医学免疫学教学课件

医学免疫学教学课件第一章免疫学概述免疫学是研究机体识别和应对外来入侵物质的科学，是现代医学的重要基础学科本章将概述免疫学的基本概念、历史发展及其在医学中的重要地位免疫学发展里程碑1796年爱德华·詹纳发明天花疫苗1880年巴斯德开发出第一个人工减毒活疫苗（鸡霍乱）1890年贝林和北里发现抗毒素（抗体）1908年梅奇尼科夫因吞噬作用研究获诺贝尔奖1959年伯内特提出克隆选择学说1975年科勒和米尔斯坦发明单克隆抗体技术1996年发现Toll样受体在先天免疫中的作用2018年詹姆斯·艾利森和本庶佑因免疫检查点抑制剂研究获诺贝尔奖什么是免疫学？免疫学是研究生物体如何防御外来物质入侵的科学，主要关注机体识别和清除非己物质的机制这一学科探究免疫系统如何区分自身与非己，并针对后者发起防御反应免疫学研究范围•机体抵抗病原微生物（细菌、病毒、真菌、寄生虫）的机制•免疫系统对异物（如移植器官、异种蛋白）的排斥反应•免疫系统识别和清除体内异常细胞（如肿瘤细胞）的能力•免疫失调导致的疾病（自身免疫病、过敏、免疫缺陷）•免疫系统与其他生理系统的相互作用免疫系统的双重性免疫系统是一把双刃剑保护作用防御病原体入侵，清除感染细胞和异常细胞，维持机体健康损伤作用过度反应可导致炎症损伤，自身免疫疾病中攻击自身组织免疫的两大类型先天免疫（非特异性免疫）获得性免疫（特异性免疫）•与生俱来，无需预先接触抗原•需经抗原刺激后产生•反应迅速（分钟至小时内）•反应较慢（数天至数周）•不具特异性，对多种病原体有广谱作用•高度特异性，针对特定抗原•无免疫记忆，每次应答强度相似•具有免疫记忆，二次应答更快更强•构成第一道防线•构成更精确的防御机制组成部分组成部分•物理屏障皮肤、黏膜•体液免疫B淋巴细胞及其产生的抗体•化学防御胃酸、泪液中溶菌酶•细胞免疫T淋巴细胞（CD4+、CD8+）•细胞成分中性粒细胞、巨噬细胞、NK细胞•免疫分子抗体、细胞因子•分子成分补体系统、干扰素、急性期蛋白•免疫记忆细胞记忆性B细胞、记忆性T细胞两种免疫系统的协同作用先天免疫与获得性免疫并非独立运作，而是紧密协作的系统•先天免疫活化是启动获得性免疫的关键信号•获得性免疫可增强先天免疫效应•两系统通过细胞因子网络相互调节免疫系统的王国比喻王国的防御体系王国的外交政策将人体免疫系统比作一个复杂的王国，可以帮助我们形象理解其运作机制免疫系统必须准确辨别朋友与敌人城墙与护城河相当于皮肤和黏膜，构成物理屏障自身识别识别本国公民（自身细胞），避免误伤巡逻卫兵如同中性粒细胞和巨噬细胞，在全身巡逻寻找入侵者危险信号识别入侵标志和损伤信号，如病原体相关分子模式（PAMPs）哨兵塔如同树突状细胞，监测环境变化并发出警报免疫耐受对无害外国使节（如食物、共生菌）保持和平情报官类似抗原呈递细胞，收集关于入侵者的信息并向指挥部报告维持内部秩序清除叛徒（如肿瘤细胞、感染细胞）将军与军队相当于T细胞和B细胞，根据特定威胁调动相应部队王国的内战武器工厂如同浆细胞，大量生产抗体这一精确武器当免疫系统出现问题时，可能发生王国档案馆类似免疫记忆，记录过去的入侵并为未来做准备叛乱自身免疫疾病，免疫系统攻击自身组织防御不足免疫缺陷，无法有效抵抗外敌入侵过度反应过敏反应，对无害物质发起不必要的战争免疫学核心术语12自身与非己（）免疫耐受与免疫激活（）Self vs.Non-self Tolerancevs.Activation免疫系统的基本功能是区分自身组织与外来物质这一能力通过胸腺内T细胞的选择和外周耐受机制来建立自身耐受的失败可导致自身免免疫耐受是指免疫系统对特定抗原不产生应答的状态，包括中枢耐受和外周耐受免疫激活则是免疫系统对抗原产生有效应答的过程，需疫疾病要抗原呈递和共刺激信号34免疫记忆与疫苗接种（）自身免疫与免疫抑制（）Immunological MemoryVaccination AutoimmunityImmunosuppression免疫记忆是获得性免疫的关键特征，使机体在再次遇到同一病原体时能产生更快更强的免疫应答疫苗接种利用这一原理，通过安全形式自身免疫是免疫系统错误攻击自身组织的状态免疫抑制是指降低或抑制免疫系统活性的过程，可通过药物实现，用于器官移植和自身免的抗原暴露建立对病原体的免疫记忆疫疾病治疗其他关键术语抗原（Antigen）能被免疫系统识别并引发免疫应答的物质抗体（Antibody）B细胞产生的能特异性结合抗原的蛋白质细胞因子（Cytokine）免疫细胞分泌的调节免疫应答的小分子补体（Complement）血浆中参与免疫防御的蛋白质系统炎症（Inflammation）组织对有害刺激的保护性反应第二章免疫系统组成人体免疫系统是一个复杂而精密的网络，由多种器官、组织、细胞和分子共同组成这些组成部分分布于全身，协同工作，形成一个强大的防御系统本章将详细介绍免疫系统的各个组成部分及其功能免疫系统组织分类按发育和功能，免疫器官和组织可分为中枢免疫器官负责免疫细胞发育和成熟的场所外周免疫器官免疫细胞发挥功能的场所循环免疫细胞在血液和淋巴中巡逻的免疫细胞组织驻留免疫细胞长期定居在特定组织中的免疫细胞这些组成部分形成一个高度协调的网络，确保免疫系统能够在任何时间、任何部位快速有效地应对潜在威胁中枢免疫器官骨髓胸腺胸腺位于胸骨后方、心脏前上方，是T淋巴细胞发育和成熟的关键器官胸腺的主要功能骨髓是所有血细胞（包括免疫细胞）的发源地，位于大多数长骨的内部•提供T细胞发育的微环境骨髓的主要功能•进行T细胞的阳性选择（确保T细胞能识别MHC分子）•产生造血干细胞（HSCs），这些干细胞可分化为所有类型的血细胞•进行T细胞的阴性选择（清除对自身抗原反应性过强的T细胞）•B淋巴细胞的发育和成熟场所•产生免疫调节因子（如胸腺素）•为免疫细胞提供生长因子和微环境胸腺的特点•参与调节免疫细胞的产生和释放•随年龄增长而萎缩（胸腺退化）骨髓中的造血干细胞可分化为两大类前体细胞•分为皮质和髓质两个区域，各自发挥不同功能

1.骨髓样前体细胞发育为粒细胞、单核细胞、巨核细胞和红细胞•含有胸腺上皮细胞，这些细胞表达自身抗原，对建立中枢耐受至关重要外周免疫器官淋巴结脾脏黏膜相关淋巴组织淋巴结是分布于全身的豆状结构，是淋巴细胞与抗原相遇并产生免疫应答的主要场所结构特点•皮质含B细胞区（滤泡）•副皮质富含T细胞脾脏是体内最大的淋巴器官，位于左上腹部，是血液过滤和免疫监视的重要场所•髓质含浆细胞和巨噬细胞结构特点主要功能•白髓含T细胞和B细胞•过滤淋巴液，截留抗原•红髓含巨噬细胞，负责过滤血液•提供T细胞和B细胞相互作用的场所主要功能•促进抗原呈递和免疫细胞活化•产生抗体•过滤血液中的抗原和老化/异常细胞•储存血小板和部分免疫细胞•对血源性抗原产生免疫应答•在胎儿期参与造血黏膜相关淋巴组织（MALT）分布于消化道、呼吸道和泌尿生殖道黏膜下，是抵抗黏膜感染的第一线主要组成免疫细胞总览淋巴细胞吞噬细胞源自淋巴样祖细胞，主要负责特异性免疫应答源自骨髓样祖细胞，主要参与先天免疫反应T淋巴细胞在胸腺中发育成熟，负责细胞免疫中性粒细胞最丰富的白细胞，是急性炎症反应的主要参与者•CD4+T细胞（辅助T细胞）•吞噬并杀灭微生物•CD8+T细胞（细胞毒性T细胞）•释放炎症介质•调节性T细胞（Treg）•形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）•记忆T细胞单核细胞/巨噬细胞强大的吞噬细胞，既参与先天免疫，又连接获得性免疫B淋巴细胞在骨髓中发育成熟，负责体液免疫•浆细胞（抗体分泌细胞）•清除微生物和死亡细胞•记忆B细胞•抗原呈递自然杀伤细胞（NK）既具有先天免疫特征，又具有获得性免疫特征，主要•分泌细胞因子识别并杀伤感染细胞和肿瘤细胞树突状细胞最重要的抗原呈递细胞，连接先天和获得性免疫的桥梁其他免疫细胞在特定免疫反应中发挥重要作用嗜酸性粒细胞参与抗寄生虫免疫和过敏反应嗜碱性粒细胞释放组胺和其他炎症介质，参与过敏反应肥大细胞组织中的哨兵，参与过敏反应和抗寄生虫免疫血小板除凝血外，还参与炎症和免疫反应先天淋巴样细胞（ILCs）新发现的细胞群，在黏膜免疫中发挥重要作用免疫分子免疫细胞通常通过流式细胞术根据细胞表面标记物（CD分子）进行鉴定和分类了解各种免疫细胞的特征和功能，对理解免疫应答机制以及诊断和治疗免除了细胞外，免疫系统还包括多种功能分子疫相关疾病至关重要抗体（免疫球蛋白）B细胞产生的蛋白质，特异性结合抗原细胞因子调节免疫反应的小分子补体蛋白参与病原体裂解和吞噬的血浆蛋白系统趋化因子引导免疫细胞迁移的信号分子模式识别受体识别病原相关分子模式的受体免疫细胞形态与功能细胞亚群细胞和浆细胞T B细胞（辅助细胞）B细胞是体液免疫的主要参与者，负责产生抗体CD4+T T第三章免疫应答机制免疫应答是指免疫系统对抗原刺激所产生的一系列反应，其目的是清除抗原并建立保护性免疫免疫应答是一个复杂的级联过程，涉及多种细胞和分子的协同作用本章将详细介绍免疫应答的机制，包括先天免疫和获得性免疫应答的过程、抗原识别与呈递、免疫记忆的形成以及细胞因子网络等关键内容免疫应答的特点免疫应答的时间线特异性能够识别并针对特定抗原面对病原体入侵，免疫系统按照以下时间顺序激活多样性能够应对数百万种不同抗原

1.物理和化学屏障（即时）记忆性能够记住曾经遇到的抗原

2.补体活化和炎症反应（分钟内）自限性应答结束后能够自行终止

3.吞噬细胞和NK细胞反应（小时内）自身耐受通常不攻击自身组织

4.抗原呈递和淋巴细胞活化（24-48小时）

5.效应T细胞和抗体产生（4-7天）先天免疫防线物理屏障细胞防御构成抵抗病原体入侵的第一道防线皮肤连续不断的上皮细胞层，角质层阻挡入侵黏膜覆盖呼吸道、消化道和泌尿生殖道纤毛运动清除呼吸道病原体咳嗽和喷嚏反射机械性排出病原体泪液冲洗清除眼部微生物化学屏障通过分泌物和生化物质抵抗微生物胃酸pH

1.5-

3.5，杀灭大多数摄入的微生物溶菌酶存在于唾液、泪液中，分解细菌细胞壁抗菌肽如防御素，直接杀灭微生物表面活性蛋白肺中的抗菌物质正常菌群通过竞争性抑制阻止病原体定植当物理和化学屏障被突破时，细胞防御机制启动吞噬细胞中性粒细胞和巨噬细胞吞噬并消化病原体•通过模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs）•产生活性氧和氮中间体杀灭病原体•释放炎性细胞因子招募更多免疫细胞NK细胞识别并杀伤感染细胞和肿瘤细胞•通过缺失自我机制识别目标获得性免疫应答细胞免疫（细胞免疫）体液免疫（细胞免疫）T B针对胞内病原体（如病毒、胞内细菌）和肿瘤细胞的免疫应答针对细胞外病原体（如细菌、毒素）的免疫应答主要特点主要特点•由T淋巴细胞介导•由B淋巴细胞及其产生的抗体介导•识别MHC分子呈递的抗原肽•抗体可特异性结合抗原•直接杀伤靶细胞或活化其他免疫细胞•抗体可在体液中循环•不能被转移到其他个体•可通过血清转移给其他个体（被动免疫）主要过程主要过程

1.抗原呈递细胞在感染部位摄取抗原

1.B细胞通过BCR识别抗原

2.抗原呈递细胞迁移至淋巴结

2.B细胞内化抗原并进行处理

3.通过MHC分子将处理后的抗原肽呈递给T细胞

3.通过MHC-II将抗原肽呈递给CD4+T细胞

4.T细胞被活化并增殖

4.获得T细胞辅助后B细胞被活化

5.效应T细胞迁移至感染部位

5.B细胞增殖并分化为浆细胞和记忆B细胞

6.CD8+T细胞直接杀伤感染细胞

6.浆细胞大量分泌抗体

7.CD4+T细胞分泌细胞因子活化其他免疫细胞

7.抗体在循环中结合并中和抗原抗体的作用机制中和作用结合并阻断病原体或毒素调理作用增强吞噬细胞对被抗体包被的病原体的识别补体激活通过经典途径激活补体系统抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）NK细胞识别抗体Fc段，杀伤被抗体包被的靶细胞抗体分类IgG血清中最丰富，可穿过胎盘IgM初级免疫应答中最早产生IgA主要存在于分泌物中，提供黏膜免疫IgE与过敏反应相关IgD主要作为B细胞表面受体抗原识别与呈递分子呈递抗原的载体MHC主要组织相容性复合体（MHC）是细胞表面糖蛋白，负责将抗原肽呈递给T细胞类分子MHC I•表达于几乎所有有核细胞•呈递胞内抗原（如病毒蛋白）•将8-10个氨基酸的肽段呈递给CD8+T细胞•加工途径蛋白质→蛋白酶体降解→TAP转运→内质网组装→细胞表面表达类分子MHC II•主要表达于专业抗原呈递细胞（树突状细胞、巨噬细胞、B细胞）•呈递胞外抗原（如细菌蛋白）•将13-25个氨基酸的肽段呈递给CD4+T细胞抗原呈递是连接先天免疫和获得性免疫的关键桥梁，是T细胞活化的必要前提抗原呈递•加工途径内吞/吞噬→内体/溶酶体降解→与MHC II结合→细胞表面表达细胞（APCs）将抗原处理成小肽片段，通过MHC分子呈递给T细胞抗原呈递细胞（）APCs专业抗原呈递细胞除了呈递抗原外，还提供共刺激信号，这是T细胞完全活化所必需的树突状细胞最有效的抗原呈递细胞，分布于皮肤和黏膜等组织巨噬细胞主要吞噬并呈递颗粒性抗原B细胞通过BCR高效摄取并呈递特定抗原交叉呈递特殊的抗原呈递途径某些树突状细胞可以将胞外抗原通过MHC I类分子呈递给CD8+T细胞，这一过程称为交叉呈递这对于对抗某些不直接感染APCs的病原体（如仅感染非免疫细胞的病毒）至关重要免疫记忆的形成初级免疫应答次级免疫应答初次接触抗原时的免疫反应再次接触相同抗原时的免疫反应•潜伏期较长（4-7天）•反应迅速（1-3天）•抗体滴度较低•抗体滴度高，持续时间长•最初产生IgM抗体，随后转为IgG•主要产生IgG抗体•T细胞反应强度较低•抗体亲和力更高（亲和力成熟）•症状可能较明显（如初次感染麻疹）•T细胞反应更强、更持久初级应答中的关键事件•症状通常较轻或无症状次级应答的优势源于

1.抗原被APCs摄取并呈递

2.初始T细胞和B细胞被活化（启动阶段）•记忆性B细胞和T细胞数量多

3.淋巴细胞克隆扩增（扩增阶段）•记忆细胞对抗原的敏感性高

4.产生效应细胞（效应阶段）•记忆细胞对共刺激的要求低

5.大部分效应细胞死亡，少数分化为记忆细胞（收缩阶段）•记忆细胞分布广泛，包括非淋巴组织•记忆B细胞已经经历过类别转换和亲和力成熟免疫记忆细胞的特点记忆性细胞T•长寿命（可存活数年至数十年）•可分为中央记忆T细胞（TCM，主要在淋巴组织）和效应记忆T细胞（TEM，主要在外周组织）•代谢和基因表达模式特殊，有利于长期存活•活化阈值低，对抗原反应快速记忆性细胞B•表达高亲和力的BCR•在生发中心反应中形成•可快速分化为抗体分泌细胞•有些可独立于T细胞帮助而活化•部分定居于骨髓和脾脏细胞因子与化学因子细胞因子免疫系统的语言细胞因子是一类小分子蛋白质，由免疫细胞和其他细胞分泌，用于细胞间通讯和调节免疫应答白细胞介素（）ILIL-1促炎症因子，诱导发热和急性期反应IL-2T细胞生长因子，促进T细胞增殖IL-4促进Th2分化和B细胞类别转换为IgEIL-6多效性，促进急性期反应和B细胞分化IL-10抑制性因子，限制炎症反应IL-12促进Th1分化和NK细胞活化IL-17招募中性粒细胞，与自身免疫疾病相关干扰素（）IFNIFN-α/β（I型）抗病毒，增强MHC I表达IFN-γ（II型）激活巨噬细胞，增强MHC表达肿瘤坏死因子（）TNFTNF-α促炎症，可诱导细胞凋亡，参与发热TNF-β参与淋巴组织发育和炎症反应集落刺激因子（）CSFGM-CSF促进粒细胞和巨噬细胞生成G-CSF特异性促进中性粒细胞生成第四章免疫相关疾病免疫系统的功能异常可导致多种疾病免疫功能不足会增加感染风险；免疫反应过度或错误靶向可导致组织损伤本章将介绍几类主要的免疫相关疾病，包括自身免疫疾病、免疫缺陷、过敏反应以及免疫系统与肿瘤和感染的关系免疫系统疾病的分类免疫相关疾病的诊断方法免疫功能低下原发性或继发性免疫缺•免疫细胞计数和功能检测陷•自身抗体检测免疫功能过度过敏反应、自身免疫疾•炎症标志物监测病•组织病理检查免疫功能紊乱免疫系统组分间平衡失•免疫遗传学检测调•影像学检查（如淋巴结肿大）自身免疫疾病自身免疫疾病概述自身免疫疾病是指免疫系统错误地将自身组织识别为外来，发起针对自身抗原的免疫攻击，导致组织损伤和功能障碍的一类疾病全球约有5%的人口患有某种形式的自身免疫疾病，女性发病率通常高于男性自身免疫疾病的发病机制主要自身免疫疾病中枢耐受缺陷胸腺内自身反应性T细胞清除不完全系统性红斑狼疮（）外周耐受失败调节性T细胞功能异常SLE分子模拟病原体抗原与自身抗原结构相似•多系统受累的自身免疫疾病隐藏抗原暴露组织损伤后释放正常情况下不暴露的抗原•特征性蝶形红斑新抗原形成药物或化学物质修饰自身蛋白质•抗核抗体（ANA）阳性遗传因素如HLA基因多态性•可能累及关节、肾脏、心脏、肺和中枢神经系统环境触发因素感染、药物、紫外线、吸烟等类风湿关节炎（）RA•主要累及关节的慢性炎症性疾病•关节对称性肿胀、疼痛和破坏•类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP）阳性•关节外表现包括血管炎、间质性肺病等型糖尿病I•免疫系统攻击胰岛β细胞•胰岛素分泌减少或缺失•可检测到抗胰岛细胞抗体•需终身胰岛素替代治疗其他常见自身免疫疾病多发性硬化（）重症肌无力（）MS MGT细胞介导的针对中枢神经系统髓鞘的自身免疫攻击，导致脱髓鞘和神经功能障碍抗体针对乙酰胆碱受体，导致神经肌肉接头传递障碍和肌肉无力系统性硬化症银屑病纤维母细胞异常活化，导致皮肤和内脏器官过度胶原沉积和硬化T细胞介导的慢性炎症性皮肤病，表现为红斑和鳞屑性皮损免疫缺陷疾病原发性免疫缺陷（）继发性免疫缺陷（）PID SID由遗传因素导致的免疫系统先天性发育或功能异常由外部因素或其他疾病导致的后天性免疫功能低下特点常见原因•通常在婴幼儿期发病感染HIV/AIDS、麻疹病毒•反复、严重、不寻常的感染营养不良蛋白质-能量营养不良•对常规治疗反应不佳药物化疗、免疫抑制剂•可能伴有自身免疫现象年龄老年人免疫衰老•有家族史者较常见代谢疾病糖尿病、尿毒症主要类型恶性肿瘤血液系统恶性肿瘤手术脾切除术后体液免疫缺陷如X连锁无丙种球蛋白血症应激严重创伤、大手术细胞免疫缺陷如重症联合免疫缺陷（SCID）吞噬细胞缺陷如慢性肉芽肿病临床表现补体缺陷如C1抑制物缺乏•与原发病相关的症状•易感特定病原体感染•感染持续时间长，难以清除经典原发性免疫缺陷疾病疾病名称遗传缺陷免疫学特点临床表现X连锁无丙种球蛋白血症Bruton酪氨酸激酶（BTK）B细胞发育障碍，抗体缺乏6月龄后反复细菌感染重症联合免疫缺陷（SCID）多种（如IL-2R链、ADA等）T细胞和B细胞功能严重缺陷婴儿期致命性感染DiGeorge综合征22q

11.2缺失胸腺发育不全，T细胞缺乏心脏畸形，低钙血症，特殊面容慢性肉芽肿病NADPH氧化酶复合物吞噬细胞杀菌缺陷反复脓肿，肉芽肿形成遗传性血管性水肿C1抑制物补体调节异常反复非炎症性水肿免疫缺陷的治疗策略替代疗法免疫球蛋白输注，骨髓移植过敏与超敏反应过敏是指对正常情况下无害的物质（称为过敏原）产生的不适当免疫反应从免疫学角度，过敏属于超敏反应，是免疫系统对抗原的过度反应根据Gell和Coombs分类，超敏反应可分为四种类型1型超敏反应（即时型）I机制IgE介导的肥大细胞/嗜碱性粒细胞脱颗粒时间接触后数分钟内发生介质组胺、白三烯、前列腺素等临床表现荨麻疹、鼻炎、哮喘、过敏性休克诊断皮肤点刺试验、特异性IgE测定治疗抗组胺药、糖皮质激素、肾上腺素、脱敏治疗2型超敏反应（细胞毒性）II机制IgG/IgM结合细胞表面抗原，激活补体或ADCC时间数小时至数天临床表现输血反应、溶血性贫血、血小板减少性紫癜诊断直接Coombs试验、抗体检测治疗免疫抑制、血浆置换、靶向治疗3型超敏反应（免疫复合物）III机制抗原-抗体复合物沉积，激活补体和炎症时间数小时至数天临床表现血清病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎常见过敏原诊断免疫复合物检测、组织活检吸入性过敏原花粉、尘螨、宠物皮屑、霉菌孢子治疗抗炎药物、免疫抑制剂食物过敏原牛奶、鸡蛋、花生、坚果、海鲜、小麦药物青霉素、磺胺类、阿司匹林昆虫毒液蜜蜂、黄蜂、蚊虫4接触性过敏原镍、乳胶、化妆品型超敏反应（迟发型）IV过敏性疾病的流行病学机制T细胞介导的炎症反应时间24-72小时后发生过敏性疾病在全球范围内呈上升趋势，尤其在城市化和工业化地区卫生假说认为，环境过度清洁和早期抗生素使用可能导致免疫系统发育异常，增加过敏风险免疫与肿瘤免疫监视理论肿瘤免疫逃逸机制免疫监视理论认为，免疫系统能够识别并消灭体内新生的肿瘤细胞，防止肿瘤发生肿瘤细胞可通过多种机制逃避免疫系统的监视和清除这一理论最早由Burnet和Thomas在20世纪50年代提出，随后被大量实验和临床研究所支持抗原性改变支持证据肿瘤细胞可降低或改变抗原表达，如MHC I分子下调、肿瘤抗原丢失或突变•免疫缺陷患者肿瘤发生率增高免疫抑制微环境•器官移植后使用免疫抑制剂的受者肿瘤风险增加•肿瘤内浸润淋巴细胞（TILs）数量与预后相关肿瘤分泌抑制性细胞因子（如TGF-β、IL-10），招募抑制性细胞（如调节性T•自发性肿瘤退缩现象细胞、髓源性抑制细胞）•某些癌症患者体内可检测到抗肿瘤抗体和T细胞免疫检查点激活抗肿瘤免疫应答肿瘤细胞高表达PD-L1等分子，与T细胞上的PD-1结合，抑制T细胞功能免疫系统通过多种机制识别和清除肿瘤细胞NK细胞识别MHC I表达下调或应激诱导配体表达的肿瘤细胞代谢障碍细胞毒性T细胞识别MHC I呈递的肿瘤抗原肿瘤微环境中氧气和营养物质缺乏，代谢废物积累，抑制免疫细胞功能γδT细胞识别非经典抗原，参与肿瘤免疫监视巨噬细胞可发挥M1型抗肿瘤作用肿瘤免疫编辑理论抗体识别肿瘤表面抗原，介导ADCC和补体活化由Dunn等提出的3E理论，描述肿瘤与免疫系统的动态互动清除（Elimination）免疫系统有效识别并杀伤肿瘤细胞平衡（Equilibrium）免疫系统控制肿瘤生长但无法完全清除逃逸（Escape）肿瘤变异克服免疫控制，开始快速生长肿瘤免疫治疗新进展免疫检查点抑制剂细胞疗法CAR-T如抗PD-1（派姆单抗、纳武利尤单抗）、抗PD-L1（阿替利珠单抗）和抗CTLA-4从患者体内提取T细胞，基因工程修饰使其表达嵌合抗原受体（CAR），靶向肿瘤（伊匹木单抗）抗体，阻断肿瘤细胞与T细胞间的抑制性信号，重新激活抗肿瘤免抗原，再回输给患者目前FDA已批准多种CAR-T产品用于血液系统恶性肿瘤治疫2018年诺贝尔生理学或医学奖授予James Allison和本庶佑，表彰他们在这一领疗，如CD19靶向CAR-T用于急性淋巴细胞白血病域的开创性贡献肿瘤疫苗免疫系统与感染不同病原体的免疫应答病毒感染先天免疫干扰素系统限制病毒复制细胞免疫CD8+T细胞杀伤感染细胞体液免疫中和抗体阻断病毒入侵典型例子流感病毒、疱疹病毒、冠状病毒细菌感染胞外细菌补体、中性粒细胞、抗体介导清除胞内细菌Th1反应活化巨噬细胞，CD8+T细胞杀伤典型例子肺炎链球菌（胞外）、结核分枝杆菌（胞内）真菌感染•中性粒细胞、巨噬细胞吞噬真菌•Th17细胞招募中性粒细胞至感染部位•抗体介导中和和调理作用典型例子白色念珠菌、隐球菌寄生虫感染•Th2应答和IgE抗体产生•嗜酸性粒细胞释放细胞毒性颗粒•巨噬细胞和补体参与清除典型例子血吸虫、蛔虫、疟原虫感染与艾滋病免疫缺陷机制HIV人类免疫缺陷病毒（HIV）是一种逆转录病毒，主要靶向CD4+T细胞，导致获得性免疫缺陷综合征（AIDS）感染的特点HIV病毒学特性单链RNA病毒，具有高度变异性感染机制通过gp120与CD4及共受体（CCR5或CXCR4）结合病毒复制逆转录、整合、转录、翻译和装配免疫损害CD4+T细胞数量减少和功能障碍第五章免疫学临床应用免疫学的基础研究成果已广泛应用于临床医学，包括疫苗接种、免疫治疗、免疫诊断等领域本章将介绍免疫学在临床医学中的主要应用，包括疫苗学基础、免疫治疗新进展、免疫检测技术以及实验室规范和安全随着科学技术的发展，免疫学的临床应用正在迅速扩展，为许多过去难以治疗的疾病提供了新的解决方案免疫学临床应用领域免疫学应用的历史里程碑预防医学疫苗接种，预防感染性疾病•1796年詹纳接种牛痘预防天花诊断医学免疫学检测方法，辅助疾病诊断•1890年血清疗法用于白喉治疗•1901年兰德斯坦纳发现ABO血型系统治疗医学免疫治疗，调节免疫功能•1954年首次成功肾移植移植医学器官移植排斥反应的预防和处理•1975年单克隆抗体技术发明•1986年首个治疗性单抗OKT3获批肿瘤医学肿瘤免疫治疗，激活抗肿瘤免疫•2010年首个癌症治疗性疫苗获批•2017年CAR-T细胞疗法获FDA批准疫苗学基础疫苗定义与作用机制疫苗是含有经过处理的病原体或其组分的生物制品，用于诱导机体产生特异性免疫应答，在未来接触相同病原体时能快速产生保护性免疫反应疫苗的免疫学原理•模拟自然感染，但不引起疾病•激活特异性T细胞和B细胞•产生免疫记忆，形成长期保护•通过群体免疫保护未接种个体疫苗类型减毒活疫苗组成活的但减毒的病原体优点免疫原性强，可诱导细胞和体液免疫缺点可能恢复毒力，不适用于免疫缺陷者例子麻疹、腮腺炎、风疹、脊髓灰质炎（Sabin）、卡介苗灭活疫苗组成经化学或物理方法灭活的病原体优点安全性高，不会引起感染缺点免疫原性较弱，通常需要多次接种例子脊髓灰质炎（Salk）、百日咳、流感（灭活）、狂犬病亚单位疫苗组成纯化的病原体组分（蛋白质、多糖等）优点安全性极高，不含完整病原体缺点免疫原性可能较弱，常需佐剂新型疫苗技术例子乙肝疫苗（表面抗原）、肺炎球菌多糖疫苗结合疫苗•将多糖抗原与载体蛋白结合•增强对多糖抗原的免疫应答•例如Hib结合疫苗，肺炎球菌结合疫苗重组载体疫苗免疫治疗单克隆抗体治疗单克隆抗体是由单一B细胞克隆产生的具有特定靶向性的抗体，现已成为治疗多种疾病的重要手段单抗的命名规则前缀药物特有名称-zu-人源化抗体-mu-鼠源抗体-xi-嵌合抗体-mab单克隆抗体（所有单抗共有）主要治疗领域自身免疫疾病抗TNF-α（英夫利昔单抗、阿达木单抗）、抗IL-6R（托珠单抗）肿瘤治疗抗CD20（利妥昔单抗）、抗HER2（曲妥珠单抗）移植排斥抗IL-2R（巴利昔单抗）、抗CD3（奥克立珠单抗）感染性疾病抗RSV（帕利珠单抗）、抗狂犬病（雷巴西单抗）免疫检查点抑制剂过敏性疾病抗IgE（奥马珠单抗）免疫检查点是调节T细胞活化的关键分子，肿瘤细胞可利用这些通路逃避免疫攻击免疫检查点抑制剂通过阻断这些抑制性信号，恢复T细胞抗作用机制肿瘤活性•中和作用结合并阻断目标分子功能主要检查点及其抑制剂•ADCC激活NK细胞杀伤靶细胞CTLA-4通路伊匹木单抗•CDC激活补体系统裂解靶细胞PD-1/PD-L1通路派姆单抗、纳武利尤单抗（抗PD-1）；阿替利珠单抗、度伐利尤单抗（抗PD-L1）•调理作用促进吞噬细胞识别靶细胞临床应用•黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌等•微卫星不稳定性高（MSI-H）肿瘤•联合治疗策略（多种检查点抑制剂联用或与其他治疗联用）主要不良反应•免疫相关不良反应（irAEs）•可累及多个器官系统（皮肤、肠道、肝脏、内分泌等）•通常通过糖皮质激素控制细胞治疗细胞疗法肿瘤浸润淋巴细胞（）疗法细胞疗法CAR-T TILNK嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是一种革命性的细胞免疫治疗方法流程包括从患者肿瘤组织中分离出肿瘤浸润淋巴细胞，体外扩增后回输给患者这些T细胞已被肿利用自然杀伤细胞（NK）的天然抗肿瘤活性可来源于自体或异体NK细胞，通过体外激瘤抗原激活，具有抗肿瘤活性主要用于黑色素瘤治疗，近期在其他实体瘤中也显示出活和扩增增强其抗肿瘤功能相比T细胞，NK细胞不依赖于MHC识别，可能降低移植物抗

1.从患者体内采集T细胞前景宿主病风险

2.通过基因工程使T细胞表达嵌合抗原受体（CAR）免疫检测技术免疫学检测的基本原理免疫学检测技术主要基于抗原-抗体特异性结合，以及免疫细胞表面标志物的特异性识别这些技术广泛应用于疾病诊断、免疫功能评估和科学研究常用免疫学检测方法酶联免疫吸附试验（）ELISA原理利用酶标记的抗体检测特定抗原或抗体类型直接法、间接法、夹心法、竞争法应用血清学诊断、自身抗体检测、细胞因子定量优点特异性高、灵敏度好、操作简便、可批量检测流式细胞术（）Flow Cytometry原理利用荧光标记的抗体检测细胞表面或胞内分子应用免疫细胞分型、细胞凋亡检测、细胞周期分析临床意义白血病和淋巴瘤分型、CD4+T细胞计数（HIV监测）、原发性免疫缺陷诊断优点可同时分析多个参数，单细胞水平分析免疫组织化学（IHC）更多免疫学检测方法原理利用标记抗体在组织切片上定位特定抗原应用肿瘤分型、病理诊断、免疫沉积物检测免疫印迹法（Western Blot）标记方法酶标记（如HRP）、荧光标记（免疫荧光）原理蛋白质电泳分离后，用特异性抗体检测优点可观察抗原在组织中的分布和表达模式应用HIV确证试验、蛋白质表达分析优点可确定目标蛋白分子量，特异性高免疫沉淀（）IP原理利用抗体与特定蛋白结合形成沉淀应用蛋白质相互作用研究，蛋白质纯化变体共免疫沉淀（Co-IP）、染色质免疫沉淀（ChIP）免疫学实验室安全与规范实验室生物安全等级根据所处理病原体的危险性和传播风险，生物安全实验室分为四个等级（BSL-1至BSL-4），每个级别有特定的设施要求和操作规程（基础实验室）BSL-1•适用于处理已知不引起健康成人疾病的微生物•标准微生物实验技术即可•不需特殊设计或设备•例如大肠杆菌K12菌株、酵母（基本隔离实验室）BSL-2•适用于处理对人体有中等危害的病原体•需控制实验室准入•操作可能产生气溶胶的程序时使用生物安全柜•例如HIV（固定样本）、乙肝病毒、流感病毒（高度隔离实验室）BSL-3•适用于处理可通过呼吸道传播的病原体•实验室需气密性设计，负压操作•所有操作在生物安全柜内进行•例如结核分枝杆菌、SARS-CoV、禽流感病毒（最高级别隔离实验室）BSL-4•适用于处理致命且无疫苗或治疗的病原体•实验室完全隔离，独立通风系统•研究人员需穿正压防护服或在III级生物安全柜中操作•例如埃博拉病毒、马尔堡病毒免疫学前沿与未来展望新型疫苗研发免疫调节新靶点免疫检查点抑制剂的成功推动了更多免疫调节靶点的研究疫苗技术mRNA新型免疫检查点如LAG-

3、TIM-

3、TIGIT、VISTA等COVID-19大流行加速了mRNA疫苗技术的发展和应用mRNA疫苗具有以下优协同刺激通路如ICOS、4-1BB、OX40等势先天免疫调节STING通路、TLR激动剂•开发和生产速度快肿瘤微环境调控靶向髓源性抑制细胞、肿瘤相关巨噬细胞•不含活病原体，安全性高代谢调控如IDO抑制剂、精氨酸代谢通路•可诱导强烈的细胞和体液免疫细胞治疗新进展•易于修改适应病原体变异未来发展方向•改善mRNA稳定性和递送系统•降低冷链要求下一代细胞CAR-T•扩展至其他感染性疾病（如流感、结核、HIV）提高CAR-T疗法的安全性和有效性开发双特异性或可调控CAR；改善细胞持久•开发治疗性癌症mRNA疫苗性；扩展至实体瘤治疗；非自体T细胞来源（现货CAR-T）通用流感疫苗当前流感疫苗需每年更新以应对病毒变异研究人员正努力开发针对流感病毒保守区域的通用疫苗，以提供广谱和长效保护策略包括微生物组与免疫•靶向血凝素蛋白茎部保守区域肠道菌群影响免疫系统发育和功能研究方向菌群对免疫治疗反应的影响；益•诱导针对M2离子通道的免疫应答生菌调节免疫功能；粪菌移植在免疫相关疾病中的应用•利用T细胞识别的保守内部蛋白表位•新型佐剂和递送系统增强免疫原性黏膜免疫疫苗与免疫学AI通过呼吸道或消化道给药的黏膜疫苗可能更有效地预防呼吸道和肠道感染研人工智能加速免疫学研究预测疫苗表位和药物靶点；分析复杂免疫数据集；模究重点拟免疫系统动态；优化个体化免疫治疗方案•鼻喷或口服疫苗递送系统•特异性诱导IgA抗体•激活黏膜相关淋巴组织（MALT）•增强黏膜免疫记忆免疫学与精准医学结合结束语免疫学的核心地位医学实践中的免疫学应用免疫学已成为现代医学的核心基础学科，连接基础医学与临床医学诊断•免疫系统与几乎所有器官系统密切相关免疫学检测方法广泛应用于临床诊断，从自身免疫抗体检测到感染性疾病血清学诊断，从免疫细胞分型到组织病理免疫标记，免•免疫功能异常与多种疾病的发生发展相关疫学技术为疾病诊断提供了强大工具•免疫学原理指导疾病的预防、诊断和治疗•免疫学研究促进医学其他领域的发展治疗了解免疫学不仅对免疫专科医师重要，对所有医学专业人员都具有基础性意义在现代医学实践中，无论哪个专科领域，都需要理解和应用免免疫治疗已成为继手术、放疗和化疗后的第四大治疗手段无论是肿瘤免疫治疗、自身免疫疾病的免疫调节治疗，还是移植排斥疫学知识反应的控制，都需要深入理解免疫学原理免疫学的跨学科特性预防免疫学是一门高度跨学科的领域，融合了疫苗接种是人类最成功的预防医学措施之一理解免疫记忆和保护性免疫的形成机制，对开发新型疫苗和优化免疫策略至关重•分子生物学和细胞生物学要•遗传学和基因组学•生物信息学和系统生物学学习免疫学的建议•药理学和药物研发对于医学生和医学工作者，有效学习免疫学的建议•流行病学和公共卫生•建立框架性理解，把握核心概念这种跨学科特性使免疫学成为科学研究的前沿领域，也使免疫学知识更新非常迅速医学工作者需要持续学习，跟踪该领域的最新进展•结合临床病例学习，理解基础理论的应用•关注研究进展，定期阅读综述文章•参与实验室工作，亲身体验免疫学技术•利用可视化资源，理解复杂的免疫过程展望未来免疫学领域正在经历前所未有的发展，未来将带来更多医学突破更多疾病的免疫治疗方案免疫系统工程免疫治疗将扩展到更多类型的肿瘤、自身免疫疾病、感染性疾利用合成生物学和基因编辑技术，设计和创造具有特定功能的免病，甚至神经退行性疾病和心血管疾病疫细胞和分子，用于治疗和研究预防性免疫干预全球免疫健康通过早期识别免疫异常和风险因素，在疾病发生前进行预防性免更加关注全球范围内的免疫健康，包括减少免疫相关疾病负担、疫干预，阻断疾病发生应对新发传染病威胁、提高疫苗可及性等本课件介绍了医学免疫学的基本概念、免疫系统组成、免疫应答机制、免疫相关疾病以及免疫学的临床应用希望这些知识能帮助医学生和医学工作者理解免疫学的重要性，并在未来的学习和工作中加以应用免疫学是一门充满活力的学科，不断进步的科学技术将继续推动免疫学研究向前发展，为人类健康带来新的希望。