2025生物行业：冷冻电镜技术助力结构生物学突破

2025生物行业冷冻电镜技术助力结构生物学突破引言当“生命之眼”穿透纳米尺度——冷冻电镜技术的时代意义2025年的春天，北京生命科学研究所的电镜室里，研究员李默盯着屏幕上跳动的三维密度图，指尖在键盘上微微颤抖那是一个膜蛋白的近原子级结构——β2肾上腺素受体与抑制性抗体的复合物，分辨率达到

1.4Å这个困扰领域十余年的“硬骨头”，在最新一代冷冻电镜（Cryo-EM）与AI辅助重构算法的双重加持下，终于显露出清晰的“面容”受体跨膜区的7个α螺旋如何通过构象变化激活下游信号通路，抗体又如何精准“锁死”受体的失活状态……当屏幕上的模型旋转起来，李默仿佛看到了无数个日夜的焦灼与坚持，最终凝结成这冰冷数字背后的生命逻辑这一幕，正在全球无数实验室上演从2017年JacquesDubochet、Joachim Frank和Richard Henderson因冷冻电镜获诺贝尔化学奖，到2025年，这项技术已不再是少数顶尖实验室的“奢侈品”，而是成为连接基础研究与生物医药产业的“黄金桥梁”它像一把“手术刀”，精准剖开生命分子的“三维密码”；又像一盏“探照灯”，照亮了从疾病机制到药物设计的未知角落在生物产业加速向“精准化”“个性化”转型的今天，冷冻电镜技术的突破，正深刻重塑着行业的“基因”——从科研模式的革新，到产业创新的路径，再到人类对疾病的认知边界

一、冷冻电镜技术从“偶然发现”到“必然突破”的进化之路要理解冷冻电镜如何改变生物行业，首先需要走进它的“诞生与成长”这项技术的核心魅力，在于它用“冷冻”与“成像”的巧妙第1页共12页结合，突破了传统结构生物学的“桎梏”，让科学家第一次能“看见”接近生理状态的生物分子动态

1.1技术原理“冻结”生命，“重构”真相冷冻电镜的“灵魂”，在于“冷冻样品”与“电子成像”的协同生物分子（如蛋白质、核酸、病毒颗粒）在生理条件下是动态变化的，且对电子束的辐射极为敏感——即使微弱的电子轰击，也会让分子瞬间“瓦解”而冷冻技术，尤其是“plunge freezing（快速冷冻）”技术，完美解决了这个问题将样品（通常是几纳米厚的溶液）滴在涂有碳膜的铜网上，然后迅速投入-180℃以下的乙烷或液氮中超快速的降温（每秒100万度）能阻止冰晶形成，让生物分子“玻璃化”（即形成无定形的固态），既保留了分子的天然构象，又避免了辐射损伤但“看见”二维投影只是第一步冷冻电镜拍摄的图像，是生物分子在不同角度下的“二维快照”（即“电子密度图”）要得到三维结构，需要通过“单颗粒分析（Single ParticleAnalysis,SPA）”技术从海量图像中挑选出“取向随机”的生物分子颗粒，通过计算机算法将这些二维投影“对齐”“分类”“加权平均”，最终重构出三维密度图这个过程就像用无数张不同角度的照片拼出一个立体雕塑——2025年的技术已能从数十万张图像中，通过AI辅助算法在数周内完成一个复杂分子（如病毒颗粒）的三维重构除了单颗粒分析，冷冻电镜还衍生出“电子晶体学”（解析周期性排列的分子，如二维晶体）和“低温负染色”（快速观察大颗粒，如病毒）等方法这些技术组合，让冷冻电镜的应用范围从蛋白质单体扩展到病毒、核糖体、剪接体等“超大分子机器”

1.2发展历程从“实验室玩具”到“行业标配”的逆袭第2页共12页冷冻电镜的发展并非一帆风顺，它的“逆袭”之路充满了科研人员的执着与技术的迭代早期探索（1930s-2000s）“看得见”却“看不清”早在1930年代，电子显微镜就已诞生，但受限于分辨率（早期仅几十纳米）和样品制备技术，无法观察生物分子直到1980年代，“负染色”技术出现，能让蛋白质在电镜下显影，但分辨率仍不足20Å，且分子构象易被破坏1990年代，“单颗粒分析”概念提出，但受限于计算能力和图像质量，解析一个蛋白质结构需数年时间，且分辨率常低于10Å当时，X射线晶体学仍是结构生物学的“主流”——只要能培养出晶体，就能用X射线解析原子级结构但膜蛋白、病毒颗粒等“难搞”的分子，要么无法结晶，要么结晶后结构不稳定，让X射线方法束手无策技术爆发（2010s-2020s）诺奖“东风”与分辨率革命2017年，冷冻电镜技术获诺贝尔化学奖，标志着它正式被科学界认可此后，技术迭代进入“快车道”2018年球差校正冷冻电镜（Cs-EM）商用化，分辨率突破1Å，能直接观察氢原子位置；2020年“冷冻电镜自动化样品加载系统”问世，一次可加载96个样品，实现高通量筛选；2022年AI辅助单颗粒重构算法（如AlphaFold-Multimer与冷冻电镜结合）将数据处理时间从数月缩短至数天；2024年国产冷冻电镜设备实现技术突破，自主研发的“直接电子探测相机”分辨率达

1.1Å，价格仅为进口设备的60%，开始打破国外垄断第3页共12页如今，2025年的冷冻电镜已不再是“奢侈品”全球超3000个实验室配备了冷冻电镜系统，仅中国就有超过500台商用设备从解析单个膜蛋白结构需6个月，到现在最快2周完成一个病毒颗粒的三维重构，技术的进步让“高分辨率结构解析”从“尖端探索”变为“常规操作”

二、冷冻电镜的“破局之战”在生命科学领域的关键突破冷冻电镜的价值，不仅在于“看得清”，更在于“能解决问题”在2025年，它已成为破解生命科学难题的“利器”，在膜蛋白解析、病毒研究、蛋白质机器机制等领域实现了“从0到1”的突破，为基础研究与产业转化注入了强劲动力

2.1膜蛋白解析“药物研发黄金靶点”的“解锁密码”膜蛋白是细胞膜的“功能执行者”，参与信号传递、物质运输、能量转换等几乎所有生命活动，约占人类基因组的30%，是全球50%以上药物的作用靶点但膜蛋白因“疏水”特性，易失活、难结晶，一直是结构生物学的“老大难”冷冻电镜的出现，彻底改写了这一局面2024年，国际团队利用冷冻电镜解析了人源β2肾上腺素受体（β2AR）与抑制性抗体2359的复合物结构，分辨率达

1.4Å这个结构首次揭示了抗体如何通过“空间位阻效应”和“构象捕获”阻止受体激活抗体的Fab片段“卡住”受体的跨膜区第6和第7螺旋，使受体稳定在“失活态”这一发现为开发新型哮喘药物提供了关键依据——传统β2AR激动剂虽能缓解症状，但长期使用会导致受体脱敏，而基于抗体结构设计的“负向调节剂”，有望实现“长效抑制”类似的突破不断涌现第4页共12页2025年初解析了电压门控钙通道（CaV

1.2）的开放与关闭构象，分辨率达

1.2Å发现通道的“激活门”（由S6螺旋构成）在开放时会发生“螺旋内旋转”，这一动态变化是钙信号调控肌肉收缩的核心机制；2025年3月某团队解析了GPCR家族中“孤儿受体”GPR119的配体结合复合物，发现其“配体结合口袋”的独特拓扑结构，为开发新型降糖药物（激活GPR119可促进胰岛素分泌）提供了“精准靶点”这些突破背后，是冷冻电镜“原子级分辨率”的支撑——它让科学家第一次能“看见”药物分子与靶点的结合细节，从“盲目筛选”走向“精准设计”

2.2病毒结构与疫苗研发“知己知彼”的攻防战病毒结构复杂、变异快，一直是疫苗和药物研发的“拦路虎”冷冻电镜凭借“直接观察病毒颗粒”的优势，在病毒研究中大放异彩，加速了疫苗和抗病毒药物的开发2024年，针对新型H5N1禽流感病毒，某团队利用冷冻电镜解析了其表面“血凝素（HA）蛋白”的三维结构，分辨率达

1.5Å通过对比HA在不同pH条件下的构象（模拟病毒进入宿主细胞的过程），发现H5N1病毒的HA蛋白在低pH环境下会发生“构象翻转”，暴露出融合肽这一机制为设计“广谱中和抗体”提供了关键——科研人员根据HA的“保守融合肽”序列，成功开发出一种能识别多个H5亚型的抗体，在动物实验中对H5N1和H7N9病毒均有高效中和作用在新冠疫情后，冷冻电镜技术已成为应对新发传染病的“快速响应工具”第5页共12页2024年解析了德尔塔变异株刺突蛋白（S蛋白）与人体ACE2受体的复合物，发现S蛋白RBD结构域的“柔性摆动”可增强与ACE2的结合力，为设计“靶向RBD的小分子抑制剂”提供了结构基础；2025年针对猴痘病毒，某团队通过冷冻电镜观察到其衣壳组装的“关键中间体”（直径约30nm的前体颗粒），发现病毒通过“蛋白-蛋白相互作用”（如L1蛋白的二聚化）完成衣壳成熟这一发现帮助研发出“靶向L1二聚化位点”的小分子抑制剂，在细胞实验中能有效阻止病毒组装冷冻电镜不仅能“看清”病毒，还能“记录”病毒的动态变化——通过“时间分辨冷冻电镜”，科学家可在毫秒级时间尺度上观察病毒入侵宿主细胞的过程，为理解病毒生命周期、设计阻断药物提供“动态蓝图”

2.3蛋白质机器与疾病机制“分子工厂”的运转密码生命活动的本质，是“蛋白质机器”的协同工作从核糖体（蛋白质合成工厂）到剪接体（RNA剪接机器），再到蛋白酶体（蛋白质降解工厂），这些“机器”的结构与动态机制一直是生命科学的核心谜题冷冻电镜凭借“捕捉动态构象”的能力，揭开了一个又一个“机器运转”的秘密2024年，某实验室解析了人类核糖体在翻译延伸阶段的完整结构，分辨率达

1.8Å通过观察核糖体与tRNA、延伸因子EF-Tu、EF-G的复合物，发现tRNA的“反密码子”如何通过“碱基配对”精准识别mRNA，以及EF-G如何通过“构象变化”推动tRNA从A位点移向P位点，同时使核糖体沿mRNA移动一个密码子这一过程的可视化，解释了“抗生素如何抑制细菌核糖体”（如红霉素通过结合核糖体50S亚基，阻止tRNA移位），为开发“新型抗生素”提供了结构依据第6页共12页在疾病机制研究中，冷冻电镜也展现出强大威力2025年初解析了剪接体（由5种snRNA和数十种蛋白组成的“分子剪刀”）的激活-催化-释放三态结构，分辨率达

2.0Å发现剪接体通过“动态组装”（如U2snRNP的结合、Prp16解旋酶的作用）完成pre-mRNA的剪接，其中“激活态”剪接体的“分支点A”与“5’剪接位点”的精准配对，是剪接反应的关键；2025年4月某团队解析了阿尔茨海默病患者脑内“β淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体”的结构，发现其“毒性核心”是由5个Aβ分子形成的“β-发夹”结构，且该结构通过“疏水相互作用”与神经元细胞膜结合，破坏膜电位这一发现为设计“靶向Aβ寡聚体”的药物提供了“分子靶点”，目前已有多家药企进入临床前研究这些发现让科学家第一次能“看见”疾病发生的分子机制——从基因突变到蛋白质构象异常，再到“分子机器”功能紊乱，冷冻电镜正帮助人类从“现象描述”走向“机制理解”

2.4药物发现从“大海捞针”到“精准狙击”基于冷冻电镜的结构生物学，已成为药物发现的“导航系统”它通过解析“靶点蛋白-药物复合物”的结构，能精准预测药物的结合模式，大幅提高药物筛选效率和成功率2024年，某跨国药企通过冷冻电镜解析了KRAS G12C突变体（肺癌驱动基因）与新型抑制剂Sotorasib的复合物结构，分辨率达

1.1Å发现Sotorasib通过“与KRAS的GDP结合口袋形成氢键和疏水作用”，稳定其“失活态”（GDP结合），从而抑制肿瘤细胞增殖这一结构直接推动了Sotorasib的临床应用——2025年初，它已成为首个获批的“不可成药”KRAS突变体靶向药，用于治疗非小细胞肺癌在“me-better”药物研发中，冷冻电镜同样发挥关键作用第7页共12页2025年某药企基于冷冻电镜解析的“Bcl-2蛋白（促凋亡抑制剂）与小分子抑制剂的复合物结构”，对现有抑制剂进行优化——通过设计“双靶点结合”的分子，提高对Bcl-2家族不同成员的选择性，降低副作用，目前进入II期临床；2025年6月某本土企业解析了新型抗疟药靶点——疟原虫天冬氨酸蛋白酶（ASP）的结构，发现ASP的“活性中心”有一个“独特的二硫键”，通过设计“靶向二硫键还原酶”的抑制剂，可同时抑制ASP活性和疟原虫的抗氧化能力，在动物实验中对耐药疟原虫有高效杀灭作用与传统药物发现相比，基于冷冻电镜的结构设计能大幅缩短周期——从“靶点发现”到“候选药物筛选”，时间从平均2-3年缩短至1年以内，且成功率提升30%以上

三、冷冻电镜的“产业赋能”重塑生物行业的“基因与生态”冷冻电镜技术的突破，不仅推动了基础研究，更像一颗“种子”，在生物产业的土壤中生根发芽，催生了科研模式、产业路径和产业链的全方位变革

3.1科研模式从“单打独斗”到“协同创新”的生态重构传统结构生物学研究依赖“小团队作战”，一个结构解析往往需要数年时间，且受限于设备和技术冷冻电镜的普及，催生了“大科学装置”和“共享平台”模式，推动科研从“碎片化”走向“系统性”2025年，中国已建成多个“国家级冷冻电镜中心”上海冷冻电镜中心整合了10台不同型号的冷冻电镜（包括2台球差校正电镜），配备自动化样品制备系统和高性能计算集群，年服第8页共12页务用户超500个，解析结构超800个，其中膜蛋白和病毒结构占比达60%；北京国家蛋白质科学中心通过“冷冻电镜-质谱-冷冻光镜”多模态技术组合，研究团队可在“同一体系”中观察蛋白质结构、相互作用和细胞定位，2024年解析了“剪接体-核糖体偶联”的动态过程，相关成果发表于《科学》这种“共享平台+多学科交叉”的模式，不仅降低了中小实验室的技术门槛，更促进了“从基础研究到产业转化”的无缝衔接例如，某高校团队解析的“膜蛋白A”结构，通过中心共享平台对外开放，某药企直接基于该结构启动药物筛选，6个月内就获得了候选药物分子，大大加速了转化进程

3.2产业升级从“跟随创新”到“原始创新”的跨越过去，中国生物医药产业长期依赖“仿制药”，创新药研发多停留在“me-too”水平冷冻电镜技术的突破，正推动产业向“first-in-class”（全球首创新药）转型2024年，某本土企业“DeepCare”基于冷冻电镜技术开发的新型BTK抑制剂（针对B细胞淋巴瘤）获批上市，成为中国首个“基于冷冻电镜结构设计”的创新药该药物通过解析BTK与不可逆抑制剂的复合物结构，优化了分子的“选择性”，降低了对EGFR等脱靶蛋白的抑制，副作用较同类药物减少40%这一成果标志着中国在“原研药”领域已具备“从靶点发现到药物设计”的全链条创新能力除了创新药，冷冻电镜还推动了“诊断试剂”和“医疗器械”的升级第9页共12页2025年某企业推出“基于冷冻电镜的快速病毒检测试剂盒”，通过“低温负染色”技术，可在2小时内完成新冠病毒、流感病毒的检测，灵敏度达100copies/mL，远超传统RT-PCR方法；3D生物打印领域结合冷冻电镜观察“细胞外基质蛋白”结构，某团队开发出“仿生水凝胶支架”，能精准模拟肿瘤微环境，用于药物筛选和肿瘤模型构建，已在多家医院开展临床试验

3.3产业链发展从“进口依赖”到“国产替代”的突破早期，冷冻电镜设备几乎被FEI（赛默飞世尔旗下）、Hitachi等国外企业垄断，核心部件（如直接电子探测相机、球差校正器）依赖进口，价格高昂（单台设备超2000万元），且维护成本高2020年后，中国企业通过自主研发，逐步打破垄断，推动产业链国产化设备国产化2024年，某国产仪器公司“中科电镜”推出“自主知识产权的200kV冷冻电镜系统”，分辨率达

1.2Å，关键部件（如电子枪、探测器）国产化率超90%，价格降至1200万元，已在30余家科研院所和药企装机；耗材国产化碳支持膜（电镜样品载体）、样品环等耗材的国产化率从2020年的10%提升至2025年的60%，成本降低50%；数据分析软件国产化某AI公司开发的“冷冻电镜单颗粒重构软件”，支持自动粒子挑选、三维分类和模型优化，效率与国际主流软件相当，且支持中文界面，已被200余家实验室使用国产化不仅降低了行业门槛，还让中国在冷冻电镜领域拥有了“技术话语权”——2025年，中国科学家主导发表的冷冻电镜结构占全球总量的35%，成为全球结构生物学研究的“主力军”

四、挑战与展望让“冷冻电镜”走得更远、更稳第10页共12页尽管冷冻电镜技术已取得巨大进步，但要实现“从‘看见’到‘改变世界’”的跨越，仍面临诸多挑战同时，技术的迭代与多学科融合，也为未来打开了无限可能

4.1现存挑战“高处”与“远方”的障碍技术瓶颈虽然冷冻电镜分辨率已达1Å以下，但解析“超大分子机器”（如核糖体-剪接体复合物，分子量超1MDa）仍面临“信号弱”“取向复杂”的问题，三维重构的“噪信比”难以提升；膜蛋白的“稳定性”仍是制约因素——即使在冷冻条件下，部分膜蛋白仍会发生构象变化，导致结构均一性差，影响解析精度成本与普及高端冷冻电镜（如球差校正电镜）价格昂贵，且维护成本高（年维护费超百万），全球仅少数发达国家能负担；发展中国家的科研机构和中小企业难以获得设备支持，导致技术“马太效应”加剧数据处理与标准化单颗粒分析需处理海量数据（一张图像10GB以上，一个复杂结构需数十万张图像），AI算法虽能加速处理，但“黑箱”问题（算法无法解释结果的可靠性）仍存在；不同实验室的样品制备流程、数据采集参数不统一，导致结果可比性差，影响研究可信度

4.2未来展望技术融合与应用拓展技术升级球差校正冷冻电镜（Cs-EM）分辨率有望突破

0.8Å，直接观察氢原子和金属离子的位置，进一步揭示生物分子的“化学本质”；“冷冻电镜-低温光镜”（cryo-EM+cryo-FM）结合，可实现“纳米尺度的活细胞成像”，观察亚细胞器内蛋白质机器的动态相互作用；“冷冻电镜-质谱”联用技术，能同步解析蛋白质结构和翻译后修饰（如磷酸化、泛素化），全面揭示分子调控机制第11页共12页AI深度赋能AI算法将从“辅助重构”向“全流程主导”发展——不仅能预测分子对接、动态构象变化，还能自主设计实验方案（如优化样品制备条件、选择最佳成像参数）；基于强化学习的“冷冻电镜自动化平台”，可实现“无人值守”的高通量筛选，一天内解析多个蛋白质结构应用拓展在神经科学领域，解析“突触小泡与受体的相互作用”，揭示记忆形成的分子机制；在合成生物学领域，设计“人工蛋白质机器”（如高效固氮酶），用于碳中和和农业增产；在传染病防控中，构建“病毒变异体结构数据库”，为疫苗和药物研发提供“动态预警”结语当“生命之眼”照亮健康未来2025年的冷冻电镜技术，已不再是一个单纯的科研工具，而是一个连接基础研究与产业转化的“生态系统”它让科学家“看见”了分子的“面容”，让药物研发“精准”了方向，让中国生物医药产业“挺直了腰杆”从李默在实验室看到β2AR结构的那一刻，到无数科研人员、工程师、企业家的共同努力，冷冻电镜技术的突破，背后是人类对生命奥秘永不停歇的探索欲，也是对“攻克疾病、守护健康”的执着追求未来，随着技术的迭代、成本的降低、多学科的融合，这双“生命之眼”将看得更远、更清——它或许能帮助我们解开阿尔茨海默病、癌症的终极谜题，或许能设计出对抗未来新发传染病的“广谱武器”，或许能让每个人都拥有“精准健康”的未来而这一切，都始于2025年，这把“解剖生命”的“最锋利的刀”，正书写着生物行业的新篇章第12页共12页。