肿瘤药学培训课件下载

肿瘤药学培训课件下载肿瘤及其分类概述肿瘤的定义与发展机制常见肿瘤类型分类根据世界卫生组织WHO的定义，肿瘤是指细胞在各种致癌因素作用1下，基因组发生改变而导致的异常增生肿瘤发展经历启动、促进和进展三个阶段，其中涉及原癌基因激活、抑癌基因失活、DNA修复基癌瘤因改变等多种遗传学改变细胞异常增殖特点源自上皮组织，约占恶性肿瘤的80-90%，如肺癌、胃癌、结肠癌等根据分化程度可分为高、中、低分化型肿瘤细胞具有自主性生长、无限增殖潜能、侵袭性和转移能力等特征与正常细胞相比，肿瘤细胞对细胞凋亡信号不敏感，能逃避免疫监视，并可诱导血管生成，创造有利于自身生存的微环境2肉瘤起源于间质组织，包括骨肉瘤、软组织肉瘤等通常生长迅速，早期即可通过血行转移3白血病起源于造血组织的恶性肿瘤，表现为异常白细胞在骨髓中过度增殖，可分为急性和慢性两大类4淋巴瘤细胞周期与抗肿瘤药物作用细胞周期各阶段特点药物作用与细胞周期的关系周期特异性药物仅对处于特定周期阶段的细胞有效，如抗代谢药物（S期）、植物生物碱（M期）这类药物对快速增殖的肿瘤更有效，但对G0期细胞作用有限周期非特异性药物对细胞周期各阶段均有作用，包括烷化剂、抗肿瘤抗生素等这类药物可以杀伤增殖缓慢甚至处于G0期的肿瘤细胞药物作用时机与疗效关系G1期细胞合成RNA和蛋白质，为DNA复制做准备，此阶段受多种生长因子调控S期DNA合成复制期，染色体DNA复制一次，细胞含DNA量加倍G2期细胞继续合成RNA和蛋白质，为有丝分裂做准备，同时检查DNA复制的完整性抗肿瘤药物分类总览新兴疗法1免疫检查点抑制剂、CAR-T、双特异性抗体靶向治疗2酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂激素治疗3雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、芳香化酶抑制剂传统化疗4烷化剂、抗代谢药、植物生物碱、抗生素、铂类化合物传统化疗药物现代靶向与免疫治疗传统化疗药物通过干扰细胞分裂和增殖过程发挥抗肿瘤作用，包括这些新型药物针对肿瘤特异性靶点或利用免疫系统发挥作用•烷化剂如环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、顺铂等，通过与DNA形成共价键，干扰DNA复制•靶向药物特异性作用于肿瘤细胞的分子靶点，如EGFR、HER

2、VEGF、ALK等与转录•激素类药物针对激素依赖性肿瘤，通过调节内分泌环境抑制肿瘤生长•抗代谢药如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、吉西他滨等，通过干扰核苷酸合成或功能发挥作用•免疫治疗药物包括免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L

1、CTLA-4抑制剂）、细胞疗法（CAR-T）等•植物碱类包括长春碱类（长春新碱、长春地辛）和紫杉烷类（紫杉醇、多西他赛）•抗肿瘤抗生素如阿霉素、表柔比星、丝裂霉素等，通过与DNA结合干扰其功能•其他新型药物如PARP抑制剂、CDK4/6抑制剂、蛋白酶体抑制剂等烷化剂详解烷化剂作用机制主要烷化剂药物分类烷化剂是最早用于临床的抗肿瘤药物之一，其作用机制主要包括氮芥类•形成具有高度反应活性的碳正离子中间体环磷酰胺广谱抗肿瘤药，前体药物，在肝脏活化；异环磷酰胺环磷酰胺的异构体，毒性谱不同；氯氮芥最早用于临床的烷化剂•与DNA分子中的N-7位鸟嘌呤、N-3位腺嘌呤等位点形成共价键•导致DNA链内或链间交联，阻断DNA复制与转录•引起DNA断裂和碱基错配，导致细胞死亡亚硝脲类烷化剂属于细胞周期非特异性药物，对处于各个周期的细胞均有作用，但对快速增殖的细胞更为敏感卡莫司汀BCNU脂溶性强，可穿透血脑屏障；洛莫司汀CCNU口服制剂，适用于脑肿瘤铂类化合物顺铂广谱抗肿瘤活性，肾毒性显著；卡铂顺铂类似物，肾毒性较低；奥沙利铂第三代铂类，神经毒性不同其他烷化剂替莫唑胺口服药物，可穿透血脑屏障，用于胶质瘤；白消安主要用于骨髓移植前预处理抗代谢药物抗代谢药物概述抗代谢药物是一类结构类似于人体内源性代谢物的化合物，通过干扰核酸合成的关键步骤，抑制DNA和RNA的合成，从而阻断细胞增殖这类药物属于细胞周期特异性药物，主要作用于S期细胞年195720%发现时间使用比例5-氟尿嘧啶的发现开启了抗代谢药物在肿瘤治疗中的应用抗代谢药物在所有化疗药物中的使用占比约为20%75%白血病治愈率甲氨蝶呤等抗代谢药物使儿童急性淋巴细胞白血病治愈率显著提高主要抗代谢药物分类叶酸拮抗剂代表药物甲氨蝶呤MTX1作用机制抑制二氢叶酸还原酶，阻断叶酸代谢，影响DNA、RNA合成适应症急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、绒毛膜癌、骨肉瘤特点大剂量使用需要亚叶酸钙解救嘌呤类似物代表药物6-巯基嘌呤6-MP、硫鸟嘌呤2作用机制干扰嘌呤核苷酸合成，抑制DNA、RNA合成适应症急性白血病、慢性粒细胞白血病特点需要通过酶活化，遗传多态性影响疗效植物碱类药物植物碱类药物来源与特点植物碱类主要药物分类植物碱类抗肿瘤药物主要来源于植物提取物或其半合成衍生物，是现代化疗的重要组成部分这类药物主要通过干扰细胞微管功能或阻断拓扑异构酶，抑制细胞分长春碱类裂和DNA复制植物碱类药物属于细胞周期特异性药物，主要作用于M期或S期细胞长春新碱VCR与微管蛋白结合，抑制微管形成，阻断有丝分裂适用于急性白血病、淋巴瘤等主要毒性为周围神经毒性长春地辛VDS对神经毒性较轻，但骨髓抑制较明显长春瑞滨NVB半合成长春花碱，可用于非小细胞肺癌、乳腺癌紫杉烷类紫杉醇PTX促进微管聚合并稳定微管结构，抑制细胞分裂广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多西他赛DTX紫杉醇的半合成衍生物，水溶性更好，不良反应谱略有不同主要毒性骨髓抑制、过敏反应、神经毒性、肌肉关节痛拓扑异构酶抑制剂伊立替康CPT-11拓扑异构酶I抑制剂，阻断DNA复制用于结直肠癌等主要毒性为腹泻、骨髓抑制拓扑替康另一种拓扑异构酶I抑制剂，用于小细胞肺癌、卵巢癌依托泊苷拓扑异构酶II抑制剂，用于小细胞肺癌、精原细胞瘤等临床应用特点植物碱类药物在临床上常与其他抗肿瘤药物联合使用，发挥协同抗肿瘤作用许多植物碱类药物是P-糖蛋白的底物，可能与多药耐药性相关某些植物碱类药物长春花红豆杉（如紫杉醇）需要特殊溶剂制剂，可能引起严重过敏反应，需预防处理这类药物通常通过静脉给药，部分药物（如依托泊苷）有口服剂型长春碱类药物的来源植物，学名为Catharanthus roseus，含有超过70种生物紫杉醇的原始来源植物，为濒危物种，现多采用半合成方法制备碱抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素概述主要抗肿瘤抗生素药物抗肿瘤抗生素是一类从微生物代谢产物中分离获得的具有抗肿瘤活性的化合物与用于抗感染的抗生素不同，抗肿瘤抗生素通药物分类代表药物主要适应症特点及毒性过与DNA/RNA相互作用，抑制核酸合成和功能，干扰细胞增殖这类药物大多属于细胞周期非特异性药物，对处于各个周期的细胞均有作用蒽环类阿霉素DOX、表柔比星、白血病、淋巴瘤、实体瘤心脏毒性为剂量限制性毒作用机制伊达比星性；骨髓抑制；脱发；黏膜炎1DNA插入作用蒽醌类米托蒽醌MIT白血病、淋巴瘤心脏毒性较蒽环类轻；可引起蓝色尿液蒽环类抗生素（如阿霉素）可插入DNA双链碱基对之间，扭曲DNA结构，阻碍DNA和RNA合成博来霉素类博来霉素BLM精原细胞瘤、霍奇金淋巴肺毒性为其特征性毒性；2自由基形成瘤骨髓抑制轻微部分抗肿瘤抗生素可在细胞内形成自由基，导致DNA断裂和氧化损伤丝裂霉素类丝裂霉素CMMC胃癌、食管癌、膀胱癌骨髓抑制显著；可局部用于膀胱灌注3DNA交联作用心脏毒性的预防与管理如丝裂霉素C可与DNA形成交联，阻断DNA复制和转录毒性机制4拓扑异构酶抑制蒽环类药物的心脏毒性主要与自由基损伤、铁离子螯合和线粒体功能障碍有关临床表现包括急性心脏毒性（心电图改某些抗肿瘤抗生素可抑制拓扑异构酶II的活性，导致DNA断裂变、心律失常）和慢性心脏毒性（心肌病、充血性心力衰竭）预防措施严格限制累积剂量（阿霉素一般不超过450-550mg/m²）；使用脂质体制剂（如脂质体阿霉素）；长输注方案（减少峰浓度）；使用心脏保护剂右雷佐生（去铁敏素）；定期心脏功能监测临床警示蒽环类抗生素的心脏毒性可能在停药数月甚至数年后出现，且可能是不可逆的治疗前应评估心脏功能风险因素，治疗期间和治疗后均需长期随访心脏功能博来霉素的肺毒性与累积剂量、年龄、肺部放疗和高浓度氧气暴露有关，应避免这些风险因素的叠加激素治疗药物激素治疗基本原理乳腺癌内分泌治疗激素治疗是利用某些肿瘤对内分泌激素的依赖性，通过调节激素水平或阻断激素作用来抑制肿瘤生长的方法与细胞毒性药物不同，激素治疗药物主要是细胞静力学的，能抑制肿瘤细胞增殖而不直接杀死肿瘤细胞，毒性相对较低，适合长期维持治疗选择性雌激素受体调节剂SERMs激素治疗的靶点与机制代表药物他莫昔芬、托瑞米芬作用机制竞争性结合ER，在乳腺组织中为拮抗剂适用人群ER阳性乳腺癌，尤其适用于绝经前患者主要不良反应潮热、月经不规则、血栓风险增加、子宫内膜癌风险芳香化酶抑制剂AIs代表药物阿那曲唑、来曲唑、依西美坦作用机制抑制芳香化酶活性，减少雌激素合成适用人群ER阳性绝经后乳腺癌患者主要不良反应骨质疏松、关节痛、骨折风险增加选择性雌激素受体降解剂SERDs代表药物氟维司群作用机制结合ER并促进其降解，纯抗雌激素作用适用人群对他莫昔芬或AIs耐药的ER阳性晚期乳腺癌主要不良反应注射部位反应、潮热、恶心前列腺癌内分泌治疗GnRH类似物/拮抗剂代表药物亮丙瑞林、戈舍瑞林GnRH激动剂；地加瑞克GnRH拮抗剂作用抑制垂体LH分泌，降低睾酮水平，达到化学阉割效果激素依赖性肿瘤细胞表面或胞内存在特定的激素受体，如雌激素受体ER、孕激素受体PR、雄激素受体AR等激素与受体结合后，激活下游信号通路，调控细适应症晚期前列腺癌，局部晚期前列腺癌的辅助治疗胞增殖和存活相关基因的表达激素治疗可通过以下机制发挥作用•降低体内激素水平（如芳香化酶抑制剂减少雌激素合成）抗雄激素药物•阻断激素与受体结合（如他莫昔芬竞争性结合ER）•下调激素受体表达（如氟他胺抑制AR表达）代表药物比卡鲁胺、氟他胺第一代；恩扎鲁胺、阿帕鲁胺新一代•通过激素受体调控细胞凋亡（如前列腺癌中的雄激素剥夺疗法）作用竞争性结合AR，阻断雄激素作用适应症联合GnRH类似物用于全雄激素阻断治疗雄激素合成抑制剂靶向治疗药物概述靶向治疗的基本概念主要靶向药物分类靶向治疗是基于肿瘤分子生物学进展发展起来的治疗策略，针对肿瘤细胞特异的或高表达的分子靶点进行干预，具有特异性高、毒副作用相对较低的特点与传统化疗广谱杀伤不同，靶向治疗更加精准，代表了肿瘤治疗的个体化方向靶向治疗的主要特点靶点特异性针对特定分子靶点设计，对肿瘤细胞具有选择性作用，降低对正常细胞的损伤分子标志物指导治疗前需检测相关分子标志物如EGFR突变、HER2过表达等，实现精准用药耐药机制复杂可通过靶点突变、旁路激活、表型转化等多种机制产生耐药毒性谱特异与靶点在正常组织分布相关的特异性毒性，如EGFR-TKI导致的皮疹、腹泻小分子酪氨酸激酶抑制剂TKIs代表药物伊马替尼BCR-ABL、吉非替尼/厄洛替尼EGFR、克唑替尼ALK、索拉非尼多靶点特点多为口服药物，可穿透细胞膜，作用于胞内激酶结构域单克隆抗体mAbs代表药物曲妥珠单抗HER

2、西妥昔单抗EGFR、贝伐珠单抗VEGF特点静脉给药，作用于细胞表面受体或可溶性配体免疫治疗基础肿瘤免疫学基础肿瘤免疫逃逸机制肿瘤免疫学是研究机体免疫系统与肿瘤相互作用的科学，为免疫治疗提供了理论基础机体的免疫系统能够识别和消灭异常细胞，包括肿瘤细胞，这一过程被称为免疫监视肿瘤的发生发展与免疫系统的抗肿瘤功能密切相关免疫抑制分子表达肿瘤细胞表达PD-L

1、CTLA-4配体等免疫抑制分子，抑制T细胞活化和功能抗原性下调MHC-I分子表达降低，肿瘤抗原表达缺失，减少免疫系统识别免疫抑制性微环境招募调节性T细胞Tregs、髓源性抑制细胞MDSCs，分泌免疫抑制性细胞因子如TGF-β、IL-10代谢障碍低氧、乳酸堆积、色氨酸代谢IDO等因素抑制T细胞功能免疫治疗的优势与局限肿瘤免疫编辑理论消除期Elimination1免疫治疗优势免疫系统能够识别并清除早期转化的肿瘤细胞，阻止肿瘤形成这一•可产生持久的抗肿瘤免疫记忆，实现长期缓解阶段涉及先天性和适应性免疫系统的共同参与•对多种肿瘤类型具有广谱活性2平衡期Equilibrium•毒性谱与传统治疗不同，可组合应用免疫系统与残存肿瘤细胞达到动态平衡，免疫系统可控制肿瘤生长但•对部分传统治疗无效的肿瘤有效无法完全消除这一阶段可持续多年，是肿瘤潜伏期逃逸期Escape3免疫治疗局限肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫监视，导致肿瘤进展和临床发病这是免疫治疗主要干预的阶段•有效率有限，通常为20-40%•存在特殊的免疫相关不良反应•响应模式与传统治疗不同，可出现假性进展•生物标志物预测仍不完善免疫治疗的主要策略免疫检查点抑制阻断PD-1/PD-L

1、CTLA-4等免疫抑制信号，恢复T细胞抗肿瘤活性过继性细胞治疗免疫检查点抑制剂免疫检查点概述主要免疫检查点抑制剂免疫检查点是免疫系统的刹车机制，在正常生理条件下防止免疫过度激活和自身免疫反应肿瘤细胞常常利用这些抑制性信号通路逃避免疫系统的监视和攻击免疫检查点抑制剂通过阻断这些抑制性信号，恢复T细胞的抗肿瘤活性，是目前最成功的免疫治疗策略之一CTLA-4抑制剂代表药物伊匹木单抗Ipilimumab1作用机制阻断CTLA-4与CD80/CD86结合，主要作用于T细胞激活初始阶段适应症黑色素瘤、肾细胞癌联合方案特点不良反应发生率高，多用于联合治疗PD-1抑制剂代表药物纳武利尤单抗Nivolumab、帕博利珠单抗Pembrolizumab2作用机制阻断PD-1与PD-L1/PD-L2结合，主要作用于效应阶段的T细胞适应症黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、肾癌、膀胱癌等多种实体瘤及经典霍奇金淋巴瘤特点不良反应相对较低，单药有效，广谱适应症PD-L1抑制剂代表药物阿替利珠单抗Atezolizumab、度伐利尤单抗Durvalumab、阿维鲁单抗Avelumab3作用机制阻断PD-L1与PD-1结合，保留PD-L2信号，理论上可能减少不良反应适应症尿路上皮癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等特点临床疗效与PD-1抑制剂相似，但作用机制略有不同免疫检查点抑制剂的临床疗效细胞免疫治疗CAR-T细胞治疗原理CAR结构演变嵌合抗原受体T细胞CAR-T治疗是一种新型的细胞免疫治疗方法，通过基因工程技术将特异性识别肿瘤抗原的单链抗体片段与T细胞活化信号分子融合，使T细胞获得非MHC限制性识别肿瘤细胞的能力CAR-T细胞治疗代表了个体化癌症治疗的前沿，为传统治疗方法难以控制的恶性血液肿瘤提供了新的治疗选择CAR-T制备流程1从患者体内采集外周血→分离T细胞→体外活化T细胞→病毒载体转导CAR基因→体外扩增→质量控制→回输患者体内2预处理回输CAR-T细胞前通常需要进行淋巴细胞清除性化疗，以清除患者体内的免疫抑制细胞，为CAR-T细胞创造有利的生存和扩增环境CAR-T细胞回输3静脉输注CAR-T细胞，细胞在体内继续增殖并识别靶抗原，杀伤肿瘤细胞4随访监测密切监测不良反应，定期评估疗效，长期随访CAR-T细胞持久性和疾病状态第一代CAR仅包含CD3ζ活化信号，T细胞活化能力和持久性有限第二代CAR增加了共刺激分子CD28或4-1BB，提高T细胞活化和持久性，目前临床应用的主要是第二代CAR第三代CAR包含两个或更多共刺激分子，进一步增强T细胞功能第四代CAR双特异性细胞接合器（）T BiTEsBiTEs概述与作用机制BiTEs与CAR-T细胞的比较双特异性T细胞接合器Bispecific T-cell Engagers,BiTEs是一种新型的免疫治疗药物，由两个单链可变片段scFv通过柔性连接肽连接而成一个scFv识别T细胞上特点BiTEs CAR-T细胞的CD3分子，另一个scFv识别肿瘤细胞表面的特异性抗原，从而将T细胞与肿瘤细胞拉近，形成免疫突触，激活T细胞杀伤肿瘤制备与给药现成药物，直接静脉输注需个体化制备，周期长2-4周半衰期短小时级别，需持续输注可在体内长期存在月-年T细胞来源利用患者体内现有T细胞体外改造患者自体T细胞不良反应CRS和神经毒性风险较低CRS和神经毒性风险较高成本相对较低非常高昂可逆性停药后效应消失，可逆一旦输注，效应持续，不可逆临床应用的BiTEs药物Blinatumomab Blincyto靶点CD19x CD3适应症复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病ALL、微小残留病变MRD阳性的B-ALL给药方式持续静脉输注，28天为一个周期临床疗效R/R ALL完全缓解率约40%，MRD转阴率超过80%Amivantamab靶点EGFR xMET适应症EGFR20外显子插入突变的非小细胞肺癌给药方式静脉输注特点首个针对实体瘤的双特异性抗体临床研发中的BiTEs靶向CD

20、BCMA、CEA、EpCAM等肿瘤抗原的多种BiTEs正在临床试验中新一代BiTEs改进了半衰期，可减少输注频率接合形成BiTEs同时结合T细胞CD3和肿瘤细胞表面抗原，形成T细胞-肿瘤细胞复合物T细胞激活无需共刺激分子和MHC介导，直接激活T细胞释放穿孔素和颗粒酶药物给药管理化疗药物的安全操作主要给药途径与特点1给药途径适用药物优势注意事项个人防护静脉IV大部分化疗药物生物利用度高，可控制给药速率需要静脉通路，血管炎风险使用适当的个人防护装备，包括长袖防护服、丁腈手套双层、护目镜、防护面罩、口罩等；避免皮肤和粘膜接触药物口服PO卡培他滨、伊马替尼等方便，可门诊给药吸收受胃肠道影响，依从性问题皮下SC博来霉素、干扰素方便，避免频繁静脉穿刺局部反应，吸收可能不均匀2动脉灌注肝动脉栓塞化疗局部高浓度，系统毒性低技术要求高，血管并发症工作环境腔内给药甲氨蝶呤鞘内、博来霉素胸腔局部高浓度，治疗特定部位需专业技术，特定毒性在生物安全柜BSC内操作，确保定期维护和检测；工作区域应远离饮食区和人流密集区域；配置溢出处理套件抗肿瘤药物给药方案设计3给药周期废弃物处理根据药物特性和肿瘤类型设计最佳周期；考虑骨髓恢复时间通常21-28天；某些强化方案可使用更短周期如14天配合G-CSF支持将含有细胞毒性药物的废弃物放入专用容器中；废弃物应清晰标记并按照危险废物处理；受污染的锐器应放入防刺穿容器剂量调整4基于体表面积、肾功能、肝功能进行个体化剂量计算；根据不良反应进行剂量调整；特殊人群老年、肥胖的给药考量溢出处理治疗监测制定详细的溢出处理流程；使用专用的溢出处理套件；按照物质安全数据表MSDS的指导进行处理；记录所有溢出事件定期评估血液学、肝肾功能等指标；根据药物特性进行特定监测如蒽环类的心脏功能监测；定期评估疗效和毒性静脉给药注意事项•输液前评估患者静脉通路情况，选择合适的静脉通路•严格遵循药物溶解、稀释和配制指南，确保配制浓度和溶液稳定性•遵循正确的输液顺序，如抗代谢药物通常在烷化剂之前给药•注意输液速度和时间，某些药物需要特定的输注时间如顺铂需要长时间输注•防止血管外渗漏，特别是对于刺激性/起泡性药物如蒽环类•监测患者反应，如过敏、溶血等输液反应特殊人群给药考量肝功能不全患者肾功能不全患者许多抗肿瘤药物经肝脏代谢，肝功能不全可能导致药物清除减慢；根据药物特性和肝功能损伤程度进行剂量调整；密切监测肝功能和药物毒性顺铂、甲氨蝶呤等药物主要经肾脏排泄；根据肌酐清除率调整剂量；某些药物可能需要替代为肾毒性较低的替代药物如卡铂替代顺铂老年患者肥胖患者生理储备下降，可能需要降低起始剂量；更容易出现严重毒性反应；合并用药多，需注意药物相互作用；综合评估获益与风险剂量计算可能采用实际体重、理想体重或调整体重；避免过度给药导致毒性增加；但也需避免剂量不足影响疗效。