注册核查培训课件

注册核查培训课件注册核查定义与作用法律基础注册核查是国家药品监督管理局依据《药品管理法》、《医疗器械监督管理条例》等法律法规，对申请注册的药品或医疗器械进行的质量体系评估活动核查范畴针对药品，主要核查研发、生产、质控等全过程符合性；针对医疗器械，重点关注设计开发、生产制造及质量管理体系适用范围与对象企业类型划分核查对象分类责任部门•药品生产企业（原料药、制剂）•首次注册核查•质量管理部门（主责）•医疗器械制造商（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类）•重大变更核查•生产管理部门•体外诊断试剂生产企业•再注册/延续注册核查•研发部门•药用辅料及包材生产企业•转移注册核查•注册事务部•有因核查（投诉/举报触发）•物料管理部门注册核查与质量体系关系GMP/基础GMPGMP是注册核查的基础标准，提供了质量管理的框架与具体规范要求，注册核查以GMP合规为前提条件质量管理体系质量管理体系是连接GMP与注册要求的桥梁，确保产品从研发到上市的全生命周期质量可控产品注册产品注册是质量管理体系的应用场景之一，核查重点验证质量体系对注册产品的适用性和有效性国内外核查机制对比对比项目中国NMPA美国FDA欧盟EMA核查触发机制上市前必查+风险抽查风险评估决定是否核查分类分级+风险触发核查频率首次+定期+有因基于质量风险历史3-5年一次+风险触发核查重点合规性+数据真实性系统性评估+数据完整性系统功能+产品一致性核查时长2-5天1-2周3-5天结果处理缺陷分级+限期整改483表+警告信+召回不符合项+CAPA跟踪注册质量管理体系核心要素文件体系过程控制建立完整的质量管理文件体系，包括质量手册、识别关键过程并实施有效控制，包括生产、质程序文件、操作规程及记录表单，确保活动可追检、物料管理等环节的标准化管理溯人员能力风险管理确保关键岗位人员具备适当资质与能力，建建立系统性的风险评估与控制流程，主动识立有效的培训与评估体系别潜在风险并采取相应防控措施数据完整性持续改进确保所有数据真实、准确、完整、一致，建立数通过内审、管理评审、CAPA等机制，持续评估据生命周期管理机制体系有效性并进行改进不同类别产品的核查要点药品注册核查医疗器械注册核查特殊产品核查•研发数据可靠性与完•设计开发过程控制•无菌产品环境监测整性与控制•风险管理文件完整性•工艺验证与参数确认•生物相容性评价•植入性产品长期安全性验证•关键质量属性控制•临床评价/试验数据•稳定性研究数据真实•上市后监督计划•生物制品病毒安全性性•批间一致性保证措施•诊断试剂稳定性与准确性•创新产品关键技术可控性供应商管理与物料控制质量协议签订供应商选择与评价与关键物料供应商签订详细的质量协议Quality Agreement，明确建立科学的供应商筛选与评价体系，重点关注A类关键物料供应商的双方质量责任、变更控制要求、沟通机制及不合格处理流程资质审核与现场评估核查中将抽查供应商评价记录与现场审计报告全程可追溯变更控制管理实施物料从采购到使用的全过程可追溯系统，确保每批产品使用的关建立A类物料供应商变更的评估与验证流程，包括供应商生产场地、键物料可追溯至具体供应商批次，实现双向追溯工艺、质量标准等变更的管理，确保变更不影响最终产品质量生产过程与批记录环境与设施管控确保生产环境符合产品要求，特别是无菌产品的洁净区管理、环境监测计划执行情况与结果记录完整性注册核查将重点检查环境监测数据与趋势分析工艺参数控制关键工艺参数的控制范围与注册申报一致，参数偏差有适当记录与调查核查员常抽查关键工艺参数记录与自动化系统数据的一致性，验证数据真实性批记录管理批生产记录设计合理，内容完整，记录要素符合GMP要求所有记录签名、日期齐全，无空白、涂改现象批记录审核人员具备资质，审核及时、彻底变更与偏差生产过程中的变更经过适当评估与批准，临时变更有合理期限工艺偏差有及时记录、调查与纠正措施，评估对产品质量的潜在影响设备与验证管理设备生命周期管理从设备选型、安装、使用到报废的全生命周期管理，确保设备状态始终处于受控状态注册核查将检查关键设备的资质文件、使用记录和维护状态•设备选型与采购评估记录•设备安装确认IQ文件•操作确认OQ与性能确认PQ报告•设备使用与维护SOP关键设备验证关键设备需完成验证并定期再验证，验证方案科学合理，验证报告完整详实特别关注与注册产品相关的特殊设备验证状态校准与维护人员管理与培训要求核查人员资格要求培训体系建设注册核查相关人员应具备药学、医学或相关专业背景，熟悉产品技术特点和生产工艺，了解相关法建立系统化的培训管理体系，包括培训需求分析、计划制定、培训实施和效果评估确保所有员工规要求，具有一定质量管理经验接受与其岗位相关的培训并通过考核•关键岗位5年以上相关经验•岗位胜任力评估体系•管理岗位具备团队协调能力•年度培训计划与执行•技术岗位专业知识扎实•培训记录完整保存•培训效果评估机制核查流程总览申请与受理核查前准备企业提交注册申请，药监部门进行形式审查，符合要求后受理并安排核查核查组审阅注册资料，制定核查计划；企业进行内部自查与培训•提交注册申请资料•核查通知接收•缴纳相关费用•内部自查与问题整改•接收受理通知•准备核查所需资料•组织人员培训现场核查报告与整改核查组按计划进行现场检查，包括首次会议、现场检查、资料审阅、访谈等核查组出具报告，企业针对发现问题进行整改并提交整改报告•首次会议说明核查要求•接收核查报告•资料审阅与现场检查•制定整改计划•问题确认与沟通•实施整改措施•末次会议通报发现问题•提交整改报告现场核查步骤详解首次会议核查组介绍核查目的、范围、流程及人员分工，企业介绍公司基本情况、产品信息及质量管理体系概况会议通常由核查组长主持，企业需准备简短汇报材料，确保管理层及相关部门负责人参加资料审阅核查组审阅与注册产品相关的文件资料，包括质量管理体系文件、工艺验证资料、批生产记录等企业应准备资料清单，确保资料完整、整齐，便于核查组查阅指定专人负责资料调取与说明现场检查核查组按计划检查生产现场、实验室、仓库等区域，观察设施设备状态及操作情况需安排熟悉现场情况的人员陪同，准备必要的防护装备，确保核查组安全并能获取准确信息人员访谈核查组与关键岗位人员进行交谈，了解其对工作职责、操作规程及产品知识的掌握情况企业应提前培训相关人员，确保其熟悉岗位职责和产品特性，能够准确回答核查问题末次会议核查组汇报核查发现问题，企业就问题进行确认并初步说明整改计划重点环节核查方法文件审查法系统审阅相关文件，包括质量管理文件、工艺规程、验证报告、批记录等1•审阅文件的系统性与完整性•检查文件间的逻辑一致性•关注文件版本控制与更新现场观察法实地考察生产、检验等区域，观察实际操作与设备运行状态2•观察环境与设施状态•关注人员操作规范性•设备运行与使用情况人员访谈法注册核查采用多种方法交叉验证信息真实性，企业应保证各类信息的一致性和可追溯性，避免出现与关键岗位人员交流，了解其专业知识与实际操作理解相互矛盾的情况3•岗位职责与工作流程•异常情况处理经验•专业知识掌握程度痕迹追踪法选取特定批次产品，追踪其从原料到成品的完整记录链条•物料接收与检验记录•生产过程关键参数记录数据完整性检查ALCOA+原则电子数据系统要求所有数据必须符合ALCOA+原则可电子系统应有适当的访问控制、审计归因性Attributable、可读性追踪、备份恢复和数据归档功能系Legible、同时性统验证文件完整，确保数据安全可Contemporaneous、原始性靠核查重点关注系统管理权限设置Original、准确性Accurate，以与审计追踪功能及完整Complete、一致Consistent、持久Enduring和可用Available常见数据问题生产记录补填、检验数据重复测试直到合格、电子数据删除或覆盖、审计追踪功能关闭、未经授权修改数据等核查员会特别关注异常数据处理流程数据完整性是近年来注册核查的重点领域，核查组常采用回溯法，即从最终报告追溯到原始数据，验证数据链完整性与一致性企业应建立严格的数据生命周期管理体系，确保所有数据真实、准确、完整质量事件与偏差处理偏差分类与管理建立科学的偏差分类体系，根据对产品质量影响程度分为关键偏差、主要偏差和次要偏差，采取相应的调查深度和处理措施•偏差识别与报告机制•偏差分类与评估方法•调查深度与处理流程•偏差趋势分析与预防CAPA系统建立有效的纠正与预防措施CAPA系统，确保问题得到彻底解决并防止再次发生核查结论判定及整改要求12缺陷分类标准结论判定规则核查发现的问题按严重程度分为三类核查结论通常分为三种关键缺陷直接影响产品质量安全，可能导致严重风险通过无关键缺陷，主要缺陷少量且可及时整改主要缺陷对产品质量有潜在影响，但风险可控整改后通过存在主要缺陷，需在规定期限内完成整改并验证一般缺陷不直接影响产品质量，但不符合规范要求不通过存在关键缺陷或大量主要缺陷，质量体系严重缺陷34整改要求复核验证针对发现的缺陷，企业需整改完成后的验证方式•制定详细的整改计划，明确责任人与时间节点•书面资料审核提交整改报告及证明材料•进行深入的根本原因分析，避免表面整改•现场复核针对重要缺陷进行现场验证•实施系统性整改，防止类似问题再次发生•跟踪检查纳入常规监督计划进行后续跟踪•提供充分的整改证据，包括修订文件、培训记录等企业应高度重视核查缺陷整改工作，避免简单应付或表面整改有效的整改应当深入分析根本原因，采取系统性措施，并建立长效机制防止问题再发常见注册核查缺陷统计文件管理失误案例案例批记录设计缺陷导致审核失败某药企生产某注射剂，在注册核查中发现批生产记录设计存在多处缺陷

1.批记录中工艺参数控制范围与注册工艺规程不一致

2.关键步骤无复核签名要求

3.批记录编号系统混乱，无法实现有效追溯

4.记录表格设计不合理，导致操作人员漏填或错填

5.电子数据与纸质记录不一致，无法确认真实生产状态后果核查组判定为主要缺陷，要求企业全面修订批记录系统并重新验证后再次核查整改要点•建立批记录设计审核机制，确保与注册工艺一致•实施批记录编号管理规范，确保可追溯性•优化记录表格设计，增加关键步骤复核要求•建立电子数据与纸质记录一致性检查程序•加强文件管理人员培训，提升专业能力文件管理是质量体系的基础，也是注册核查的重点企业应建立科学的文件设计与审核机制，确保所有文件内容准确、格式合理、相互一致，便于操作人员正确执行并记录同时应重视电子数据与纸质记录的一致性管理人员资质及培训漏洞案例案例描述核查组问题示例某医疗器械企业在注册核查中，核查组抽查了5名关核查员在现场面试中常见的提问包括键岗位人员，发现以下问题•请描述您岗位的主要职责和权限？

1.质量负责人无相关专业背景，仅有管理经验•产品工艺中的关键参数有哪些？允许范围是多

2.生产主管岗位职责文件与实际工作内容不符少？

3.三名操作人员培训记录完整，但面试时无法回•如果生产过程中发现偏差，您会如何处理？答基本工艺问题•请解释产品质量标准中的XXX指标含义及控

4.培训考核全部满分，明显流于形式制方法？

5.关键岗位人员对产品质量标准理解不一致•最近一次工艺变更是什么？您如何评估其影响？整改措施针对上述问题，企业实施了以下整改

1.修订关键岗位任职资格要求，确保专业匹配

2.完善岗位职责说明书，与实际工作一致

3.建立分层培训体系，针对不同岗位设计专项培训

4.改革培训考核方式，增加实操考核与面试环节

5.定期组织产品知识讨论会，统一理解标准本案例反映了培训体系形式化的常见问题注册核查中，核查员不仅查看培训记录，更会通过现场交谈验证培训效果企业应重视培训质量，确保员工真正掌握所需知识和技能供应链审核路线案例分析案例背景1某企业申请注册一款口服制剂，核查组沿供应链审核路线，发现多处重大缺陷2原料药供应商变更企业更换了原料药供应商，但未进行充分评估和验证，无法提供新供应商审计报告和变更影响评估外包工序漏洞3关键中间体生产外包给第三方，但质量协议不完善，外包方无法提供完整的生产记录4物料检验问题关键起始物料检验采用供应商提供的COA，企业未进行必要的验证性检验数据追踪断链5无法将成品批次与具体原料批次建立完整追溯关系，批记录中原料信息不完整证据链构建技巧整改重点•建立物料编码与批号关联系统该企业最终通过以下措施成功整改•确保每批物料有完整的接收、检验、放行记录

1.重新评估并审计新原料药供应商•供应商变更保留完整评估与验证资料

2.完善外包质量协议，明确双方责任•外包活动制定详细质量协议并监督执行

3.建立物料全生命周期追溯系统•定期审计关键物料供应商并保存报告

4.制定关键物料变更管理规程

5.增加原料验证性检验项目生产现场管理案例无菌注射剂生产现场案例某企业申请注册一款无菌冻干注射剂，核查组在生产现场发现以下问题

1.洁净区人员操作不规范，更衣程序不符合规定

2.环境监测数据显示，灌装间在生产期间曾多次出现微粒超标，但企业未采取有效措施

3.冻干曲线参数与注册工艺不一致，偏差未经评估即实施

4.关键设备校准过期，仍在使用

5.无菌工艺模拟验证培养基灌装方案设计不科学，无法证明无菌保证能力核查发现问题的现场照片举例•洁净区墙面有明显裂缝，可能影响清洁•设备连接管路安装不当，存在死角•人员穿戴防护服不规范，暴露皮肤•物料标识不清晰，存在混淆风险•关键仪表显示异常，但仍在使用人员培训强化环境监测完善针对无菌操作进行专项培训，增加模拟操作考核环节，提高人员无菌意识和操作规范性优化环境监测计划，增加关键点位，建立趋势分析机制，及时发现并处理异常情况设备验证与维护疏漏案例案例设备验证不到位某医疗器械企业在注册核查中，核查组发现其关键生产设备存在以下问题

1.灭菌设备验证方案设计不合理，验证点位选择不具代表性

2.温度分布研究未覆盖装载模式的最大挑战条件

3.设备性能确认PQ未使用实际产品进行验证

4.验证结果显示部分参数超出允许范围，但未进行充分评估即判定为通过

5.定期再验证周期过长5年，不符合风险管理要求后果核查组判定为主要缺陷，要求企业重新进行设备验证并评估已生产产品的质量风险案例维护记录造假某药企在注册核查中，核查员发现设备维护记录存在以下问题

1.设备维护记录显示每月定期维护，但设备运行记录显示维护日期设备仍在使用

2.多名维护人员签名笔迹相似，疑似代签

3.维护记录过于整洁，无任何发现问题记录，与设备实际状态不符

4.关键零部件更换无详细记录和验证报告

5.设备故障记录缺失，但生产记录显示多次因设备故障停机后果核查组判定为关键缺陷，认为企业存在数据造假嫌疑，直接导致注册申请被拒设备验证与维护是确保产品质量稳定性的基础，也是注册核查的重点内容企业应建立科学的设备验证体系和真实的维护记录管理制度，确保设备状态受控，运行可靠设备记录造假是核查中的严重违规行为，将导致严重后果最新法律法规和政策变化2024-2025年注册核查新规地方性补充政策•《药品注册核查管理规定》修订版强化风各省市药监局根据地方特点，制定了配套实施政险管理导向，优化核查流程，提高效率策•《医疗器械注册核查要点指南》按产品风•简化部分低风险产品核查程序险等级细化核查要点，增加软件验证要求•开展MAH持有人核查专项行动•《注册核查电子数据完整性指南》详细规•推行互联网+核查模式试点定电子数据管理要求，明确审计追踪功能规范NMPA技术指导原则•建立核查结果信用档案联动机制•《药品注册申请现场核查缺陷分类规定》国家药监局近期发布多个技术指导原则，对注册更新缺陷分类标准，明确各类缺陷判断依据核查提出新要求•化学药品工艺验证技术指导原则•药品数据可靠性指导原则•高风险无菌产品质量管理技术指南•医疗器械软件生命周期管理技术指南法规政策变化是注册核查工作的重要依据，企业应及时跟踪最新法规动态，理解新要求，主动调整内部质量管理体系，确保符合最新法规要求特别是电子数据完整性和风险管理方面的要求不断提高，应作为重点关注方向国际趋势与国内合规转型欧盟实施影响远程核查新模式指南全面实施MDR FDAICH欧盟医疗器械法规MDR全面实施，提高了临美国FDA在疫情后持续采用远程核查与现场核中国全面加入ICH后，Q8-Q12质量指南正逐床评价、上市后监督要求，对中国出口企业提查相结合的模式，通过视频连线、电子资料审步实施，基于风险的质量管理、设计空间等概出挑战国内注册核查正逐步借鉴MDR理念，核等方式开展核查此模式提高效率，但对企念将影响注册核查理念，促进行业质量管理升加强全生命周期管理业电子系统提出更高要求级国际监管趋势对我国注册核查体系产生深远影响未来我国注册核查将更加注重风险管理、全生命周期质量控制、数据完整性以及实时监管等方面，企业应前瞻性布局，主动适应国际标准，提升全球竞争力建议企业密切关注国际法规动态，加强与国际监管机构的沟通交流，逐步实现质量体系的国际化对接，为产品进入国际市场奠定基础同时，新技术如人工智能、区块链等在合规领域的应用也值得关注危机应对及整改建议发现问题核查中发现问题后，首先保持冷静，客观面对认真记录问题细节，必要时向核查员澄清事实，避免误解切忌隐瞒、辩解或推卸责任应急响应根据问题严重程度启动相应级别应急预案对关键缺陷，应立即组织高层管理团队分析影响，必要时考虑主动撤回申请进行整改对主要缺陷，快速组织相关部门讨论可行的整改方案制定整改计划整改计划应包含问题描述、根本原因分析、具体整改措施、责任人、时间节点、资源需求、验证方案等计划应具体、可行、可验证，并考虑系统性解决方案实施整改按计划实施整改，确保各项措施落实到位重点关注措施的有效性，避免表面整改建议采用PDCA循环方法，通过试运行验证整改效果保留完整的整改实施证据验证与总结整改完成后进行自我验证，确保问题彻底解决编写详细的整改报告，包括问题、原因、措施、验证结果及预防再发机制总结经验教训，完善质量体系有效的整改不仅是解决具体问题，更应建立长效机制防止类似问题再次发生建议企业建立自查自纠新模式，定期组织模拟核查，主动发现并解决问题，持续提升质量管理水平实操演练项目说明角色扮演模拟核查将学员分为3-5人小组，模拟注册核查场景•1-2人扮演核查员，负责提问和检查•2-3人扮演企业代表，回答问题并提供资料•1人担任观察员，记录过程并点评每组分配不同类型的核查场景，如文件审核、现场检查、人员访谈等，时间为30分钟模拟文件查阅提供一套模拟企业文件，包括质量手册、生产工艺规程、批记录等，要求学员在限定时间内发现其中的缺陷和问题文件中预设10-15个常见错误，考验学员对法规要求的理解和发现问题的能力现场追踪演练设置模拟生产现场，要求学员通过痕迹追踪法检查从原料到成品的全过程学员需要

1.选择追踪的批次和起点

2.确定检查路线和关注重点

3.收集和审阅相关记录

4.发现并记录问题

5.撰写简要核查报告实战技能评价标准学员表现将从以下几个方面进行评价•法规理解对相关法规要求的理解准确性•问题发现发现关键问题的能力和敏感度•沟通技巧与被核查方沟通的清晰度和专业性•判断能力对发现问题严重程度的判断准确性考核与评估机制理论考核采用闭卷笔试形式，考核学员对法规要求和核查流程的理解•单选题30题，每题1分•多选题10题，每题2分•简答题5题，每题6分•案例分析2题，每题10分总分100分，60分合格，80分以上优秀实操考核通过模拟核查场景，评估学员实际操作能力•文件审核能力30分•现场检查技巧30分•问题判断与分级20分•沟通与报告能力20分总分100分，70分合格，90分以上优秀线上考试样题培训合格标准

1.注册核查中发现的缺陷分为哪几类？各类缺陷的判定标准是什么？学员需同时满足以下条件方可获得培训合格证书

2.数据完整性的ALCOA+原则包含哪些要素？请解释其含义

1.培训出勤率达90%以上

3.注册核查与GMP检查的主要区别是什么？

2.理论考核成绩60分以上

4.痕迹追踪法的核查步骤有哪些？请简述

3.实操考核成绩70分以上

5.变更控制中，哪些变更需要报告药监部门批准？

4.完成所有课堂作业和案例分析

5.小组实操演练中积极参与满足以上条件的学员将获颁《注册核查培训合格证书》，有效期2年培训小结与重点回顾0102注册核查基础质量管理体系了解注册核查的定义、法律基础、适用范围及与GMP的关系，掌握国内外核查机制的异同建立符合注册要求的质量管理体系，包括文件管理、风险控制、变更管理、CAPA等核心要素0304重点核查环节核查流程与方法掌握供应商管理、生产过程控制、设备验证、人员培训等重点环节的核查要点和应对策略熟悉注册核查的全流程，掌握文件审核、现场检查、人员访谈、痕迹追踪等核查方法0506数据完整性缺陷管理与整改确保所有数据符合ALCOA+原则，建立电子数据系统安全控制，防止数据造假和篡改理解缺陷分级标准，掌握整改计划制定与实施方法，建立预防再发的长效机制易错易漏事项提醒•确保注册资料与实际生产一致，特别是关键工艺参数•重视数据完整性，防止电子数据删除、篡改•关键物料供应商变更必须充分评估并保留完整记录•确保所有关键岗位人员经过充分培训并掌握相关知识•批记录设计必须涵盖所有关键参数并有适当的审核机制•环境监测数据异常必须调查并采取纠正措施•设备验证必须覆盖最大挑战条件并定期再验证答疑互动与课程结束常见问题解答•注册核查前需要提前准备哪些资料？•如何应对核查中的突发问题？•不同类别产品的核查重点有何差异？•企业如何建立有效的自查机制？•电子数据系统如何满足完整性要求？•核查缺陷整改的常见误区有哪些？•MAH持有人模式下的核查重点是什么？学习资源推荐•《药品注册管理办法》及配套规定•《药品GMP检查指南》系列文件•NMPA发布的各类技术指导原则•FDA/EMA核查案例集•ICH Q8-Q12系列指南中文版•行业协会发布的最佳实践指南后续支持意见反馈感谢与结语培训结束后，我们将继续提供以下支持为持续改进培训质量，诚请各位学员提供宝贵意见衷心感谢各位学员的积极参与和宝贵贡献！希望本次培训能够帮助您更好地理解注册核查要求，提升应对能力，确保企业产品顺利通过注册审评，为患者提•建立学员微信群，定期分享法规更新•课程内容是否满足您的期望？供安全有效的产品祝各位工作顺利！•提供在线咨询服务，解答实际工作中遇到的问题•哪些内容最有价值？哪些需要改进？•组织季度线上研讨会，分享最新案例和经验•您希望增加哪些专题内容？。