天疱疮教学课件

天疱疮教学课件适用于临床医学与皮肤科专业学习天疱疮概述天疱疮是一组罕见但严重的自身免疫性表皮内大疱性疾病，其主要特征是皮肤和黏膜反复出现水疱和糜烂这种疾病的发现和研究历程跨越了整个世纪，从最初的临床描述到后来明确其自身免疫发病机制和病理特征，代表了现代皮肤病学和免疫学发展的重要20里程碑天疱疮的病理特点是表皮内棘层松解，导致表皮细胞间连接丧失，从而形成特征性的表皮内水疱患者体内产生的自身抗体主要针对桥粒蛋白，这些抗体的存在直接导致了角质形成细胞间桥粒结构的破坏流行病学资料

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0.530-601:1年发病率高发年龄性别比例每万人中的发病数（中国数据）岁，中年人群为主要患病人群男女发病率基本相等10天疱疮在全球范围内都属于罕见疾病，但在不同地区和人群中存在一定的发病率差异根据中国皮肤科流行病学调查数据显示，我国天疱疮的年发病率约为万人，这一数据与国际报告的发病率基本一致

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0.5/10发病年龄与人群特征年龄分布特点首发部位特征儿童期发病极其罕见，仅有个案报告约的天疱疮患者以口腔黏膜病变为首发症状，这一特点具有重要的临60%床意义口腔病变常常被患者和非专科医生误认为是普通的口腔溃疡或牙龈青年期发病率相对较低疾病，导致诊断延误中年期发病高峰，占总病例的60-70%老年期近年来发病率呈上升趋势口腔首发的患者通常表现为反复性口腔溃疡，疼痛剧烈，影响进食和说话这些溃疡往往经久不愈，使用常规的口腔溃疡治疗方法效果不佳天疱疮主要分型70-80%15-20%5-10%寻常型天疱疮落叶型天疱疮其他类型最常见的类型，累及皮肤和黏膜次常见类型，主要累及皮肤表层包括红斑型、植物型等罕见亚型天疱疮的分型基于其临床表现、组织病理学特征和免疫学检查结果每种类型都有其独特的发病机制、临床特点和治疗反应，正确的分型对于制定个体化治疗方案至关重要寻常型天疱疮是最常见且最严重的类型，其特征是深在性表皮内水疱，常常累及口腔等黏膜部位这种类型的天疱疮如不及时治疗，死亡率可高达60-90%寻常型天疱疮定义与特征基本定义主要靶抗原英文名称寻常型天疱疮的主要致病抗体针对两种桥粒蛋白Pemphigus VulgarisPV病理特征表皮棘层细胞间抗体沉积IgG分子量，主要存在于黏膜和皮肤基底层Desmoglein3Dsg3130kDa发病机制桥粒蛋白抗体介导的自身免疫反应分子量，主要存在于皮肤上层Desmoglein1Dsg185kDa寻常型天疱疮的发病机制涉及复杂的免疫学过程患者体内产生的类自身抗体主要识别桥粒蛋白和，这两种蛋白是维持角质形成细胞间连接的IgG Dsg3Dsg1关键分子当抗体与这些靶抗原结合时，会激活多种信号通路，包括蛋白激酶通路和丝裂原活化蛋白激酶通路，最终导致桥粒结构的解体和细胞间连接的丧C失落叶型天疱疮特点基本信息好发部位英文名称主要累及面部、头皮、上胸部和背部Pemphigus FoliaceusPF相对于寻常型天疱疮，落叶型是一种较轻呈脂溢性分布，与皮脂腺分布区域重叠的疾病形式病变特征仅侵犯表皮颗粒层和棘层上部不易累及黏膜，口腔病变极为罕见落叶型天疱疮的命名来源于其特征性的临床表现表皮呈片状剥脱，如同树叶凋落这种类型——的天疱疮在巴西某些地区有地方性流行的报告，被称为火野病（），可能与特定Fogo Selvagem的环境因素或感染因子有关与寻常型天疱疮不同，落叶型天疱疮患者的抗体主要针对，而很少产生抗抗体由于Dsg1Dsg3主要分布在表皮的浅层，因此病变也主要局限于表皮的上层，形成浅表性水疱这些水疱很Dsg1快破裂，留下糜烂面，随后结痂愈合其他罕见天疱疮亚型红斑型天疱疮植物型天疱疮药物诱发型，也称是寻常型天疱Pemphigus ErythematosusPemphigus Vegetans为综合征主要特征疮的一个特殊变异型，特征是在皮肤Senear-Usher是面部的红斑性病变，常局限于鼻梁褶皱部位（如腋窝、腹股沟）出现疣和面颊部位，呈蝶形分布患者血清状或菜花样增生性病变这种类型相中可检测到抗桥粒芯糖蛋白Ⅰ和Ⅲ的对较少见，但预后通常比典型的寻常抗体这种类型常被认为是落叶型天型天疱疮要好疱疮的一个变异型天疱疮发病机制概述自身抗体产生机体免疫系统错误识别桥粒蛋白为外来抗原，产生特异性抗体，主要针对和IgG Dsg1Dsg3桥粒结构破坏抗体与桥粒蛋白结合后，激活多种信号通路，导致桥粒解体和细胞间连接丧失棘层松解形成角质形成细胞失去相互连接，表皮内形成裂隙和水疱，纤溶系统被激活天疱疮的发病机制是一个复杂的多步骤过程，涉及遗传易感性、环境触发因素和免疫系统异常激活的相互作用在遗传易感性个体中，某些环境因素（如感染、药物、紫外线暴露等）可能作为触发因子，启动异常的免疫反应分子水平上，天疱疮抗体不仅通过直接阻断桥粒蛋白的功能导致细胞间粘附丧失，还会激活细胞内信号传导通路这些通路包括丝裂原活化蛋白激酶、蛋白激酶和磷脂酰肌醇激酶通路激p38C3-活的信号通路进一步促进蛋白酶的释放和激活，加速桥粒结构的降解天疱疮抗原及靶点分析寻常型天疱疮抗原落叶型天疱疮抗原Desmoglein3Dsg3Desmoglein1Dsg1分子量分子量（完整形式）•130kDa•160kDa主要分布黏膜和皮肤深层分布特点主要在表皮颗粒层••功能维持深层角质形成细胞连接病理意义单一抗原导致浅表病变••抗体意义与黏膜病变密切相关临床表现很少累及黏膜••Desmoglein1Dsg1分子量•85kDa主要分布皮肤浅层•功能维持表层角质形成细胞连接•抗体意义与皮肤病变严重程度相关•桥粒蛋白的分布遵循补偿理论在皮肤中，主要表达在表皮上层，而主要表达在基底层和棘层下部；在黏膜中，在各层都有表达，而表达较少这种分布模式解释了不Dsg1Dsg3Dsg3Dsg1同类型天疱疮的临床表现差异棘层松解的分子机制1抗体结合阶段抗体与桥粒蛋白的胞外域结合，形成抗原抗体复合物，激活补体系统和受体介导IgG-Fc的信号传导2信号传导激活抗体结合引发细胞内钙离子浓度变化，激活蛋白激酶、等信号通路，促进C p38MAPK炎症介质释放3蛋白酶激活纤溶酶原激活物增加，纤溶酶活性上升，胞间连接蛋白被降解，桥粒结构逐渐解体4细胞分离棘层细胞间连接完全丧失，形成表皮内裂隙，最终发展为临床可见的水疱和糜烂近年来的研究发现，天疱疮的发病机制不仅仅是简单的抗体介导的桥粒破坏，还涉及复杂的细胞凋亡和炎症反应抗体结合后，角质形成细胞会发生形态学改变，包括细胞收缩、微绒毛丧失和细胞骨架重组发病诱因与易感因素遗传易感性感染触发关联性和等位基因携带者发病风险显著增加，相病毒感染疱疹病毒、巨细胞病毒等感染可能通过分子模拟机制触发自身HLA HLA-DR4DRw6对危险度可达倍某些单倍型的组合进一步增加发病风险免疫反应14-25HLA家族聚集性虽然天疱疮不是遗传病，但家族发病的报告提示遗传因素的细菌感染链球菌等细菌感染也被报告与天疱疮发病有关，可能通过超抗重要性原机制激活细胞T药物诱发环境因素巯基类药物青霉胺、卡托普利等含巯基的药物是最常见的诱发因子紫外线暴露强烈的日光照射可能激活潜在的自身免疫过程其他药物苯妥英钠、利福平、非甾体抗炎药等也有诱发天疱疮的报告物理创伤手术、烧伤等严重创伤后出现天疱疮的病例提示创伤可能是触发因子天疱疮临床表现总览起病特点全身症状天疱疮起病通常较为隐匿，以上的患者表现为慢性进90%行性病程早期症状可能被误认为是普通的皮肤或黏膜疾病，重要特点大多数天疱疮患导致诊断延误患者常常经历数月甚至数年的反复水疱和糜者在疾病早期和中期通常不烂，期间可能有短暂的缓解期伴有发热、乏力等明显的全身症状，这与其他一些自身水疱特征免疫性疾病不同疱壁薄弱水疱壁极薄，轻微外力即可破裂然而，当病情进展至广泛糜烂阶段时，易于破溃多数水疱在形成后很快破裂患者可能出现尼氏征阳性轻压正常皮肤即可引起表皮剥脱疼痛明显破溃后形成的糜烂面疼痛剧烈低蛋白血症•电解质紊乱•继发感染•败血症（严重病例）•天疱疮的临床表现具有高度的个体差异性有些患者可能仅有局限性的口腔病变，而另一些患者则可能出现全身广泛的皮肤和黏膜受累病情的严重程度与抗体滴度、抗体亚型和患者的免疫状态密切相关寻常型天疱疮临床表现黏膜病变（首发症状）约的患者以口腔黏膜病变起病初期表现为口腔内反复出现的疼痛性溃疡，常位于颊黏膜、舌缘、牙龈和软腭这些溃疡边界不规则，底部覆盖黄白色假膜，周围有红晕患者进食、说话60-90%时疼痛加剧，严重影响生活质量病程进展（数月后）口腔病变出现后数月至年内，皮肤开始出现病变这种从黏膜到皮肤的进展模式是寻常型天疱疮的典型特征，有助于与其他水疱性疾病鉴别部分患者可能同时出现眼结膜、鼻黏膜、生殖器黏膜等1其他黏膜部位的受累皮肤受累分布皮肤病变通常首先出现在胸部、背部、头面部和颈部等皮脂腺丰富的区域随着病情进展，可累及全身任何部位的皮肤病变无特定的对称性分布，常常呈散在性分布模式寻常型天疱疮的口腔病变具有持续性和进行性的特点，与复发性口疮等良性溃疡明显不同患者常常描述为口腔溃疡经久不愈，使用各种口腔药物效果不佳这些溃疡可能导致患者出现吞咽困难、说话不清，严重时影响营养摄入皮肤水疱与糜烂特征水疱形态学特征糜烂面特征大小不一直径从数毫米到数厘米不等水疱破裂后形成的糜烂面是天疱疮最常见的临床表现形状不规则多呈椭圆形或不规则形糜烂面特点表面潮红湿润，有大量浆液性或浆液脓性分泌物渗出糜烂面边缘不整齐，常有残留疱壁极薄呈半透明状，内含清亮或略浑浊液体的疱壁组织附着松弛性水疱疱壁松弛，轻触即破愈合特征糜烂面愈合缓慢，容易继发细菌感染感染后可形成脓疱、脓痂，并散发特殊的恶臭味愈无炎症晕水疱周围皮肤通常无明显红晕合后通常留有暂时性色素沉着或色素减退天疱疮水疱的形成是一个动态过程在疾病活动期，患者可能同时存在不同阶段的皮损新鲜的水疱、刚破裂的糜烂面、正在愈合的结痂区域，以及已愈合的色素沉着区域这种多形性皮损的并存是天疱疮活动期的重要特征尼氏征（）Nikolsky Sign检查方法阳性表现用手指轻压或摩擦患者正常外观的皮肤，观察轻微外力即可引起表皮剥脱，露出潮红的真皮是否出现表皮剥脱现象检查时应选择水疱边面剥脱的表皮呈薄片状，边缘不整齐这一缘附近的正常皮肤，用适中的力度进行横向推现象反映了表皮内细胞间连接的广泛缺陷压诊断意义尼氏征阳性是天疱疮的经典体征，阳性率可达当患者出现不明原因的反复水疱伴尼氏征阳80-90%性时，应高度怀疑天疱疮诊断注意事项尼氏征并非天疱疮特有，在葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征、中毒性表皮坏死松解症等疾病中也可出现阳性因此，需要结合其他临床表现和实验室检查进行综合判断尼氏征的出现机制与天疱疮的病理基础密切相关当表皮内棘层松解广泛存在时，即使是轻微的机械刺激也能够导致已经失去连接的角质形成细胞发生移位和剥脱这一体征的敏感性很高，常常在水疱尚未大量出现时就已经阳性继发性全身影响体液电解质失衡广泛的皮肤糜烂导致大量体液和蛋白质丢失患者可出现低蛋白血症、低钠血症和脱水严重病例每日蛋白质丢失可达30-克，相当于正常人每日蛋白质需求量的这种持续性丢失如不及时补充，可导致营养不良和免疫功能进一步下5050-80%降严重感染并发症糜烂的皮肤和黏膜为细菌入侵提供了门户败血症是天疱疮患者的主要死亡原因之一，死亡率可达常见感染部20-40%位包括皮肤软组织、呼吸道和泌尿道金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌是最常见的致病菌皮肤色素改变愈合后的皮肤常留有持久性色素沉着或色素减退斑色素沉着多呈褐色或黑褐色，可持续数月至数年面部和暴露部位的色素改变对患者的心理健康和社交功能造成显著影响，需要长期的心理支持和美容治疗天疱疮的全身影响远不止皮肤表面的病变慢性疼痛、进食困难、睡眠障碍等问题严重影响患者的生活质量研究显示，天疱疮患者的抑郁和焦虑发生率显著高于一般人群，需要多学科团队的综合治疗落叶型天疱疮的特殊临床特点皮损分布特征皮损形态特点皮损局限性强主要累及头面部、胸背部等皮表浅剥脱仅累及表皮浅层，表现为片状脱屑脂腺丰富区域，呈脂溢性分布模式这种分布与在表皮中的表达模式相对应Dsg1结痂迅速糜烂面很快干燥结痂水疱不明显完整水疱罕见，多为糜烂和结痂黏膜受累极少与寻常型天疱疮形成鲜明对比，落叶型天疱疮很少累及口腔、鼻腔等黏膜部位，这是因为黏膜中表达相愈合较快相比寻常型，愈合速度明显加快Dsg1对较少落叶型天疱疮的临床表现相对温和，患者的整体健康状况通常保持良好由于皮损表浅且愈合较快，患者很少出现严重的并发症如败血症或显著的蛋白质丢失尽管症状相对较轻，但落叶型天疱疮对患者的外观和心理健康造成的影响不容忽视面部和头皮的持续脱屑、结痂常常影响患者的社交活动和职业功能特别是年轻患者，可能因为外观改变而出现严重的心理问题辅助检查病理组织学-表皮内棘层松解这是天疱疮最重要的病理特征在染色切片中可见表皮内形成裂隙和空泡，棘层细胞间的连接完HE全消失裂隙通常位于表皮的不同层次寻常型多在棘层下部，落叶型多在颗粒层棘层松解细胞失去细胞间连接的角质形成细胞在裂隙中呈圆形游离状态，称为棘层松解细胞或细胞这些Tzanck细胞胞质嗜酸性增强，核固缩，是天疱疮的特征性细胞学改变真皮炎症反应真皮乳头层和浅层网状层可见轻到中度炎症细胞浸润，主要为淋巴细胞、组织细胞和少量嗜酸性粒细胞炎症程度通常与疾病活动性相关，继发感染时中性粒细胞增多病理组织学检查是天疱疮诊断的重要依据，但需要注意取材的时机和部位新鲜的小水疱是最佳的取材对象，应避免在糜烂面或继发感染的部位取材取材时应包括完整的水疱壁和疱底，以便观察棘层松解的完整过程不同类型天疱疮的组织学特征略有差异寻常型天疱疮的棘层松解多位于棘层下部，接近基底层；落叶型天疱疮的松解多位于颗粒层和棘层上部；而红斑型天疱疮可能同时在多个层次出现松解直接免疫荧光检查（）DIF检查原理典型表现DIF检查是通过荧光标记的抗人免疫球沉积模式表皮棘层细胞间呈细网状或蕾丝状连续沉积DIF IgG蛋白抗体，直接检测患者皮肤组织中沉积的自身抗体和补体成分这项检查能沉积强度通常为中等到强阳性（）2-4+够显示免疫反应物在组织中的确切定位分布特点在整个表皮厚度内均匀分布和分布模式补体沉积约病例伴有沉积80-90%C3特异性模式这种细胞间连续的网状沉积模式是天疱疮的金标准地位被认为是天DIF疱疮诊断的金标准，阳性率高特征性表现，与其他自身免疫性疾病明显不同达，是确诊天疱疮95-100%必不可少的检查检查的取材同样重要，应选择病变边缘的正常皮肤或早期小水疱，避免在糜烂、感染或陈旧病变处取材DIF标本需要在液氮中速冻或使用特殊传输介质保存，以保持抗原的活性不同类型天疱疮的表现基本相似，但沉积的强度和分布可能略有差异寻常型天疱疮通常显示强阳性的DIF沉积，而落叶型天疱疮的沉积可能相对较弱，主要分布在表皮上层IgG间接免疫荧光检查（）与IIF ELISA1间接免疫荧光（）2酶联免疫吸附试验（）IIF ELISA检测原理使用患者血清与正常皮肤或食管组织切片反应，检测循环中检测靶点定量检测抗和抗抗体，结果以或指数表示Dsg1Dsg3U/ml的抗桥粒蛋白抗体优势特点标准化程度高，结果重现性好，可以区分不同的抗体类型结果判读阳性时显示与相似的细胞间网状荧光模式抗体滴度通DIF临床应用有助于天疱疮分型、评估病情严重程度和治疗反应监测常以血清稀释倍数表示，如、等1:801:160临床意义抗体滴度与疾病活动性密切相关，可用于监测治疗反应和预测复发抗体检测结果与临床表现的关系具有重要的诊断和预后意义仅抗阳性通常表现为局限性黏膜病变，皮肤病变较轻Dsg3仅抗阳性多为落叶型天疱疮，很少累及黏膜Dsg1双抗体阳性病情通常较重，皮肤和黏膜均受累抗体滴度高与疾病活动性和严重程度呈正相关在治疗过程中，定期监测抗体滴度变化对于调整治疗方案具有重要指导意义通常情况下，有效治疗后抗体滴度会逐渐下降，但完全转阴可能需要数月至数年时间部分患者即使临床缓解，抗体仍可持续低滴度阳性血常规和生化学指标血常规异常蛋白质代谢异常电解质紊乱贫血慢性失血和营养不良导致的缺铁性贫血较为低蛋白血症广泛糜烂导致大量蛋白质丢失，血清低钠血症体液大量丢失导致稀释性低钠，血钠可常见，血红蛋白可降至白细胞变化白蛋白常降至以下白球比例倒置降至以下低钾血症长期使用激70-90g/L25-30g/L130mmol/L继发感染时白细胞总数升高，以中性粒细胞增多为球蛋白相对增高，比值常小于，反映慢性素和利尿导致钾离子丢失低钙血症与低蛋白血A/G

1.0主严重感染可出现核左移现象炎症状态症和维生素缺乏相关D实验室检查的异常程度通常与疾病的严重程度和累及范围相关轻症患者可能仅有轻微的炎症指标升高，而重症患者则可能出现多系统的生化异常感染相关指标营养状态评估反应蛋白（）继发感染时显著升高前白蛋白营养状态的敏感指标C CRP降钙素原（）细菌感染的敏感指标转铁蛋白反映蛋白质营养状况PCT血培养败血症患者的确诊依据维生素水平维生素、叶酸等常见缺乏B12。