病理学萎缩教学课件

病理学萎缩教学课件第一章萎缩概述萎缩的定义与意义萎缩与其他细胞适应性变化的关系萎缩是指细胞、组织或器官体积减小，功能下降的一种适应性变化这种变化可以是生•肥大细胞体积增大理性的自然过程，也可以是对病理性刺激的响应•增生细胞数量增加萎缩是机体对不良环境的一种保护性适应，通过减少能量消耗来维持生存，但长期萎缩会导致功能障碍甚至器官衰竭萎缩的分类1生理性萎缩是正常生长发育和衰老过程中的自然现象，无病理学意义•胸腺在青春期后逐渐萎缩•子宫在分娩后体积明显缩小•乳腺在哺乳期结束后萎缩•老年人皮肤萎缩变薄2病理性萎缩由疾病或有害因素引起，常伴有功能障碍•营养不良导致的全身组织萎缩•缺血引起的器官萎缩•神经损伤导致的肌肉萎缩萎缩的机制总览蛋白质合成减少蛋白质分解增加细胞器减少核糖体数量减少，mRNA翻译效率下降，导致泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体系统活性线粒体、内质网等细胞器数量减少，体积缩细胞内新蛋白质合成障碍增强，加速细胞内蛋白质降解小，导致细胞代谢功能下降自噬细胞内的清理工自噬的基本过程自噬在萎缩中的作用

1.自噬体形成细胞质膜形成双层膜结•清除损伤细胞器，维持细胞内环境稳构定

2.包裹待降解物质如受损细胞器、蛋•释放氨基酸等小分子物质供细胞再利白质聚集体用

3.与溶酶体融合形成自噬溶酶体

4.内容物降解水解酶消化待降解物质细胞萎缩的分子机制蛋白酶体途径自噬溶酶体途径泛素标记的蛋白质被26S蛋白酶体降解，此过程自噬体包裹细胞质成分并与溶酶体融合，降解蛋在肌肉萎缩中尤为活跃白质和细胞器信号通路调控钙依赖蛋白酶IGF-1/PI3K/Akt通路下调，FoxO转录因子活钙稳态失衡激活钙蛋白酶，降解肌肉蛋白和细胞化，促进萎缩相关基因表达骨架萎缩的形态学表现细胞水平变化组织与器官水平变化•细胞体积明显缩小•组织结构变薄•细胞核相对密集（核浓缩）•器官体积明显减小•细胞质内可见脂褐素沉积•器官重量减轻•细胞器数量减少•表面变得皱缩不平•细胞间隙增大•切面可见纤维组织相对增多典型病理实例脑萎缩阿尔茨海默病脑萎缩特征病理学机制阿尔茨海默病是老年性痴呆的主要类型，其病理特征包括•β-淀粉样蛋白沉积形成老年斑•大脑皮层弥漫性萎缩，尤其是额叶和颞叶•tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结•海马区严重萎缩（记忆功能区域）•神经元突触连接减少•脑沟增宽，脑回变窄•神经元凋亡导致数量减少•脑室系统扩大阿尔茨海默病脑萎缩病理特征宏观病理改变微观病理改变•脑重量减轻（正常约1300g，重度•神经元数量显著减少AD可减至900g）•老年斑（Aβ沉积）•脑回变窄，脑沟增宽•神经纤维缠结（tau蛋白聚集）•脑室系统代偿性扩大•星形胶质细胞增生•皮层厚度减少30%-40%•神经突触密度下降典型病理实例肌肉萎缩神经源性萎缩与肌源性萎缩的区别脊髓性肌萎缩症SMA是一组由脊髓前角运动神经元变性导致的遗传性疾病神经源性萎缩肌源性萎缩•SMN1基因突变由神经支配丧失引起由肌肉本身疾病引起•前角细胞减少呈分组萎缩（同一运动单位）随机分布的萎缩•肌纤维束萎缩伴有神经原性肌纤维类型分组无明显纤维类型分组肌纤维成角化肌纤维圆形化萎缩与缺血的关系血液供应减少氧气与营养物质减少动脉狭窄、栓塞或血栓形成导致组织血液灌注不足细胞缺氧、葡萄糖供应不足，代谢受阻ATP生成减少蛋白质合成下降线粒体氧化磷酸化受损，细胞能量供应不足能量缺乏导致蛋白质合成障碍，同时激活自噬和蛋白酶体系统萎缩与营养不良营养不良导致萎缩的机制癌症恶病质中的肌肉萎缩•蛋白质和能量摄入不足癌症恶病质是一种复杂综合征，特征为进行性体重减轻、肌肉萎缩和全身性炎•必需氨基酸缺乏影响蛋白质合成症反应•激素水平改变（胰岛素、IGF-1下降）•促炎因子增加（TNF-α、IL-6等）•肿瘤分泌因子直接促进蛋白质分解•泛素-蛋白酶体系统激活•系统性炎症激活蛋白质降解途径•食欲下降导致营养摄入减少萎缩与内分泌失调甲状腺功能减退性腺功能减退甲状腺素缺乏导致雌/雄激素缺乏导致•基础代谢率下降•生殖器官萎缩•蛋白质合成减少•骨质疏松•皮肤附件萎缩（毛发稀疏）•皮肤萎缩变薄•肌肉萎缩无力•肌肉质量减少肾上腺皮质功能减退糖皮质激素缺乏导致•全身消瘦•肌肉萎缩无力•胃肠道萎缩•免疫系统萎缩萎缩与神经损伤急性期（损伤后周）11-2神经支配丧失后，肌肉无法接收神经冲动，导致肌纤维兴奋性下降，蛋白质合成减少2亚急性期（周）2-4蛋白酶体系统和自噬溶酶体系统激活，肌肉蛋白质降解加速，肌纤维横截面积减少约40%慢性期（个月）31-3肌纤维进一步萎缩，部分肌纤维被脂肪和结缔组织替代，肌肉功能严重受损4再神经支配期（若可能）神经再生和肌肉再次接受神经支配，启动蛋白质合成，肌纤维体积逐渐恢复萎缩的诊断方法影像学检查组织学检查生化与分子检测•CT器官密度与体积测量•活检获取组织样本•肌酸激酶肌肉损伤标志物•MRI软组织分辨率高，可精确评估萎缩•HE染色观察细胞大小和密度•激素水平测定程度•特殊染色评估不同细胞成分•炎症因子检测•超声可动态观察器官大小变化•免疫组化检测特定蛋白表达•蛋白质组学分析•X线骨骼肌肉萎缩的初步筛查影像学揭示萎缩真相在萎缩诊断中的优势脑萎缩的特征MRI MRI•无辐射，可多次随访•脑沟增宽，脑回变窄•多平面成像，全方位评估•脑室系统扩大•软组织对比度高，细微变化可见•皮层厚度减少•可进行定量分析，精确测量体积•海马体积减小（阿尔茨海默病）•基底节体积变化（帕金森病）萎缩与细胞凋亡的关系细胞凋亡概述细胞凋亡是一种程序性细胞死亡形式，特征为细胞皱缩、染色质固缩、DNA断裂和凋亡小体形成凋亡信号通路•外源性途径死亡受体（Fas、TNFR）激活•内源性途径线粒体释放细胞色素C•Caspase级联反应执行蛋白水解萎缩与凋亡的区别•萎缩是细胞体积减小，但仍存活•凋亡是细胞的死亡过程•萎缩可逆，凋亡不可逆萎缩中的凋亡作用萎缩与自噬的动态平衡应激反应自噬启动营养缺乏、缺氧等应激条件激活自噬反应mTOR抑制和AMPK活化促进ULK1复合体形成物质再利用自噬体形成降解产物被细胞重新利用，维持基本生存双层膜结构包裹细胞质成分和损伤细胞器内容物降解与溶酶体融合溶酶体酶解内容物，释放氨基酸等小分子自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体临床相关萎缩的治疗策略1营养支持与代谢调节•高蛋白质饮食补充提供必需氨基酸•维生素D和钙补充维持骨骼健康•omega-3脂肪酸抑制炎症反应•抗氧化剂减轻氧化应激损伤•支链氨基酸促进蛋白质合成2激素替代疗法•甲状腺素替代治疗甲减导致的萎缩•性激素替代改善生殖系统萎缩•生长激素促进蛋白质合成•皮质类固醇治疗肾上腺皮质功能减退3神经康复与功能恢复•物理治疗维持关节活动度•电刺激治疗模拟神经冲动•渐进性抗阻训练预防肌肉萎缩萎缩的预防与管理早期识别风险因素生活方式干预•慢性疾病筛查糖尿病、高血压•营养状况评估BMI、白蛋白水平规律运动•肌肉功能测试握力、步行速度•神经系统检查反射、感觉评估有氧运动与抗阻训练相结合，每周至少150分钟•激素水平监测甲状腺功能、性激素均衡饮食富含优质蛋白质、全谷物、新鲜蔬果充足睡眠保证7-8小时高质量睡眠，促进组织修复病理学萎缩的研究前沿分子靶点药物开发针对萎缩关键信号通路的小分子抑制剂或激活剂正在研发中•肌肉特异性雄激素受体调节剂SARMs•肌生成蛋白Myostatin拮抗剂•自噬调节剂rapamycin及其类似物•蛋白酶体抑制剂的优化应用干细胞与再生医学利用干细胞技术修复萎缩组织•肌卫星细胞移植治疗肌肉萎缩•神经干细胞促进神经再生•诱导多能干细胞iPSCs定向分化•外泌体疗法传递生物活性分子基因编辑技术CRISPR-Cas9等基因编辑工具在萎缩治疗中的应用•修复致病基因突变•靶向调控萎缩相关基因表达•创建疾病模型用于机制研究案例分析老年性脑萎缩1患者信息影像学检查张先生，78岁，退休教师，主诉记忆力下降2年，近6个月加重，出现定向力障碍，生活能力下降头颅MRI显示临床表现•弥漫性脑萎缩•海马体积明显减小•近记忆明显受损，远记忆相对保留•脑室系统扩大•言语表达困难，词汇匮乏•皮层厚度减少•空间定向障碍，曾在熟悉环境迷路•日常生活能力下降，需家人协助•情绪不稳定，易激惹诊断阿尔茨海默病案例分析缺血性肾萎缩2病史诊断与治疗王女士，65岁，高血压病史15年，血压控制欠佳近1诊断左肾动脉狭窄导致的缺血性肾萎缩；治疗左年发现血压升高难以控制，常规体检发现左肾明显缩肾动脉支架植入术，术后血压改善，但肾体积无明显小恢复1234检查随访超声左肾

8.2×

3.5cm（正常9-12cm），皮质变术后6个月肾功能稳定，血压控制良好；左肾体积无明薄，右肾代偿性增大；肾动脉彩超左肾动脉口狭窄显变化，提示缺血性肾萎缩不可逆90%；血肌酐132μmol/L缺血导致肾小球减少缺血性肾萎缩的组织学特缺血性肾萎缩的预防措施点•严格控制血压•肾小球数量减少•定期监测肾功能•残存肾小球纤维化、硬化•超声筛查肾动脉狭窄•肾小管萎缩，管腔变小•控制血脂和血糖•肾间质纤维化明显•避免肾毒性药物•小动脉内膜增厚，管腔狭窄•戒烟限酒病理学萎缩与其他细胞适应性变化对比功能或代谢下降萎缩—体积缩小，细胞减少肥大—细胞体积增大，功能增强分化类型改变功能或负荷增加增生—细胞数目增多，组织增厚化生—一种成分被另一种可适应性细胞取代细胞数目变化鉴别要点课堂互动萎缩相关问题讨论临床思考题1为什么长期卧床患者会出现肌肉萎缩？这种萎缩与神经损伤导致的萎缩有何区别？预防措施有哪些？病例分析2一位68岁男性，慢性酒精中毒史20年，体检发现肝脏体积明显缩小，质地硬请分析其可能的病理诊断及肝萎缩的机制实验设计3如何设计动物实验模型来研究肌肉萎缩的分子机制？应关注哪些信号通路？如何评估干预措施的有效性？辨析题比较并分析萎缩、变性、坏死和凋亡这四种细胞损伤形式的异同点，特别是在可逆性和形态学特征方面复习总结萎缩的定义与分类主要机制萎缩是细胞、组织或器官体积减小，功能下降的适应性变化•蛋白质合成减少•生理性萎缩发育过程中的正常现象•蛋白质降解增加•病理性萎缩疾病导致的异常变化•自噬作用增强•细胞器数量减少形态学表现临床意义•细胞体积缩小，核浓缩•功能损害程度取决于萎缩范围•脂褐素沉积•早期干预可能逆转•组织结构变薄•长期萎缩可能导致不可逆损伤•器官体积减小，表面皱缩萎缩是病理学中重要的细胞适应性变化，理解其机制对于临床疾病的诊断和治疗具有重要意义从分子水平到器官水平的萎缩研究，为相关疾病的防治提供了科学依据关键知识点回顾自噬与蛋白质降解在萎缩中的作用临床治疗策略要点自噬是细胞内的清理工，通过自噬体-溶酶体系统降解细胞内成分针对病因治疗•维持细胞内环境稳态解决潜在病因改善血•清除损伤细胞器和错误折叠蛋白供、纠正营养不良、激素•在营养缺乏时提供能量和氨基酸替代等•适度自噬保护细胞，过度自噬促进萎缩萎缩与细胞凋亡的区别促进组织恢复•萎缩是细胞体积减小但仍存活的过程运动训练、物理治疗、电•凋亡是程序性细胞死亡，细胞完全消失刺激、营养支持•萎缩在条件改善后可能逆转，凋亡不可逆预防继发损伤避免并发症，如压疮、关节挛缩、骨质疏松等推荐阅读与资源经典病理学教材科研论文与综述•《罗宾斯病理学》第10章细胞•《自噬在肌肉萎缩中的双重作适应、损伤与死亡用》，中华病理学杂志，2022•《病理学》（第9版）人民卫生出•《神经源性肌萎缩的分子机制研版社，第3章细胞和组织的适究进展》，中国神经科学杂志，应、损伤与修复2021•《病理生理学》第4章细胞信号•《阿尔茨海默病脑萎缩的影像学转导与细胞应激诊断》，中华放射学杂志，2023在线资源•中国病理数字切片图谱库www.pathology.org.cn•医学教育网病理学视频课程•PubMed数据库搜索关键词atrophy+mechanism谢谢聆听欢迎提问与交流联系方式与后续学习本课程探讨了萎缩的定义、分类、机电子邮箱制、形态学特征和临床意义，希望能帮pathology@university.edu.cn助大家深入理解这一重要的病理生理过•办公时间周一至周五14:00-16:00程•教研室位置医学院3号楼404室请记住，萎缩是机体对不良刺激的适应推荐参与病理学实验课程，亲自观察萎性反应，理解其机制对于临床疾病的防缩组织的显微特征，加深理解治具有重要意义。