵌合抗原受体CAR，使T细胞能直接识别肿瘤抗原CAR由抗原识别域通常为单链抗体、铰链区、跨膜区和胞内信号域组成CD19CAR-T在B细胞恶性肿瘤中表现出显著疗效，但也面临细胞因子释放综合征、神经毒性和抗原逃逸等挑战免疫与移植医学天624h5-10主要位点超急性排斥急性排斥HLA移植配型主要考虑的HLA位点数量预存抗体导致的排斥反应发生时间T细胞介导的排斥反应典型发生时间50%发生率GVHD同胞HLA相合造血干细胞移植的GVHD发生率器官移植排斥反应分为超急性、急性和慢性三种类型超急性排斥由预存抗体导致，发生在移植后数分钟至24小时内，表现为血栓形成和器官缺血坏死急性排斥主要由T细胞介导，发生在移植后数天至数月，可通过免疫抑制剂控制慢性排斥是一种复杂的过程，涉及细胞免疫和体液免疫，表现为器官纤维化和功能逐渐丧失造血干细胞移植HSCT特有的免疫学并发症是移植物抗宿主病GVHD，由供者的免疫细胞攻击受者组织导致急性GVHD主要影响皮肤、肝脏和胃肠道；慢性GVHD表现为自身免疫病样症状，可影响多个器官系统GVHD的预防和治疗包括精确的HLA配型、T细胞耗竭、免疫抑制剂和调节性T细胞治疗等免疫学与感染性疾病不同病原体类型诱导不同的免疫应答模式病毒感染主要激活I型干扰素应答和细胞毒性T细胞CTL反应细胞内细菌如结核杆菌主要诱导Th1型应答和巨噬细胞激活细胞外细菌如肺炎链球菌主要诱导中性粒细胞反应和抗体应答寄生虫感染常诱导Th2应答和IgE产生真菌感染诱导Th17应答和中性粒细胞招募新冠肺炎COVID-19是由SARS-CoV-2病毒引起的急性呼吸道感染病毒通过S蛋白与ACE2受体结合进入细胞免疫应答包括先天免疫干扰素反应、NK细胞和适应性免疫抗体和T细胞应答重症患者常出现细胞因子风暴，表现为IL-

6、TNF-α等促炎因子显著升高，导致急性呼吸窘迫综合征ARDS和多器官功能障碍自然与获得性免疫被动免疫主动免疫被动免疫是指直接获得抗体或免疫细胞，而非自身免疫系统产生主动免疫是指机体自身免疫系统接触抗原后产生特异性免疫应答保护性免疫成分的过程被动免疫可分为自然获得和人工获得两的过程同样分为自然获得和人工获得两种形式种形式•自然主动免疫通过自然感染获得，如麻疹感染后产生终生•自然被动免疫主要通过胎盘IgG转运和母乳中分泌型IgA传免疫这种免疫通常强而持久，但获取过程可能伴随疾病风递母源性可在胎儿血液中持续个月，为新生儿提供险IgG6-9早期保护•人工主动免疫通过疫苗接种获得，使用无毒或低毒性抗原•人工被动免疫包括免疫球蛋白注射如破伤风免疫球蛋白刺激免疫系统产生保护性应答现代疫苗技术包括减毒活疫和抗血清治疗这种保护是即时的但短暂的，适用于暴露后苗、灭活疫苗、亚单位疫苗和核酸疫苗等预防和急性感染治疗新生儿免疫系统尚未完全发育，表现为适应性免疫功能不完善、补体水平低下和吞噬细胞功能减弱母源性抗体为新生儿提供早期保护，但也可能干扰疫苗接种效果儿童期免疫系统逐渐成熟，是疫苗接种的关键时期过敏性疾病防控支气管哮喘过敏性鼻炎治疗新进展支气管哮喘是一种慢性气道过敏性鼻炎由环境过敏原如生物制剂代表了过敏性疾病炎症性疾病，特征是气道高花粉、尘螨诱发鼻黏膜IgE治疗的前沿进展抗IgE单抗反应性和可逆性气流受限介导的炎症反应症状包括奥马珠单抗通过中和游离病理机制包括Th2细胞活喷嚏、流涕、鼻塞和鼻痒IgE预防肥大细胞激活抗化、IgE产生、肥大细胞和嗜诊断依靠症状、体征、过敏IL-5单抗美泊利单抗通过减酸性粒细胞浸润、气道上皮原皮肤点刺试验或特异性IgE少嗜酸性粒细胞数量治疗嗜损伤和气道重塑治疗包括检测治疗包括抗组胺药、酸性粒细胞相关疾病双特β2受体激动剂如沙丁胺局部糖皮质激素、白三烯受异性抗体技术和新型免疫调醇、吸入性糖皮质激素和白体拮抗剂和特异性免疫治疗节剂正在研发中个性化医三烯受体拮抗剂如孟鲁司脱敏治疗疗方法基于内源型分型，针特对特定炎症特征设计治疗方案过敏性疾病预防策略包括环境干预如减少室内过敏原、改善空气质量、饮食干预如母乳喂养、谨慎引入高致敏食物和早期免疫调节如益生菌脱敏治疗是唯一可能改变过敏性疾病自然病程的方法，包括皮下免疫治疗SCIT和舌下免疫治疗SLIT环境影响与免疫系统微生物组影响营养影响环境毒素肠道微生物组在免疫系统发育和功能中宏量营养素蛋白质、脂肪、碳水化合空气污染物、臭氧、二氧化氮PM

2.5发挥关键作用共生菌通过代谢产物和物和微量营养素维生素、矿物质平衡可诱导氧化应激和炎症，增加呼吸道过模式分子调节肠道屏障功能和免疫细胞对免疫功能至关重要多不饱和脂敏和自身免疫病风险重金属铅、汞、ω-3分化益生菌可诱导调节性细胞产生，肪酸具有抗炎作用，而高饱和脂肪和高砷具有免疫毒性，可损害免疫细胞功能T促进免疫耐受抗生素滥用导致菌群失糖饮食促进炎症维生素调节先天和内分泌干扰物双酚、邻苯二甲酸酯DA调，与多种免疫相关疾病风险增加相关，适应性免疫功能，缺乏与多种免疫疾病可通过干扰激素信号影响免疫调节职如炎症性肠病、过敏和自身免疫病相关锌、硒和铁等矿物质参与免疫细业暴露石棉、二氧化硅与特定免疫疾胞发育和功能病风险增加相关免疫学前沿探索精准免疫治疗基因编辑技术1基于生物标志物指导的个体化治疗方案CRISPR-Cas9应用于免疫细胞功能增强人工智能应用新一代疫苗免疫组学数据分析和药物开发通用流感疫苗、HIV疫苗和癌症疫苗免疫治疗的未来发展趋势包括多靶点联合治疗策略，如联合不同免疫检查点抑制剂或与常规治疗联用；开发新型免疫调节剂，靶向新发现的免疫检查点；改进CAR-T细胞设计，如开发开关可控CAR-T和实体瘤靶向CAR-T；开发更安全、更有效的基因治疗方法治疗原发性免疫缺陷人工智能与免疫学的结合正在加速免疫研究机器学习算法可用于分析复杂的免疫组学数据，如单细胞RNA测序、质谱流式细胞术和空间转录组学数据AI辅助抗原预测和抗体设计正在加速疫苗和治疗性抗体开发生物信息学工具可以预测新型免疫治疗的疗效和不良反应，指导临床决策深度学习模型可以识别免疫细胞图像和组织病理学特征，提高诊断准确性总结与展望基础知识掌握免疫学核心概念和原理临床应用理解免疫学在疾病诊断与治疗中的应用前沿研究视野跟踪免疫学最新研究进展免疫学未来面临的主要挑战包括解析免疫系统复杂性和多样性，理解个体间免疫应答差异；开发针对难治性疾病的有效免疫治疗策略；应对新发传染病和抗生素耐药；解决免疫治疗相关不良反应；降低创新免疫治疗的成本，提高可及性学习建议建立扎实的分子生物学和细胞生物学基础；养成定期阅读顶级期刊的习惯；参与实验室实践，掌握基本免疫学技术；利用在线资源如免疫学动画和交互式教程；加入学术讨论小组，促进深度学习推荐资源包括经典教材《免疫生物学》、《基础免疫Janeways Abbas学》，以及、等期刊Nature ImmunologyImmunity。