有机合成教学设计课件

有机合成教学设计第一章有机合成概述有机合成是通过化学反应构建有机分子的科学，是现代化学的核心领域之一它不仅是一门科学，更是一门艺术，需要创造性思维和严谨实践的结合定义与重要性广泛应用有机合成是指通过化学反应将简单分医药研发、新材料创制、农用化学子转化为结构更复杂或具有特定功能品、香料香精、染料颜料等众多领域的有机化合物的过程，是化学领域中都依赖于有机合成技术的发展最具挑战性和创造性的分支之一学习目标有机合成的历史与发展11828年生命力理论的终结德国化学家Friedrich Wöhler首次从无机物氰酸铵合成了有机物尿素，打破了有机物只能由生物体合成的生命力理论，标志着有机化学的正式诞生220世纪中期现代有机合成黄金时代Robert B.Woodward和E.J.Corey等化学家开创性地发展了复杂分子的合成方法，Woodward因维生素B12等复杂天然产物的合成获得诺贝尔化学奖3现代发展精准与绿色现代有机合成强调反应的高效、选择性和环境友好，结合计算化学、催化技术和微流控技术等，朝着更精准、更绿色的方向发展有机合成的基本概念理解有机合成的核心概念是掌握合成设计的基础有机反应可按照机理和反应类型进行分类，了解这些基本概念有助于我们预测反应结果和设计合成路线加成反应取代反应两个或多个分子结合形成一个新分子，通常发生在不饱和键上如烯烃的氢化、卤化、水合等一个原子或原子团被另一个取代如芳香族亲电取代、烷烃的自由基卤化、醇的卤代等反应消除反应重排反应从一个分子中移除原子或原子团形成不饱和键如醇的脱水生成烯烃、卤代烃的脱卤化氢等分子内部结构发生重组，原子位置变化但分子式不变如Beckmann重排、Claisen重排等反应机理分类亲核反应亲电反应自由基反应富电子试剂（亲核体）进攻缺电子中心，常见于羰基化合物的缺电子试剂（亲电体）进攻富电子中心，典型如芳香族亲电取涉及单电子转移和自由基中间体，如烷烃的卤化、加聚反应加成、SN1/SN2反应等代、烯烃的亲电加成等等有机分子结构与反应活性有机分子的结构决定了其反应活性功能团是有机分子中具有特定化学性质的原子集团，是分子发生化学反应的活性中心羰基化合物烯烃与炔烃羰基碳原子呈部分正电性，易受亲核试剂进攻醛、酮、酯、酰氯、不饱和键电子云密度高，易受亲电试剂进攻加成反应是此类化合物酰胺等羰基化合物在有机合成中占据核心地位的特征反应，可用于构建多种官能团芳香环系统卤代烃芳香环具有特殊的π电子离域系统，倾向于发生亲电取代而非加成反碳-卤键具有极性，可发生亲核取代或消除反应活性顺序通常为应芳环上的取代基会影响其反应活性和定位效应碘溴氯氟，是构建碳-碳、碳-杂原子键的重要前体第二章有机合成设计原则有机合成设计是将简单分子转化为复杂目标分子的策略规划，需要综合考虑结构特点、反应选择和条件优化等多方面因素目标分析逆合成分析分析目标分子结构特征，识别从目标分子出发，通过断键分关键官能团、立体中心和骨架析逐步简化为可获得的起始原结构料实验实施合成路线规划按计划执行反应，根据实际情选择合适的反应序列，考虑官况调整条件，解决出现的问能团兼容性和转化效率题合成设计核心策略•选择合适的起始原料，尽量利用商业可得的化合物•尽可能减少合成步骤，提高整体收率•关注立体选择性和区域选择性控制•考虑保护基策略，避免不必要的官能团干扰•评估每一步反应的可行性和可靠性逆合成分析步骤详解逆合成分析Retrosynthesis是由E.J.Corey教授系统发展的合成设计方法，是从目标分子出发，逐步向简单化合物分解的思维过程掌握逆合成分析方法是成为优秀有机合成化学家的关键关键键识别结构分析确定可能的断键位置，优先考虑仔细分析目标分子的结构特征，包括•碳-碳键，尤其是可通过常见反应（如Wittig、格氏试剂、偶联反应等）构建的键•环系大小与类型（脂环、芳香环、杂环等）•环系中的战略性键•立体中心数量与构型•立体中心相关的键•官能团类型与分布•分子的对称性（可简化合成策略）路线评估前体确定综合比较不同断键方案，考虑对每个断键方案评估前体化合物的•步骤数与总收率•商业可得性或合成难度•操作复杂度•官能团兼容性•成本与安全性•立体控制可行性•可扩展性•可能的副反应典型逆合成案例解析通过实际案例分析，我们可以更好地理解逆合成分析的应用以下以一个相对简单的分子为例，展示逆合成思路的应用案例2-苯基乙醇的合成设计目标分子2-苯基乙醇是一种常见的香料分子，具有玫瑰香气我们可以通过以下几种逆合成策略进行分析逆合成路线图示逆合成分析是从目标分子出发，通过概念性的断键操作，逐步推导出可能的合成前体，直至简单的起始原料以下展示了一个更复杂分子的逆合成分析过程断键分析合成子识别策略评估在目标分子中识别可能的断键位置，优先考虑碳-碳将目标分子概念性地分解为合成子synthons，再评估每种断键方案的可行性，考虑前体的获取难键，尤其是连接主要骨架与取代基的键、环连接处转化为实际可用的等价体synthetic度、反应的选择性控制以及可能的副反应等因素，的键以及立体中心附近的键equivalents合成子是理论上的片段，等价体是选择最优路线实际可用的试剂断键符号系统在逆合成分析图中，我们使用特定符号表示不同类型的断键•曲线箭头表示逆合成方向，从复杂到简单⟿•虚线---表示待断裂的键•箭头线段→表示正向合成反应第三章常用有机合成反应有机合成的核心是各种化学反应的灵活运用掌握常用反应的特点、适用范围和机理，是成功实施合成路线的基础碳-碳键形成反应官能团转化立体化学控制•格氏试剂反应有机卤化物与镁形成有机镁试剂，进•氧化反应醇→醛/酮/酸、烯烃环氧化等•立体选择性还原CBS还原、手性催化氢化等攻醛酮等亲电中心•还原反应羰基→醇、硝基→胺、烯烃氢化等•不对称环氧化Sharpless环氧化等•Wittig反应磷叶立德与醛酮反应生成烯烃•卤化反应醇→卤代烃、烯烃加成等•立体选择性加成手性辅助基团控制、底物控制等•Diels-Alder反应共轭二烯与烯烃的环加成•酯化与水解酸与醇形成酯、酯的碱性水解等•手性催化金属络合物、有机小分子、酶催化等•醛醇缩合羰基α位碳负离子对另一羰基的加成•偶联反应钯、镍等过渡金属催化的碳-碳键形成格氏试剂的制备与应用格氏试剂Grignard reagent是有机合成中最重要的试剂之一，由法国化学家Victor Grignard发现，因此获得了1912年诺贝尔化学奖它为构建碳-碳键提供了强大而简便的方法格氏试剂的制备格氏试剂的应用与各类羰基化合物反应•甲醛生成伯醇R-MgX+HCHO→RCH₂OH•醛生成仲醇R-MgX+RCHO→RRCHOH•酮生成叔醇R-MgX+RCOR→RRRCOH•酯生成叔醇R-MgX+RCOOR→RRRCOH•二氧化碳生成羧酸R-MgX+CO₂→RCOOH其他反应•与环氧化物开环反应•与有机卤化物的偶联（需Cu催化）•与酰氯反应生成酮R-X+Mg→R-MgX X=Cl,Br,I关键条件•绝对无水环境，通常在无水乙醚或四氢呋喃中进行•需活化金属镁（碘、1,2-二溴乙烷等活化剂）•反应需在惰性气体保护下进行（氮气或氩气）•注意放热反应的控温反应机理简述Wittig反应详解Wittig反应是由德国化学家Georg Wittig开发的一种重要的碳-碳双键形成方法，因该贡献他获得了1979年诺贝尔化学奖此反应广泛应用于天然产物、药物和功能材料的合成中反应机理磷叶立德制备反应原理磷叶立德的碳负离子进攻羰基碳形成四元环中间体（oxaphosphetane），随后分解得到烯烃和氧化三通常通过三苯基膦与烷基卤化物反应生成季膦盐，再用强碱（如丁基锂、NaH、NaOH等）脱质子得到苯基膦Wittig反应涉及磷叶立德（phosphorus ylide）与醛或酮反应，生成烯烃和氧化三苯基膦反应的本质磷叶立德是将C=O键转化为C=C键Ph₃P+R-X→[Ph₃P⁺-R]X⁻→Ph₃P=CR-基本反应式R₂C=O+Ph₃P=CR₂→R₂C=CR₂+Ph₃P=O立体选择性控制交叉偶联反应简介交叉偶联反应是由过渡金属（主要是钯、镍等）催化的碳-碳键形成反应，因其在有机合成中的重要贡献，2010年诺贝尔化学奖授予了根岸英

一、铃木章和黑川显三位科学家这类反应极大地拓展了有机合成的能力，特别是在药物分子和功能材料的合成中发挥重要作用主要类型铃木偶联Suzuki CouplingHeck反应反应组分有机卤化物+有机硼酸/硼酸酯反应组分有机卤化物+烯烃催化剂钯络合物（如PdPPh₃₄）催化剂钯络合物特点反应条件温和，硼试剂稳定易得，对水不敏感特点无需金属有机试剂，可构建取代烯烃应用芳基-芳基、芳基-烯基键的构建应用医药中间体、天然产物合成Sonogashira偶联反应组分有机卤化物+末端炔烃催化剂钯络合物+铜I盐助催化剂特点温和条件下实现sp²-sp偶联应用合成炔类化合物，广泛用于药物和材料化学催化循环机理大多数钯催化偶联反应遵循类似的催化循环

1.氧化加成Pd0对有机卤化物的C-X键插入

2.转金属与金属有机试剂发生转金属反应

3.还原消除形成新的C-C键并再生Pd0催化剂有机反应机理与电子流动有机反应机理是描述反应过程中分子结构变化的理论模型，通过理解电子流动，我们可以预测反应的进程、产物结构以及选择性箭头推动机理Arrow-pushing mechanism是表示电子流动的标准方法反应机理箭头符号系统常见反应中间体曲箭头→表示电子对的移动碳正离子Carbocation sp²杂化，平面结构，缺电子半箭头⇀表示单电子的移动（自由基反应）碳负离子Carbanion带负电荷的碳，亲核性强鱼钩箭头表示电子离开形成正离子自由基Radical含不成对电子，通常高活性⤻卡宾Carbene中性碳原子含两个未配对电子或一个孤对典型反应机理示例亲电加成反应E2消除反应亲电试剂先进攻π键，形成碳正离子中间体SN2反应机理碱从β-氢提取质子，同时形成碳-碳双键，离去基团离开随后亲核试剂进攻碳正离子，完成加成亲核试剂从背面进攻碳原子，同时离去基团离开示例CH₂=CH₂+HBr→CH₃-CH₂Br一步完成，无中间体，立体构型发生翻转一步协同机理，倾向于形成更稳定的烯烃示例CH₃Br+OH⁻→CH₃OH+Br⁻示例CH₃₃C-Br+OH⁻→CH₃₂C=CH₂+Br⁻+H₂O第四章功能团保护与脱保护在多步有机合成中，分子往往含有多个反应活性位点为了实现选择性转化，需要暂时关闭某些功能团的反应活性，这就是保护基策略的核心思想保护基的选择原则引入简便保护反应应高收率、操作简单、条件温和，避免对其他功能团的干扰稳定性适宜在后续反应条件下必须稳定，能耐受酸、碱、氧化剂、还原剂等，取决于合成路线需求选择性脱除脱保护条件应温和，能选择性移除目标保护基而不影响分子中其他部分经济合理保护基试剂价格合理，原子经济性好，避免使用昂贵或高毒性试剂常见保护基类型羟基保护氨基保护羧基保护•醚类甲基、苄基、THP醚•酰胺乙酰基、Boc、Fmoc•酯类甲酯、乙酯、叔丁酯•硅醚TMS、TBS、TBDPS•氨基甲酸酯Cbz•酰胺N,O-二甲基羟胺•酯类乙酰基、苯甲酰基•亚胺苄亚胺保护基实例分析不同功能团需要不同类型的保护基，选择合适的保护基需要考虑后续反应条件和分子中其他官能团的兼容性以下是几类重要功能团的保护策略实例羟基保护羧基保护氨基保护羟基是最常需要保护的官能团之一，其保护方法多种多样羧基通常通过酯化进行保护氨基的保护在肽合成和杂环合成中尤为重要•甲基醚CH₃I/NaH，脱除需强条件BBr₃•甲酯CH₃OH/H⁺或CH₂N₂，碱性水解脱除•Boc基Boc₂O/DMAP，TFA脱除•TBS醚TBSCl/咪唑，TBAF脱除，耐碱不耐酸•乙酯EtOH/H⁺，碱性水解脱除•Fmoc基FmocCl/DIEA，哌啶脱除•乙酰基Ac₂O/吡啶，碱性水解脱除•叔丁酯t-BuOH/DCC，酸性条件脱除•Cbz基CbzCl/NaHCO₃，氢解脱除•THP醚DHP/PPTS，酸性条件下脱除•苄酯BnOH/DCC，氢解脱除•乙酰基Ac₂O/吡啶，强碱水解脱除选择性保护实例当分子中存在多个相同类型的官能团时，如何实现选择性保护？二醇的选择性保护氨基酸的选择性保护二醇分子中，伯醇通常比仲醇更具反应活性氨基酸同时含有氨基和羧基

1.TBSCl/咪唑（控制当量）优先保护伯醇

1.酸性条件下酯化优先保护羧基

2.环状保护丙酮/H⁺生成缩酮，同时保护1,2-二醇或1,3-二醇

2.碱性条件下与Boc₂O反应优先保护氨基

3.两性离子形式利用pH控制反应位点多步合成中的保护策略设计在复杂分子的合成中，保护基策略常常决定了合成路线的成败设计合理的保护策略需要全局考虑，而非仅关注单个反应步骤保护基策略设计原则1最小化保护步骤每增加一个保护/脱保护步骤，都会降低总收率并增加成本应尽量利用官能团的化学选择性，减少不必要的保护例如如果一个反应对羟基和酯基都有选择性，则无需保护羟基2兼容性评估所选保护基必须能够耐受后续合成步骤中的所有反应条件例如，如果后续步骤涉及强碱，则不应使用酯类保护基常见兼容性问题TBS不耐强酸；乙酰基不耐强碱；苄基不耐氢化条件3脱保护顺序规划在含多个保护基的分子中，脱保护顺序至关重要应设计能够选择性、独立脱除的保护基组合例如同时使用TBSTBAF脱除和BocTFA脱除可实现正交保护4官能团相互作用考虑保护或脱保护反应可能引发分子内部的意外反应例如，脱除氨基保护基后，新释放的氨基可能进攻邻近的酯基解决方案调整反应顺序或选择不同类型的保护基正交保护策略正交保护是指使用可以在不影响其他保护基的情况下选择性移除的保护基组合这种策略在多官能团分子的合成中尤为重要例如，在肽合成中常用的正交保护组合•α-氨基Fmoc碱性脱除•侧链氨基Boc酸性脱除•羧基叔丁酯酸性脱除•羟基TBS氟离子脱除第五章合成路线优化与实验设计优秀的合成路线不仅要能够成功构建目标分子，还需要具备高效率、高选择性和实用性合成路线的优化是有机合成研究中至关重要的环节合成路线评估指标收率步骤数选择性总收率与步骤收率合成步骤与线性度区域与立体选择性总收率是衡量合成效率的关键指标，等于所有步骤收率的乘积步骤越少通常意味着更高效的合成考虑收敛式合成代替线性合高选择性反应减少分离纯化负担，提高总收率评估关键步骤的10步合成，每步90%收率，总收率仅为35%；而每步80%收成，将复杂分子分解为可并行合成的片段，再组装选择性控制效果，优化反应条件以提高选择性率，总收率则降至11%可扩展性规模放大潜力实验室级别可行的路线在放大生产时可能面临挑战评估每步反应的热控制、搅拌效率、危险性和成本等因素实验设计与优化方法单变量优化多变量优化传统方法固定其他参数，单独改变一个变量（如温度、溶剂、催化剂量等），观察对结果DOE（实验设计法）通过统计学方法设计最小数量的实验，同时考察多个变量的影响及其的影响交互作用优点直观、易于理解因果关系；缺点耗时且可能忽略变量间的交互作用优点效率高，能发现变量间的相互作用；缺点需要统计学知识，设计和分析较复杂高通量筛选利用自动化设备并行进行大量小规模反应，快速筛选最优条件优点速度快，数据量大；缺点需要专门设备，小规模结果可能与放大存在差异绿色化学理念合成路线优化案例通过分析实际合成案例，我们可以更好地理解合成路线优化的原则和方法以下以一个经典药物分子的合成路线优化为例进行分析奥司他韦Oseltamivir合成路线优化奥司他韦商品名达菲是一种重要的抗流感药物，其合成路线的优化是药物化学中的经典案例第一代合成路线Gilead公司1实验安全与操作规范有机合成实验涉及多种危险化学品和操作，严格遵守安全规范是保护实验人员和环境的基本要求，也是确保实验顺利进行的前提常见危险及防护废弃物处理实验室规范•火灾风险易燃溶剂远离火源，配备适当灭火器•有机废液分类收集，不同类型溶剂分开存放•实验前检查设备状态、气体供应、冷却系统等•爆炸风险高压反应使用防爆屏，避免过氧化物积累•重金属废液专门容器收集，避免环境污染•操作规范准确记录、标签清晰、遵循标准操作流程•毒性风险通风橱操作，使用手套、护目镜等个人防护装备•固体废弃物危险品与普通垃圾分开处理•应急预案了解紧急出口、灭火器位置和应急处理流程•腐蚀风险强酸碱专用防护，配备洗眼器和紧急淋浴•废气处理确保通风系统正常运行，特殊气体使用捕集装置•清洁维护实验后及时清理工作台和设备特殊反应的安全注意事项放热反应高压反应低温反应格氏试剂制备、硝化反应等强放热反应需缓慢进行，配备有效冷却系统，必要时使用滴加漏斗控制添加速氢化反应等高压操作需使用专用高压设备，确保压力表正常工作，反应前检查密封性操作人员应经过专锂试剂、强碱反应等低温操作需注意干冰、液氮等致冻风险，佩戴防冻手套干燥管防止吸湿，确保惰性率监控反应温度，准备冰浴应对过度放热门培训，反应时使用防爆屏，避免过度加压气体保护系统正常运行，避免空气进入第六章有机合成实验技能训练理论知识只有通过实验操作才能真正转化为实际能力有机合成实验技能是化学专业学生必须掌握的核心能力，涉及仪器使用、操作技巧和结果分析等多方面常用仪器设备介绍反应装置•反应瓶圆底烧瓶、三颈瓶、反应管•加热设备油浴、电热套、微波反应器•冷却装置冷凝管、低温反应浴-78°C干冰/丙酮浴•搅拌系统磁力搅拌、机械搅拌分离纯化设备•旋转蒸发仪快速浓缩溶液•柱层析硅胶柱、自动分离系统•重结晶装置热过滤、冷却结晶•萃取装置分液漏斗、连续萃取器分析鉴定仪器•薄层色谱TLC反应监控、纯度检查•熔点测定仪固体纯度初步判断•核磁共振NMR结构鉴定的主要手段•质谱MS、红外IR辅助结构确认基本操作技能•无水操作无水溶剂制备、无水装置组装、惰性气体保护•低温反应干冰浴制备、液氮浴使用、低温反应控制•滴加技术控制滴速、均匀加料、温度监控•过滤技术抽滤、重力过滤、热过滤•萃取纯化液液萃取、酸碱萃取、盐析•柱层析操作装柱、上样、洗脱、检测实验案例醇的合成与纯化以苯乙醇的格氏试剂合成为例，详细讲解有机合成实验的完整流程，包括实验设计、操作步骤和结果分析实验原理本实验利用格氏试剂与甲醛反应合成苯乙醇首先由溴乙苯与镁制备格氏试剂，随后与甲醛反应生成苯乙醇反应涉及两个关键步骤

1.格氏试剂制备C₆H₅CH₂Br+Mg→C₆H₅CH₂MgBr

2.与甲醛反应C₆H₅CH₂MgBr+HCHO→C₆H₅CH₂CH₂OH实验步骤格氏试剂制备实验准备•装置组装三颈瓶、冷凝管、搅拌器、滴液漏斗、氮气保护•玻璃器材干燥所有玻璃器材在110°C烘箱中干燥2小时•镁活化加入少量碘晶体，加热轻微回流•溶剂处理无水四氢呋喃THF通过钠丝回流除水•反应操作溴乙苯/THF溶液缓慢滴加到镁上，控制反应速率•试剂准备镁条表面清洗去除氧化层，溴乙苯重蒸提纯•反应完成标志镁基本消耗完，溶液呈灰色浑浊状产物分离纯化与甲醛反应•萃取乙醚萃取反应混合物3次•甲醛制备多聚甲醛加热产生气态甲醛•洗涤乙醚层依次用水、饱和食盐水洗涤实验案例芳香族亲电取代反应芳香族亲电取代反应是有机合成中的基础反应类型，也是实验教学中的重要内容以硝基化反应为例，详细讲解实验原理、操作要点和注意事项苯的硝基化反应反应原理苯环在硝酸和硫酸混合物硝化混酸作用下发生亲电取代反应，生成硝基苯反应机理涉及

1.硝化试剂形成HNO₃+H₂SO₄→NO₂⁺+HSO₄⁻+H₂O

2.亲电进攻NO₂⁺+C₆H₆→C₆H₆NO₂⁺

3.去质子化C₆H₆NO₂⁺+HSO₄⁻→C₆H₅NO₂+H₂SO₄实验操作流程010203试剂准备反应操作反应终止配制硝化混酸在冰浴条件下，将浓硝酸10mL缓慢加入浓硫酸15mL中，搅拌均匀注意混酸配制过程在三颈瓶中加入苯5mL，冰浴冷却在强力搅拌下，缓慢滴加预先配制的硝化混酸，控制反应温度在5-将反应混合物缓慢倒入冰水中100mL，搅拌均匀注意此步骤放热明显，应缓慢操作，确保充分冷却放热明显，必须在冰浴中进行，加料速度要慢10°C滴加完成后，升温至室温，继续搅拌1小时分出有机层，水层用二氯甲烷萃取20mL×30405产物处理产物纯化合并有机层，依次用水30mL×

2、5%碳酸钠溶液30mL×2和饱和食盐水30mL洗涤无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸除去溶剂，得到粗产品减压蒸馏纯化收集沸点为210-211°C的馏分，即为硝基苯或者重结晶纯化用乙醇作溶剂进行重结晶，得到黄色针状晶体产物鉴定方法物理性质测定光谱分析化学鉴定实验室操作技能培养有机合成不仅需要理论知识，更需要扎实的实验操作技能以下介绍几种关键的实验室操作技术，这些技能是成功开展有机合成实验的基础蒸馏技术柱层析分离滴定分析蒸馏是基于不同组分沸点差异的分离纯化方法柱层析是有机合成中最常用的分离纯化技术成滴定是测定反应物浓度和纯度的重要方法酸碱根据需要选择简单蒸馏、分馏或减压蒸馏关键功的关键在于正确选择洗脱剂系统、适当的柱径滴定、氧化还原滴定和络合滴定在有机合成中各技术点包括温度控制、冷凝效率和收集时机判与长度比例、均匀装柱和合理的上样量TLC预有应用准确的终点判断是关键，可借助pH断减压蒸馏适用于高沸点或热不稳定化合物，实验可帮助确定最佳洗脱条件注意控制洗脱速计、电位计或指示剂标准溶液的配制和标定要需注意系统气密性和压力控制度，避免柱床干裂，及时收集和检测各组分严格按照标准操作流程进行，确保数据准确性高级实验技能无水无氧操作低温反应控制重结晶技术许多有机反应对水和氧敏感，需在特殊条件下进行掌锂试剂、格氏试剂等反应常需在低温下进行干冰/丙重结晶是获得高纯度晶体产品的重要方法选择合适溶握Schlenk技术、手套箱操作和气体置换方法是开展这酮浴-78°C、液氮/乙醇浴等冷却系统的制备和维持是剂、控制溶解温度和冷却速率、活性炭脱色处理和晶体类反应的前提溶剂的无水处理、装置的气密性检查和基本技能温度监控、反应物缓慢加入和保持低温环境收集与干燥等环节都需要技巧对于难结晶化合物，可惰性气体保护系统的正确使用都是关键技能点的时间控制都需要精细操作尝试混合溶剂系统或晶种诱导结晶第七章有机合成中的常见问题与解决方案即使经验丰富的化学家也会在合成实验中遇到各种问题识别常见问题并掌握解决方法，是提高合成成功率的关键反应不完全的原因分析反应条件不适宜试剂或溶剂问题•温度过低反应速率慢，无法在合理时间内完成•试剂纯度低含有抑制反应的杂质•温度过高促进副反应，产物分解•试剂失效如过氧化物分解、氢化试剂氧化•浓度不适过稀导致反应速率慢，过浓可能引起局部过热•溶剂不适溶解性差或与反应物相互作用反应动力学限制•达到平衡反应已达平衡，无法进一步转化•底物位阻空间障碍阻碍反应进行•催化剂失活催化剂被副产物毒化或分解副反应及其控制多官能团干扰过度反应多个反应性官能团存在时，可能发生竞争反应产物继续参与反应，导致二次反应或多次反应解决方案使用保护基策略；调整反应条件提高选择性；利用官能团反应活性差异解决方案精确控制反应物比例；控制反应时间；降低温度；实时监测反应进程异构化与重排某些条件下，产物可能发生异构化或分子重排解决方案避免强酸碱条件；控制反应温度；缩短反应时间；调整反应路线产物分离纯化难点•近似结构异构体采用特殊色谱技术，如手性柱、HPLC；尝试选择性结晶或形成可分离的衍生物•乳化现象加入盐类破乳；使用离心分离；改变溶剂系统•树脂状产物尝试特殊结晶技术；转化为易结晶衍生物；采用蒸馏或升华纯化•热不稳定产品低温操作；减压条件；避免长时间处理典型问题案例分析通过分析实际合成中遇到的问题及其解决过程，可以更好地理解有机合成的挑战和应对策略以下是几个典型问题案例及其解决方法案例一格氏试剂反应失败第八章前沿有机合成技术简介现代有机合成化学正经历快速发展，新技术、新方法不断涌现，极大地拓展了合成化学的能力边界了解前沿技术趋势对于从事有机合成研究具有重要意义不对称合成技术催化剂设计与应用立体选择性控制是合成药物和功能材料的关键技术•手性配体设计BINAP、BOX、SALEN等系列手性配体催化技术是现代合成化学的核心，新型催化剂不断推动合成边界的发展扩展•酶催化利用生物催化剂的高选择性实现不对称转化•过渡金属催化钯、铑、钌、金等贵金属催化体系的精绿色合成与可持续发展细调控•不对称自催化产物促进自身合成的高效循环系统环境友好的合成方法日益重要•有机小分子催化不含金属的有机催化剂，环境友好且•动力学拆分利用反应速率差异分离对映体高选择性•C-H活化直接官能团化未活化C-H键，避免预官能团化•双功能催化同时激活亲电和亲核试剂的催化系统•电化学合成利用电子作为清洁试剂，减少化学废弃物•光催化利用可见光激发催化剂，实现温和条件下的自•连续流动合成提高反应效率、安全性和可控性由基反应新兴合成平台微流控技术人工智能辅助合成利用微通道反应器实现精确控制的反应环境，优势包括高效传热传质、精确停留时间控机器学习和人工智能在合成路线设计、反应条件优化和结果预测中的应用计算机辅助合成制、安全处理危险中间体、易于自动化和规模放大规划CASP可快速评估多种合成路线，指导实验设计光、电协同催化结合光催化和电化学方法，在温和条件下实现传统方法难以完成的转化这种协同策略为构建复杂分子提供了新思路，同时大幅减少能源消耗和废弃物产生这些前沿技术正在改变有机合成的面貌，使合成化学家能够以更高效、更环保的方式构建复杂分子关注这些发展趋势，对于开展创新性的合成研究具有重要指导意义未来展望与学习建议有机合成是一门不断发展的学科，随着新技术和新理念的涌现，其边界在持续扩展为了在这个领域保持竞争力，需要关注未来发展趋势并不断学习新知识有机合成研究热点自动化合成复杂分子合成可持续合成自动化合成平台正迅速发展，结合机器人技术、流动化学和人工智能，实现高通量合成和优对结构更复杂、功能更特殊的分子的合成需求不断增加新型骨架构建方法、选择性官能团化环境友好型合成将成为主流研究热点包括使用可再生原料替代石油基化学品、开发高原子化未来趋势包括全自动多步合成系统、自主学习的合成优化算法和远程操作的合成实验室技术和复杂立体中心控制策略是重要研究方向特别是在药物研发领域，对于能快速构建并优经济性反应、减少或消除有毒试剂、降低能源消耗的温和反应条件、闭环利用催化剂和溶剂这些技术将极大提高研发效率，缩短从设计到产品的周期化复杂分子库的合成方法有着强烈需求等绿色化学指标将成为评估合成路线的重要标准学习资源推荐123经典教材核心期刊在线资源•《Advanced Organic Chemistry》CareySundberg•Journal ofthe American Chemical SocietyJACS•Organic ChemistryPortal•《Organic Chemistry》Clayden,Greeves,Warren•Angewandte ChemieInternational Edition•SciFinder/Reaxys数据库•《Strategic Applicationsof NamedReactions inOrganic Synthesis》Kürti•Journal ofOrganicChemistry•AmericanChemicalSociety网络课程Czakó•Organic Letters•MIT/Stanford等开放课程•《The Logicof ChemicalSynthesis》CoreyCheng•Chemical Science•Chemistry YouTube频道和学术社交媒体实践与创新的重要性有机合成是一门实践性极强的学科，理论学习必须与实验实践紧密结合建议学习者•跟随导师或有经验的研究者实践基础反应和操作技能•从简单合成开始，逐步挑战更复杂的目标分子•保持详细的实验记录，包括成功和失败的案例•定期阅读最新文献，了解前沿进展•参与学术交流，如研讨会和学术会议•不断思考如何改进现有方法，培养创新思维有机合成不仅是一门科学，也是一门艺术，需要创造性思维与严谨实践的结合通过持续学习和实践，每位学习者都能在这个领域找到属于自己的发展方向课程总结本课程系统介绍了有机合成的基本原理、设计方法、实验技能和前沿发展，旨在培养学生从理论到实践的全面能力核心理念回顾合成设计思维反应工具箱有机合成设计需要逆向思维能力，从目标分子出发，通过合理断键分析，找到合适的起始原料和反应路掌握各类反应的适用范围、机理和局限性，是成功实施合成路线的基础碳-碳键形成反应、官能团转化线这种逆合成分析方法是现代合成设计的核心工具和选择性控制方法构成了有机合成的基本工具箱创新思维实验技能优秀的合成化学家需要创新思维，不断寻求更高效、更选择性和更环保的合成方法关注前沿发展，保有机合成需要扎实的实验操作技能，包括反应装置搭建、无水无氧操作、产物分离纯化和结构鉴定等持学习热情，是持续进步的关键这些技能需要通过反复实践才能熟练掌握设计思维与实验技能并重理论指导实践实践检验理论谢谢聆听课程结束，探索才刚开始感谢各位同学参与本次有机合成教学课程我们希望这门课程为你们打开了有机合成的大门，激发了对这一领域的兴趣和热情欢迎提问与讨论扩展学习资源后续学习支持有关课程内容的任何问题，无论是理论疑惑还是实验技巧，都欢迎课程网站已上传补充阅读材料、习题集和实验视频图书馆专门区高级有机合成选修课程、课题组开放日和暑期实习项目将在学期末随时提出实验室开放时间内，教师和助教将提供个别指导域设有推荐书目专架，电子资源可通过校园网访问公布有志于继续深造的同学可预约个人学业规划咨询联系方式授课教师实验指导在线资源张教授李助教课程网站chem.university.edu.cn/organic办公室化学楼304室实验室化学楼B区201室讨论论坛forum.chem.university.edu.cn电子邮箱zhang@university.edu.cn电子邮箱li@university.edu.cn资料下载cloud.university.edu.cn/organic办公时间周

二、周四14:00-16:00实验室开放周一至周五9:00-17:00有机合成是一门既需要理论思考又需要实践操作的学科，希望大家在今后的学习和研究中不断探索，享受创造分子的乐趣期待在更高级的课程或研究项目中与你们再次相遇！化学让生活更美好！。