血友病的教学课件

血友病教学课件血友病定义血友病是一种染色体连锁隐性遗传病，主要由凝血因子（血友病）X VIIIA或（血友病）的缺乏或功能异常导致这些凝血因子在凝血级联反应IX B中扮演着关键角色，其缺乏使血液无法正常凝结，导致患者出现自发性或创伤后异常出血倾向作为一种严重影响患者生活质量的慢性疾病，血友病患者面临着长期出血风险，尤其是关节和肌肉内出血可导致永久性损伤随着医学进步，现代治疗已显著改善患者预后，但全球范围内的诊疗资源分布不均仍是重大挑战血友病的基本特点主要影响男性（女性为携带者）•临床表现以反复出血为主要特征•严重程度与凝血因子活性水平直接相关•血友病分类12血友病（经典型）血友病（圣诞病）A B由凝血因子缺乏或功能异常导致，约占血友病总数的由凝血因子缺乏或功能异常导致，约占血友病总数的VIII80-85%IX15-20%基因位于染色体长臂位置，是最常见的血友病类型基因位于染色体长臂位置FVIII XXq28FIX XXq27全球发病率约为每名男性中有名患者全球发病率约为每名男性中有名患者•5,0001•30,0001基因突变类型多样，已发现超过种不同突变临床症状通常比同等严重程度的血友病略轻•1,000•A临床表现与血友病相似，需通过特异性因子活性测定区分因子半衰期较长，替代治疗频率可能低于血友病•B•IX A重度血友病中度血友病轻度血友病凝血因子活性＜凝血因子活性凝血因子活性1%1-5%5-40%频繁自发性出血偶发自发性出血自发性出血罕见•••严重关节损伤风险高轻微创伤后明显出血手术或严重创伤后出血•••通常需要预防性治疗可能需要间歇预防治疗••血友病流行病学全球流行病学数据全球患者总数超过万人，其中许多人未得到诊断•40血友病的发病率约为每男性出生婴儿中例•A10,0001-2血友病的发病率约为每男性出生婴儿中例•B30,0001所有种族和民族均可发病，无明显地域性差异•约的患者无家族史，为新发突变•30%发达国家与发展中国家的诊疗水平和患者生存率差异显著•血友病血友病其他罕见类型A B全球血友病类型分布比例血友病的遗传机制连锁隐性遗传基因突变类型X血友病和均为连锁隐性遗传病，导致血友病的基因突变类型多样，包括A BX致病基因位于染色体上男性只有一点突变、缺失、插入、倒位等特别是X条染色体，如携带致病基因则发病；血友病患者中，约的重症患者由X A45%女性有两条染色体，通常需两条均携第号内含子的反向突变（X8intron22带致病基因才发病，因此女性患者极为）引起，使基因转录中断inversion罕见女性携带者携带者女性通常不表现临床症状，但约的携带者因染色体随机失活10-15%X（莱昂氏现象）导致凝血因子活性低于，可能出现轻度出血症状，尤其50%在手术或分娩时需特别关注获得性血友病简介临床特点与流行病学病因与相关疾病获得性血友病是一种罕见的自身免疫性疾病，由于机体产生针对自身凝血因子自身免疫性疾病（通常是因子）的自身抗体，导致凝血功能障碍与遗传性血友病不同，VIII系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病等获得性血友病无家族史，多发生于既往无出血史的中老年人群年发病率约为每百万人口例•1-4恶性肿瘤有两个高峰年龄产后女性（岁）和老年人（岁）•20-3060实体瘤和血液系统恶性肿瘤均可诱发男女比例接近，无性别偏好•1:1约病例无明确病因（特发性）•50%药物反应青霉素类抗生素、苯妥英钠、干扰素等特殊生理状态妊娠、产后（尤其是初产妇）凝血机制基础血管损伤血管内皮损伤暴露基底膜胶原，血小板黏附并激活，释放多种活性物质启动凝血过程凝血级联激活通过内源途径（）和外源途径（组织因子）两条路径激活凝血因XII→XI→IX→X+VII→X子X凝血酶形成激活的因子与因子形成复合物，将凝血酶原转化为凝血酶X V纤维蛋白形成凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，并通过因子交联形成稳定血凝块XIII在血友病中，因子缺乏导致内源途径的因子激活受阻；在血友病中，因子缺乏同样影响内源A VIIIX BIX途径这两种情况都会严重削弱凝血过程中的凝血因子放大效应，使少量的初始刺激无法产生足够的凝血酶，导致凝血功能障碍实验室检查上，血友病患者表现为活化部分凝血活酶时间（）延长，而凝血酶原时间（）正常，APTT PT这反映了内源凝血途径的特异性缺陷通过测定特定凝血因子活性，可确定是血友病还是，以及疾A B病的严重程度血友病临床表现概述临床表现与严重程度相关血友病的临床表现高度依赖于患者体内凝血因子的活性水平重度患者（凝血因子活性）往1%往在婴幼儿期即表现出明显症状，而轻度患者可能直到成年后遭遇创伤或手术时才被发现轻度患者（）5-40%通常无自发性出血•手术、拔牙或重大创伤后延迟性或过度出血•可能终生未被诊断•中度患者（）1-5%偶发自发性出血•轻微创伤后明显出血•术后出血常见•常见临床特征重度患者（1%）•深部组织大面积瘀斑，与创伤程度不成比例关节出血（血友病性关节病）膝、肘、踝关节最常受累•频繁自发性出血•软组织和肌肉内出血导致血肿形成•关节和肌肉内出血常见•粘膜出血口腔、鼻腔、消化道•生命危险性出血风险高•血尿•创伤或手术后持续性出血或再出血•婴儿期接种疫苗后注射部位出血、口腔粘膜撕裂出血•典型出血表现关节出血（血友病性关节病）肌肉内出血黏膜出血关节出血（血友病性关节病）是血友病最常见也最具特征性的表现，肌肉内出血可形成大面积血肿，占所有出血事件的黏膜出血在血友病患者中较为常见，占出血事件的10-20%5-10%占所有出血事件的70-80%好发部位髂腰肌、腓肠肌、前臂肌群口腔出血牙龈出血、拔牙后过度出血••好发部位膝、肘、踝、肩、髋关节•临床表现肿胀、疼痛、活动受限、皮肤瘀斑鼻出血可能难以控制，反复发作••临床表现关节肿胀、疼痛、活动受限、皮肤温热•严重并发症神经血管压迫、间隔室综合征消化道出血表现为黑便、呕血••反复出血导致慢性滑膜炎、软骨破坏、关节畸形•髂腰肌出血可模拟急腹症，常见股三角征泌尿系统出血血尿，可能无症状••长期并发症关节僵硬、肌肉萎缩、慢性疼痛、功能障碍•出血模式在同一患者中往往保持一致，但可能随年龄变化婴幼儿期常见软组织出血，学龄期和青少年期以关节出血为主，成人期则以关节病变和慢性疼痛为主要表现严重并发症危及生命的紧急情况颅内出血、气道出血、严重腹腔内出血和颈部咽后壁出血均属于血友病患者的危及生命的紧急情况，需立即给予凝血/因子替代治疗，目标是使凝血因子活性水平达到不应等待影像学检查结果再开始治疗80-100%颅内出血抑制物形成血友病最严重的并发症，死亡率高达可由轻微创伤约的重度血友病患者和的血友病患者30%20-30%A3-5%B或自发性发生会产生对凝血因子的同种异体抗体（抑制物）临床表现头痛、恶心呕吐、意识障碍、神经系统定临床表现常规剂量因子替代治疗效果差，出血难以••位体征控制需紧急确诊并立即给予高剂量凝血因子替代需使用绕过制剂（如激活的凝血酶原复合物或重组人•CT/MRI•凝血因子）任何疑似颅内出血都必须作为医疗急症处理VIIa•免疫耐受诱导（）是清除抑制物的主要方法•ITI传染病并发症早期血制品导致的传染病，主要是和病毒性肝炎HIV世纪年代前使用未经病毒灭活的血浆制品的患者•2080现代重组凝血因子和病毒灭活技术已极大降低风险•慢性肝病仍是老年血友病患者的重要健康问题•除以上严重并发症外，血友病患者还可能面临长期慢性关节病变、骨质疏松、慢性疼痛以及相关的心理社会问题，如抑郁、焦虑和社交障碍等综合管理这些并发症是血友病治疗的重要组成部分血友病诊断流程临床怀疑确诊检查异常出血史（关节、肌肉、术后）凝血因子活性测定（或）••VIII IX家族出血病史（母系）混合试验（鉴别抑制物存在）••男性患者（女性罕见）法测定抑制物滴度••Bethesda1234初步筛查辅助检查凝血四项延长，正常基因检测（确定突变类型）•APTT PT•血小板计数和功能正常影像学评估关节病变••出血时间通常正常家族成员筛查（携带者检测）••实验室诊断要点鉴别诊断病因子和均降低，延长•von WillebrandVIII vWFPFA-100延长延长APTT获得性血友病无家族史，成人起病，有基础疾病•PT正常正常•肝病多种凝血因子减少，血小板减少多种凝血因子消耗，血小板减少，二聚体升高•DIC D-正常正常TT血小板功能障碍出血时间延长，正常•APTT因子VIII活性降低正常•其他罕见凝血因子缺乏症（X,XI,XIII等）因子活性正常降低准确诊断血友病类型和严重程度对确定治疗方案至关重要早期诊断对预防关节损伤和改善预后具有决定IX性作用对于有家族史的新生儿，可在出生时采集脐带血进行检测，及早确诊并开始预防性治疗抗原和活性正常正常vWF。