《病原生物学与免疫学》课件

病原生物学与免疫学欢迎学习《病原生物学与免疫学》，这是一门医学生必修的核心课程本课程基于年北京医科大学最新版教材，旨在全面解析病原体与人体免疫系统2025的复杂互动机制课程导论病原生物学核心定位免疫学发展简史作为医学微生物学的重要分从巴斯德的疫苗发现到现代分支，病原生物学聚焦于研究能子免疫学理论，免疫学已发展引起人类疾病的微生物，包括成为理解人体防御系统的关键其生物学特性、致病机制和防学科治手段医学与公共卫生关系病原生物学研究内容病原微生物细菌、病毒、真菌和寄生虫等致病因子致病机制侵入途径、毒力因子和宿主反应防治策略疫苗、抗生素和公共卫生措施学科交叉与免疫学、遗传学和流行病学等学科的融合病原生物学是一门研究微生物与人类健康关系的学科，其核心是探究各类微生物的生物学特性及其致病性通过与免疫学、遗传学、分子生物学等多学科交叉融合，深化对疾病发生、发展和预防的理解医学微生物学发展历程4显微镜时代世纪巴斯德时代世纪科赫时代世纪末分子微生物学时代17191920世纪中列文虎克首次观察到微生物，巴斯德推翻自然发生说，证明科赫提出致病菌鉴定的四项准开启了微生物学研究的大门微生物是疾病的病因，奠定了则，建立了实验微生物学方法结构发现和基因工程技术DNA细菌学基础推动微生物学进入分子水平研究医学微生物学的发展历程反映了人类对微小世界认知的不断深入从最初的形态学观察到现代分子生物学技术的应用，科学家们逐步揭示了微生物与疾病之间的密切关系，为传染病防控提供了科学依据微生物学基本概念病毒细菌非细胞结构，只含一种核酸，必须在活细胞内复制原核生物，具有细胞壁，无核膜，多以二分裂方式繁殖真菌真核微生物，有细胞壁，包括酵母菌和丝状真菌亚生物因素寄生虫包括朊病毒和类病毒等非常规病原体在其他生物体内或体表生活并获取营养的生物微生物学研究对象多种多样，从最简单的非细胞结构病毒到结构复杂的真核生物都包括在内理解不同类型微生物的基本特征，是掌握其致病机制和临床表现的基础特别需要注意的是，这些微生物虽然结构和复制方式各异，但都可能成为人类疾病的致病因素免疫学基础理论免疫应答概念免疫系统分类免疫学创新进展免疫系统是机体识别和清除非己物质•自然免疫先天存在，非特异性防御近年来，免疫检查点抑制剂、CAR-T细的生物防御网络，包括多种细胞和分胞疗法等免疫治疗手段的发展，为恶性子，能够协同作用抵抗病原体入侵，维肿瘤和自身免疫性疾病带来了新的治疗•适应性免疫获得性，高度特异性持机体内环境稳定选择单细胞测序技术的应用，让我们•体液免疫以抗体为主的液相防御能够在单细胞水平理解免疫系统的异质免疫应答是指机体对抗原刺激所产生的•细胞免疫以T细胞为主的细胞防御性和动态变化一系列特异性反应过程，涉及多种免疫细胞和免疫分子的参与，最终形成对特定抗原的记忆病原体主要分类细菌•革兰阳性菌葡萄球菌、链球菌•革兰阴性菌大肠杆菌、沙门菌•特殊细菌结核分枝杆菌、螺旋体•无细胞壁细菌支原体、衣原体病毒•DNA病毒疱疹病毒、腺病毒•RNA病毒流感病毒、冠状病毒•逆转录病毒HIV、HTLV•肝炎病毒HAV、HBV、HCV等真菌•酵母菌白色念珠菌•丝状真菌曲霉菌、皮肤癣菌•二形性真菌组织胞浆菌寄生虫•原虫疟原虫、阿米巴•蠕虫绦虫、血吸虫•节肢动物疥螨、蜱细菌的结构与生理细胞壁鞭毛与荚膜生理代谢特征细菌细胞壁主要由肽聚糖构成，是革兰染鞭毛是细菌运动的重要结构，由鞭毛蛋白细菌的代谢多样性极强，可利用不同碳源色的基础革兰阳性菌具有厚肽聚糖层，组成，能帮助细菌趋向有利环境或逃避不和能源根据能量获取方式可分为化能异而革兰阴性菌则有额外的外膜结构，含有利条件荚膜由多糖或蛋白质组成，能保养、光能自养等类型细菌通常采用二分脂多糖（）细胞壁不仅赋予细菌形护细菌免受吞噬细胞攻击，是重要的毒力裂方式繁殖，在适宜条件下增殖速度极LPS态和保护作用，还与病原性和抗生素敏感因子，如肺炎链球菌的荚膜能抵抗吞噬作快，有些细菌世代时间仅分钟左右20性密切相关用病毒的基本特征无细胞结构病毒由核酸和蛋白质外壳组成，无细胞器核酸类型多样可以是或，单链或双链，线性或环状DNA RNA专性细胞内寄生必须在活细胞内复制，利用宿主细胞机制高度变异性特别是病毒，突变率高，易产生新变种RNA病毒是介于生命与非生命之间的特殊病原体，它们不具备独立的代谢系统，必须侵入活细胞并利用宿主细胞的合成机制进行复制病毒复制周期通常包括吸附、穿透、脱壳、生物合成、组装和释放等阶段不同类型病毒的复制策略存在显著差异，这也是抗病毒药物开发的重要靶点真菌与人类健康形态特征致病机制人体反应治疗策略包括单细胞酵母菌和多细胞丝通过酶类分泌、生物膜形成和引发免疫应答，但部分真菌能抗真菌药物针对真菌特有结状真菌，部分具有二形性抗原性变异等方式致病逃避免疫监视构，如麦角固醇合成途径医学真菌是一类重要的病原体，可引起从浅表性到侵袭性的多种感染常见的医学真菌包括白色念珠菌、曲霉菌、隐球菌等这些真菌在免疫功能正常人群中通常不致病，但在免疫功能低下人群（如患者、器官移植受者）中可引起严重感染，甚至危及生命AIDS寄生虫与寄生关系细菌的遗传与变异自发突变转化作用复制错误或修复缺陷导致基因组变细菌摄取环境中的外源片段并整合DNA DNA异入基因组接合作用转导作用通过性菌毛将从供体菌直接转移至通过噬菌体将从一个细菌转移到另DNA DNA受体菌一个细菌细菌遗传物质的水平转移是细菌获得新遗传特性的重要机制，包括转化、转导和接合三种主要方式这些机制使细菌能够快速适应环境变化，是细菌进化和多样性的重要基础在医学上，这些机制也是细菌获得抗生素耐药性、毒力基因等的重要途径，对传染病防控构成严峻挑战细菌耐药性与公共健康万70年死亡人数全球每年因耐药菌感染死亡人数千万1预计年死亡2050若不采取有效措施，预计死亡人数60%医院感染率某些医院环境中耐药菌感染比例亿200经济损失美元全球每年因耐药性问题造成的损失抗生素耐药性已成为全球公共健康的严重威胁过度和不当使用抗生素是耐药菌产生和扩散的主要原因多重耐药菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRSA、产超广谱β-内酰胺酶ESBL肠杆菌和碳青霉烯酶肠杆菌CRE等超级细菌的出现，使许多感染变得难以治疗病原微生物的传播途径空气传播接触传播食物与水传播通过呼吸道飞沫或气溶胶传包括直接接触（如皮肤接通过摄入被污染的食物或水播，如流感病毒、结核菌、触）和间接接触（通过被污源，如沙门菌、霍乱弧菌、麻疹病毒等这类传播方式染物品），如疱疹病毒、金诺如病毒等这类传播常导影响范围广，难以控制，特黄色葡萄球菌等医院内感致集体暴发，与卫生条件密别是在人口密集场所染多通过这种方式传播切相关媒介传播通过生物媒介如蚊子、蜱等节肢动物传播，如疟疾、登革热、莱姆病等这类疾病常与特定地理环境和气候条件相关细菌与人体感染过程黏附与定植细菌通过表面结构如菌毛、黏附素与宿主细胞结合入侵与扩散通过分泌酶类破坏组织屏障，深入宿主组织毒力因子释放产生外毒素或内毒素损伤宿主细胞，干扰生理功能免疫逃逸通过荚膜形成、抗原变异等机制逃避宿主免疫清除细菌感染是一个复杂的过程，涉及细菌与宿主之间的多层次互动不同细菌具有不同的毒力因子和致病机制，例如白喉杆菌产生的白喉毒素能抑制蛋白质合成，而金黄色葡萄球菌则产生多种溶解酶和毒素了解这些致病机制对于开发新型抗生素和疫苗至关重要常见细菌感染性疾病疾病名称病原菌主要临床表现流行病学特点肺炎肺炎链球菌发热、咳嗽、脓痰、全球分布，老幼易呼吸困难感脑膜炎脑膜炎奈瑟菌高热、头痛、颈强青少年高发，可流直行结核病结核分枝杆菌慢性咳嗽、咯血、发展中国家负担重消瘦伤寒伤寒沙门菌持续高热、相对缓水源性传播，季节脉性炭疽炭疽杆菌皮肤黑痂、肺炎、职业暴露，生物武肠炎器细菌性感染疾病在全球疾病负担中占据重要位置根据感染部位，可分为呼吸道感染、消化道感染、泌尿生殖系统感染等不同细菌感染有其特征性临床表现和流行病学特点，掌握这些知识对临床诊断和治疗至关重要尤其值得注意的是，随着抗生素耐药性的增加，一些曾经容易治疗的感染现在变得更加棘手病毒感染概述病毒宿主细胞互作机制病毒感染的类型-病毒感染始于特异性受体识别和结合，•急性感染病毒快速复制，引起明显这决定了病毒的宿主范围和组织嗜性症状，如流感例如，流感病毒通过血凝素与宿主细胞•慢性感染病毒持续存在，症状缓慢表面的唾液酸结合；则通过与HIV gp120发展，如、HBV HCV分子及趋化因子受体结合CD4•潜伏感染病毒基因组整合或存在于病毒感染的结局取决于病毒与宿主免疫特定细胞，如疱疹病毒病毒进入细胞后，通过劫持宿主细胞的系统之间的相互作用强烈的免疫应答合成机制进行自身复制不同类型病毒•非致病性感染病毒存在但不引起明可能清除病毒，但也可能导致免疫病理采用不同的复制策略，如DNA病毒主要显症状损伤；而免疫逃逸则可能导致持续感在细胞核内复制，而大多数病毒在RNA染了解这些机制对开发抗病毒药物和细胞质中复制疫苗至关重要重大病毒性疾病案例新冠病毒（）人类免疫缺陷病毒（）流感大流行SARS-CoV-2HIV年底在中国武汉首次发现，迅速发展为是一种逆转录病毒，主要感染淋巴流感病毒因其高度变异性而定期引起全球大流2019HIV CD4+T全球大流行这种冠状病毒主要通过呼吸道飞细胞，导致免疫系统功能逐渐衰退感染初期行，如年西班牙流感、年流19182009H1N1沫和密切接触传播，引起发热、干咳、乏力等可能出现类似感冒的症状，之后进入无症状感等流感病毒的抗原漂变和抗原转变是导致症状，严重者可发展为急性呼吸窘迫综合征期，最终发展为艾滋病通过整合到宿主新型流感出现的主要机制由于不同亚型之间HIV病毒表面的刺突蛋白与人体受体结合，细胞基因组中形成潜伏感染，是根除的主可发生基因重组，动物流感病毒有可能跨种传ACE2HIV是感染的关键步骤，也是疫苗开发的主要靶要障碍目前抗逆转录病毒治疗可显著延长患播给人类，形成具有大流行潜力的新型病毒点者寿命，但仍无法彻底清除病毒真菌性疾病与诊断真菌性疾病在临床上分为浅表性和侵袭性两大类浅表性真菌感染主要影响皮肤、毛发和指甲，如皮肤癣菌病；而侵袭性真菌感染则可累及深部组织和器官，多见于免疫功能低下人群真菌性疾病的实验室诊断包括直接镜检、培养、血清学检测和分子生物学方法直接镜检可采用氢氧化钾溶液、墨汁染色等方法；培养通常使用沙氏培养基或10%培养基；血清学检测包括抗原检测和抗体检测；分子生物学方法如和测序技术则提供了更为快速和准确的诊断手段SABHI PCR重要寄生虫病举例病原微生物的实验诊断传统培养技术通过特定培养基分离和培养病原体，仍是细菌诊断的金标准根据不同微生物的生长特性，选择适合的培养条件，如厌氧需氧、温度、值等结果判读/pH基于菌落形态、生化反应和染色特性等虽然耗时较长（通常需小24-72时），但可提供活菌进行药敏试验分子生物学检测基于核酸检测的方法，如、实时、测序等，具有快速、特异和高PCR PCR敏感性的特点可直接从临床标本中检测病原体，无需活菌，适用于难培养或生长缓慢的微生物多重技术能同时检测多种病原体，节省时间PCR和样本新一代测序技术更可用于未知病原体的鉴定和耐药基因检测抗原抗体检测法包括直接抗原检测和血清学诊断抗原检测可通过免疫荧光、等ELISA方法直接检测病原体成分；血清学诊断则检测患者血清中的特异性抗体，适用于病原体不易分离或已接受抗生素治疗的情况配对血清抗体滴度上升对诊断急性感染有重要价值临床微生物实验室规范无菌操作流程2生物安全级别要求微生物实验室工作必须严格遵循无菌技术原则，包括使用火焰灭菌接微生物实验室按照处理微生物的危险程度分为四个生物安全级别种环、在超净工作台操作、使用一次性无菌材料等无菌操作不仅防（至）普通病原体在实验室操作，高致病性病原BSL-1BSL-4BSL-2止样本污染，也是保护实验人员的重要措施所有接触过微生物的物体如炭疽杆菌需设施，埃博拉病毒等则必须在实验室处理BSL-3BSL-4品必须经过适当灭菌处理后才能丢弃每个级别都有特定的设施要求和操作规程标本采集与运送质量控制与标准化正确的标本采集和运送是准确诊断的前提应在抗生素使用前采集，微生物实验室必须建立完善的质量控制体系，包括设备校准、试剂效选择适当部位，使用合适容器，并尽快送检某些微生物对环境条件能验证、内部质控和外部质评等结果解释应遵循临床实验室标准化敏感，需要特殊运送条件，如厌氧菌需厌氧运送系统，病毒需病毒运协会等权威机构的指南，确保结果准确可靠，为临床诊疗提供CLSI送培养基，延迟送检可导致假阴性结果科学依据病原微生物抗原性抗原的分类细菌主要抗原•完全抗原能直接诱导免疫应答并与抗体结•荚膜多糖如肺炎链球菌的荚膜多糖合•细胞壁成分如脂多糖LPS、肽聚糖•半抗原半抗原决定簇只能与抗体结合，•鞭毛抗原如沙门菌的H抗原需与载体蛋白结合才能诱导免疫应答•菌体抗原如沙门菌的O抗原•超抗原能直接激活大量T细胞，导致细胞•外毒素如破伤风毒素、白喉毒素因子风暴•T依赖性抗原需T细胞协助才能诱导B细胞产生抗体•T独立性抗原无需T细胞协助即可刺激B细胞变异与免疫逃逸•抗原变异如流感病毒的抗原漂变和抗原转变•抗原模拟病原体抗原与宿主抗原相似•抗原隐藏病原体在细胞内繁殖躲避免疫系统•抗原转换如锥虫反复变换表面糖蛋白•免疫抑制如HIV感染导致CD4+T细胞减少免疫应答原理炎症反应物理屏障中性粒细胞、巨噬细胞等参与的非特异2性防御皮肤、粘膜等提供第一道防线细胞免疫淋巴细胞介导的特异性防御T免疫记忆体液免疫记忆细胞产生，为再次感染提供更快更强防御淋巴细胞产生的抗体介导的特异性防B御免疫应答是机体对抗原刺激所产生的一系列防御反应，包括非特异性先天性和特异性适应性两大部分非特异性免疫是与生俱来的快速防御系统，包括物理屏障、炎症反应、补体系统等；特异性免疫则是后天获得的，对特定抗原有针对性反应，包括细胞介导的细T胞免疫和细胞介导的体液免疫B细胞免疫机制细胞识别与激活TT细胞通过T细胞受体TCR识别抗原提呈细胞表面的MHC-抗原复合物CD4+T细胞识别MHC-II类分子提呈的抗原，而CD8+T细胞识别MHC-I类分子提呈的抗原T细胞激活还需要共刺激信号，如CD28与B7分子的相互作用，以及细胞因子信号细胞毒性反应CD8+细胞毒性T细胞CTL是抵抗病毒感染和肿瘤的主要细胞激活后，CTL通过释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒性物质杀伤靶细胞，或通过Fas/FasL途径诱导靶细胞凋亡这一机制对清除病毒感染细胞和肿瘤细胞至关重要器官移植免疫反应器官移植排斥反应主要由T细胞介导根据发生时间和机制，可分为超急性排斥反应由预存抗体引起、急性排斥反应主要由T细胞介导和慢性排斥反应涉及细胞和体液免疫免疫抑制剂如环孢素A、他克莫司等通过抑制T细胞活化来预防排斥反应体液免疫机制抗体的产生过程体液免疫以抗体为主要效应分子，由B淋巴细胞产生B细胞通过表面免疫球蛋白识别抗原后，在T辅助细胞的帮助下活化，增殖并分化为浆细胞和记忆B细胞浆细胞大量分泌抗体，而记忆B细胞则为二次免疫应答提供基础在抗体产生过程中，B细胞还会发生类别转换和亲和力成熟类别转换使抗体从初始的IgM转变为IgG、IgA等，具有不同的生物学功能；亲和力成熟则通过体细胞高频突变和选择，提高抗体与抗原结合的亲和力补体系统与生理功能经典途径由抗原抗体复合物激活，始于与抗体区结合-C1q Fc替代途径无需抗体，由微生物表面直接激活C3凝集素途径甘露糖结合凝集素识别微生物表面糖类MBL膜攻击复合物形成形成孔道结构，导致细胞溶解C5b-9补体系统是血清中由多种蛋白组成的级联反应系统，是先天免疫和获得性免疫之间的桥30梁激活后，补体系统发挥多种生理功能一是通过膜攻击复合物直接裂解靶细胞；二是促进吞噬作用，等片段可作为调理素；三是促进炎症反应，、等片段是强效C3b C3a C5a炎症介质；四是清除免疫复合物，防止免疫复合物疾病免疫耐受与自身免疫病免疫耐受机制自身免疫病发病机制常见自身免疫疾病免疫耐受是指免疫系统对特定抗原不产生自身免疫病是由于免疫耐受机制破坏，导自身免疫疾病可影响单一器官或多系统免疫应答的状态中枢耐受在胸腺和骨髓致免疫系统攻击自身组织器官的一类疾器官特异性疾病如型糖尿病胰岛细胞被Iβ中进行，通过阴性选择清除自身反应性强病发病机制包括隐蔽抗原暴露、分子破坏、重症肌无力乙酰胆碱受体抗体和的和淋巴细胞外周耐受包括克隆无模拟病原体抗原与自身抗原相似、多克隆桥本甲状腺炎等；系统性疾病如系统性红T B能、克隆删除、抑制性细胞介导的细胞激活、细胞调节功能障碍等遗传斑狼疮多种自身抗体，特别是抗核抗体、T TregB T抑制和免疫偏离等机制，共同维持对自身因素和环境因素如感染、药物、紫外线等类风湿关节炎抗段抗体和多发性IgG Fc抗原的免疫耐受在发病中起重要作用硬化症脱髓鞘等超敏反应与变态反应类型机制效应分子细胞典型疾病发作时间/型（速发型）介导肥大细胞、嗜碱性粒细胞过敏性哮喘、荨麻疹数分钟内I IgE型（细胞毒型）与细胞表面抗原结补体、细胞自身免疫性溶血性贫血数小时II IgG/IgM NK合型（免疫复合物型）抗原抗体复合物沉积补体、中性粒细胞血清病、系统性红斑狼疮小时III-3-8型（迟发型）细胞介导淋巴细胞、巨噬细胞接触性皮炎、结核病小时IV TT24-72超敏反应是指机体对抗原产生的过度或不适当的免疫应答，导致组织损伤和疾病根据发病机制和临床表现，和将超敏反应分为四类型超敏反应与过Gell CoombsI敏性疾病密切相关，其中过敏原特异性与肥大细胞表面受体结合，再次接触过敏原时导致肥大细胞脱颗粒，释放组胺等介质引起临床症状IgE Fc免疫缺陷病原发性免疫缺陷继发性免疫缺陷原发性免疫缺陷是由遗传因素引起的先天性免疫系统继发性免疫缺陷是由外部因素如感染、药物、营养不发育或功能异常根据受累免疫成分不同，可分为体良、恶性肿瘤等导致的后天性免疫功能障碍最常见液免疫缺陷如连锁无丙种球蛋白血症、细胞免疫缺的继发性免疫缺陷是感染导致的获得性免疫缺陷XHIV陷如综合征、联合免疫缺陷如重症联合综合征其他常见原因包括糖尿病、肾病综合DiGeorgeAIDS免疫缺陷和吞噬细胞缺陷如慢性肉芽肿病等征、脾切除术后、化疗和放疗等•免疫抑制药物移植排斥反应预防原发性免疫缺陷通常在婴幼儿期表现出反复感染，对•肿瘤放化疗抑制骨髓造血功能常见微生物的易感性增加，可能伴有自身免疫病、过•自身免疫病免疫复合物清除障碍敏性疾病和肿瘤发生率增加诊断主要基于临床表现、•营养不良蛋白质能量营养不良免疫球蛋白水平测定、淋巴细胞亚群分析和基因检测等•老年免疫老化现象免疫学特征HIV/AIDS感染以淋巴细胞数量进行性减少为特征HIV CD4+T通过与分子和共受体结HIV gp120CD4CCR5/CXCR4合，进入细胞后，通过逆转录酶将病毒转录为RNA并整合入宿主基因组病毒蛋白干扰细胞功能，DNA T导致细胞减少，最终导致细胞免疫缺陷临床CD4+T上表现为易感染机会性病原体，如肺孢子虫肺炎、卡氏肺囊虫肺炎等肿瘤免疫学基础肿瘤抗原识别免疫系统识别肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原细胞活化T细胞和细胞识别并攻击肿瘤细胞CD8+T NK肿瘤免疫逃逸肿瘤通过多种机制逃避免疫系统监视免疫治疗4增强或恢复宿主抗肿瘤免疫应答能力肿瘤免疫学研究肿瘤与免疫系统的相互作用肿瘤细胞因基因突变产生新抗原，理论上可被免疫系统识别并清除然而，肿瘤可通过下调分子表达、表达MHC PD-L1等免疫检查点分子、招募调节性细胞等方式逃避免疫监视，这一过程称为免疫编辑T肿瘤免疫治疗是近年来最激动人心的进展之一，主要策略包括免疫检查点抑制剂如抗、细胞疗法、肿瘤疫苗和细胞因子治疗等这些方法通过增PD-1/PD-L1CAR-T强患者自身的抗肿瘤免疫应答，已在多种恶性肿瘤治疗中取得突破性进展免疫学与疫苗应用疫苗是预防传染病最有效的手段之一，通过诱导机体产生保护性免疫应答，在再次接触病原体时迅速反应根据制备方法，疫苗可分为灭活疫苗如脊髓灰质炎灭活疫苗、减毒活疫苗如麻疹疫苗、亚单位疫苗如乙肝疫苗、类毒素疫苗如破伤风疫苗等现代疫苗研发已进入新时代，包括基因工程疫苗、核酸疫苗和病毒载体疫苗等年新冠疫情期间，疫苗技术实现了重大突2020mRNA破，开启了疫苗研发的新纪元疫苗不仅对个体有保护作用，还能通过建立群体免疫屏障保护整个人群，但同时也面临疫苗安全性担忧和疫苗犹豫等社会问题免疫学在传染病防治中的作用99%天花根除率全球首个被完全根除的传染病80%疫苗预防有效率部分疫苗对特定疾病的保护率95%群体免疫阈值麻疹等高传染性疾病所需接种率万1930疫苗拯救生命2000-2023年间全球估算数据免疫学知识是传染病防控的科学基础疫苗接种是预防传染病最有效的手段之一，通过诱导机体产生保护性免疫应答，在接触病原体时能够迅速清除病原体，防止疾病发生被动免疫如免疫球蛋白制剂，则可用于暴露后预防和治疗群体免疫是指当一个人群中有足够比例的个体对某种传染病有免疫力时，即使未接种个体也能获得间接保护不同传染病的群体免疫阈值不同，取决于其基本再生数R0例如，麻疹的R0约为12-18，需要约95%的接种率才能形成有效群体免疫；而新冠病毒的R0约为2-3，需要约70%的免疫率微生物与人类肠道免疫肠道菌群与免疫平衡益生菌与免疫调节微生物干预治疗肠道微生物组是人体最大的微生物生态系统，益生菌是指对宿主有益的活微生物，如双歧杆粪菌移植是一种新兴的微生物治疗手FMT含有约种不同的细菌，总数超过万菌、乳酸杆菌等益生菌通过多种机制调节肠段，将健康人的粪便微生物群移植给患者，重1000100亿这些微生物与肠道免疫系统密切互动，参道免疫功能一是竞争性抑制病原菌；二是增建健康的肠道菌群在治疗难治性艰难FMT与肠道免疫系统的发育和成熟研究表明，无强肠道屏障功能；三是调节树突状细胞和细梭菌感染方面取得显著成功，有效率超过T菌动物的肠道免疫系统发育不全，佩氏斑和肠胞反应；四是促进分泌临床研究表明，目前，在炎症性肠病、代谢性疾IgA90%FMT系膜淋巴结发育不良，分泌减少某些益生菌可降低过敏性疾病风险，缓解炎症病甚至自闭症等领域的应用也在积极探索中，IgA性肠病症状体现了肠道微生物免疫轴在健康和疾病中的-重要作用病原体逃逸与进化机制抗原变异机制抗原转变与重配病原体通过不断改变其抗原性来逃避宿抗原转变是指病原体基因组发生大幅度主的免疫识别，这是许多慢性和反复感重组或重配，导致抗原结构发生质的变染的重要原因抗原变异主要包括两种化流感病毒的抗原转变通常发生在不类型抗原漂变和抗原同亚型病毒同时感染一个细胞时，通过Antigenic Drift转变基因重配产生新的病毒亚型例如，Antigenic Shift年流感大流行病毒就是通过流感病毒是抗原变异的典型代表，其2009H1N1抗原漂变是指病原体基因组发生点突猪、禽和人流感病毒基因片段重配形成RNA基因组分为8个片段，编码11-12种变，导致抗原结构小幅度变化，如流感的蛋白质表面糖蛋白血凝素H和神经氨病毒血凝素和神经氨酸酶的逐渐变异酸酶是主要抗原，也是疫苗设计的主N这种变异虽然程度较小，但可导致季节•基因重组DNA病毒常见要靶点由于流感病毒的高变异性，每性流感的周期性爆发•基因重配分节段RNA病毒特有年需要根据流行毒株更新疫苗组分，这•RNA病毒高突变率无校对功能也是流感疫苗效力有限的主要原因之一•选择压力免疫系统、抗病毒药物病原微生物的抗药性监测新发和再现传染病威胁年2003SARS源自中国广东，扩散至个国家，例确诊，人死亡2980967742年流感大流行2009H1N1起源于墨西哥，全球超过亿人感染，约万人死亡720年埃博拉疫情32014-2016西非暴发史上最严重埃博拉疫情，例确诊，人死亡28646113234年寨卡病毒2015-2016巴西为中心在美洲大规模传播，与胎儿小头症相关至今新冠肺炎2019-全球大流行，超过亿确诊病例，约万人死亡7700生物安全与防护体系实验室生物安全等级个人防护设备PPE•BSL-1适用于不致病的微生物操作•一级防护完全密闭正压防护服•BSL-2适用于中等危害性的病原体•二级防护N95口罩、护目镜、防护服•BSL-3适用于通过气溶胶传播的病原•三级防护外科口罩、手套、隔离衣体•标准防护手卫生、手套、口罩等•BSL-4适用于致命且无疫苗或治疗手段的病原体医务人员职业暴露防护•暴露前预防疫苗接种、操作培训•暴露后处理及时清洗、紧急报告•暴露后预防药物预防、监测•职业健康监护定期体检、心理支持生物安全是保护实验室工作人员、公共健康和环境不受潜在感染性材料和毒素危害的措施总和实验室生物安全按照处理微生物的风险程度分为四个等级，每个等级都有特定的设施要求、安全设备和操作规程例如，实验室需要完全密闭，工作人员穿着正压防护服，处理埃博拉病毒等高致病性BSL-4病原体病原微生物基因工程基因编辑技术转基因疫苗1等工具精确修改微生物基因组将抗原基因导入载体中表达，诱导免疫应答CRISPR-Cas92医学应用合成生物学生物制药、疾病诊断和治疗的新途径设计和构建全新的生物系统和功能病原微生物基因工程是现代生物技术的重要分支，利用分子生物学技术对微生物基因组进行操作，为疫苗开发、药物生产和基础研究提供新工具例如，通过基因工程手段可以制造减毒活疫苗，删除病原体的毒力基因但保留其免疫原性；或者构建重组疫苗，将保护性抗原基因克隆到安全载体中表达合成生物学是一个新兴领域，旨在设计和构建全新的生物系统年，科学家成功合成了第一个完整的细菌基因组并成功移植，创造了人工合成的细胞这一技术2010既带来了巨大潜力，如设计能降解污染物的微生物或生产特定药物的菌株，同时也引发了生物安全和伦理方面的担忧免疫检测新技术流式细胞术酶联免疫吸附试验下一代测序技术ELISA流式细胞术是一种高通量单细胞分析技术，能是一种基于抗原抗体特异性结合的检测下一代测序技术通过大规模并行测序，ELISA-NGS同时检测细胞多种参数通过荧光标记的抗体技术，通过酶标记的抗体和底物反应产生显色能同时分析数百万片段在感染性疾病诊DNA与细胞表面或内部分子结合，可分析细胞表型、信号根据反应步骤不同，可分为直接法、间断中，可直接从临床样本中检测和鉴定病NGS功能和数量现代多色流式细胞仪可同时检测接法、夹心法和竞争法具有高特异性、原体，无需预先知道可能的病原体种类宏基ELISA种不同的标记物，使复杂免疫细胞亚群的高敏感性和操作简便等优点，是临床免疫学实因组测序可检测样本中的所有微生物，特15-30DNA鉴定成为可能在临床上，流式细胞术广泛用验室的基本技术，广泛用于感染性疾病诊断、别适用于不明原因感染和新发病原体鉴定此于白血病分型、免疫缺陷疾病诊断和器官移植自身抗体检测和激素水平测定等外，还可用于病原体全基因组分析，提供NGS后免疫监测等耐药性、毒力和传播链等重要信息现代免疫治疗前沿细胞疗法CAR-T嵌合抗原受体T细胞CAR-T疗法是一种革命性的癌症免疫治疗方法该技术通过基因工程将特异识别肿瘤抗原的单链抗体与T细胞受体的信号域融合，使T细胞能直接识别肿瘤抗原而无需MHC分子介导CAR-T细胞疗法流程包括从患者体内采集T细胞，体外进行基因修饰，扩增后回输给患者这些工程化T细胞能在体内持续增殖并攻击肿瘤细胞目前，CAR-T疗法在B细胞恶性肿瘤如急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗中取得显著成功，完全缓解率可达90%单克隆抗体药物单克隆抗体是现代生物医药的重要组成部分，通过特异性结合靶分子发挥治疗作用根据作用机制可分为以下几类病原体与慢性疾病关联幽门螺杆菌与胃病变与宫颈癌病毒性肝炎与肝癌HPV幽门螺杆菌是一种革兰阴性螺旋状细菌，能在胃人乳头瘤病毒是一种病毒，目前已鉴乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染HPV DNAHBV HCV酸环境中生存并定植于胃黏膜全球约人口定超过种基因型其中高危型如是肝细胞癌的主要危险因素，全球约50%200HPV HCC80%感染幽门螺杆菌，但多数为无症状感染长期感、与宫颈癌、阴道癌、肛门癌和口咽的与这两种病毒相关是一种部分双链HPV1618HCC HBV染可导致慢性活动性胃炎、消化性溃疡，并显著癌等密切相关；低危型如、则主要病毒，可通过整合入宿主基因组直接致癌，HPV HPV611DNA增加胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤风导致生殖器疣致癌机制主要是病毒和或通过诱导慢性肝炎和肝硬化间接致癌是MALT HPVE6E7HCV险幽门螺杆菌通过多种机制致病，包括产生尿蛋白与宿主和等抑癌蛋白结合，干扰细胞一种病毒，主要通过诱导慢性炎症、氧化应p53Rb RNA素酶中和胃酸、表达和等毒力蛋白，周期调控，导致细胞异常增殖和恶性转化目前激和肝纤维化促进肝癌发生抗病毒治疗和疫苗CagA VacA以及诱导慢性炎症反应已有预防性疫苗，可有效预防相关癌症接种是预防病毒相关肝癌的关键策略HPV HBV人体微生物组与免疫调节呼吸道微生物组肠道微生物组丰度较低但多样性高，与哮喘、生殖道微生物组人体最大的微生物群落，主要包慢阻肺等疾病有关括拟杆菌门、厚壁菌门等，影响女性以乳杆菌为主导，维持酸性全身免疫功能环境抵抗病原体皮肤微生物组口腔微生物组以痤疮丙酸杆菌、表皮葡萄球菌为主，调节局部免疫反应，与银超过种微生物，形成生物700屑病、湿疹等相关膜，与龋齿、牙周病相关4人体微生物组由定植在人体各部位的微生物群落组成，总数量超过人体细胞数量，基因总数是人类基因组的倍这些微生物与宿主形成复杂的相互作用网络，参与营养代谢、150保护屏障、免疫调节等多种生理功能微生物通过产生短链脂肪酸、细菌多糖等代谢产物，以及通过模式识别受体直接作用于免疫细胞，调节宿主免疫反应环境因素与免疫系统饮食因素饮食成分直接影响免疫系统功能高脂饮食可促进促炎症细胞因子分泌，增加慢性炎症风险；而富含多酚类化合物的地中海饮食则具有抗炎作用膳食纤维经肠道菌群发酵产生短链脂肪酸，如丁酸盐，可诱导调节性细胞分化，抑制炎症反应微量营养素如维生素、、、和锌、硒等对维持正常免疫功能至关重要T AD CE环境污染物空气污染物如、臭氧和二氧化氮等可通过氧化应激和炎症途径影响免疫系统长期暴露于这些污染物PM

2.5与呼吸道感染风险增加、哮喘加重和自身免疫性疾病发病率上升相关工业化学品如双酚、多氯联苯等环A境内分泌干扰物可干扰免疫细胞发育和功能，导致免疫异常和过敏性疾病增加抗生素使用抗生素可显著改变肠道微生物组成，间接影响免疫系统发育和功能婴幼儿期抗生素暴露与过敏性疾病、炎症性肠病和自身免疫病风险增加相关抗生素不仅消灭致病菌，也会减少共生菌群，破坏微生物多样性，进而影响微生物免疫轴平衡合理使用抗生素，配合益生菌干预，可减少抗生素对免疫系统的不良影响-心理压力慢性心理压力通过神经内分泌免疫轴影响免疫功能压力激素如肾上腺皮质激素和儿茶酚胺可抑制炎症反--应，减弱免疫细胞功能，增加感染风险长期压力还可导致糖皮质激素抵抗，反而促进炎症反应持续激活研究表明，压力管理技术如冥想、瑜伽等可改善免疫功能，提高疫苗接种效果，降低感染风险病原生物学与免疫学的多学科融合传统微生物学形态学观察、培养鉴定和血清学方法分子生物学测序、技术和基因编辑工具DNA PCR生物信息学大数据分析、蛋白质结构预测和系统生物学纳米技术纳米材料在诊断和治疗中的创新应用现代病原生物学与免疫学研究已不再局限于单一学科视角，而是通过多学科交叉融合推动科学突破例如，结构生物学技术如冷冻电镜使科学家能够观察到病毒受体复合物的原子级结构，为抗病毒药物设计-提供靶点；生物信息学分析大规模测序数据，帮助鉴定新型病原体和追踪疫情传播；人工智能算法加速抗体筛选和疫苗设计过程这种多学科融合不仅发生在基础研究领域，也体现在临床应用中例如，现代精准医疗将基因组学、免疫学和大数据分析相结合，为患者提供个体化治疗方案；而一健康理念则强调人类健康、动物健康和环境健康的相互依存关系，需要医学、兽医学和生态学等多领域专家协作应对新发传染病挑战经典病例解析病例特点临床表现实验室检查诊断与治疗防控启示耐多药结核持续咳嗽月，痰痰涂片抗酸染色二线药物联合治早期诊断，全程3中带血，体重减阳性，疗个月，督导治疗，密切Xpert18-24轻，夜间盗汗检测显包括喹诺酮类、接触者筛查MTB/RIF示利福平耐药注射剂和口服药物先天性免疫缺陷月龄婴儿，反复细胞计数显著诊断为连锁重新生儿免疫缺陷6T X严重感染，生长减少，淋巴细胞症联合免疫缺陷，筛查的重要性，发育迟缓增殖试验异常，需紧急造血干细及早干预可挽救基因测序发现胞移植生命基因突变IL2RG这些典型病例展示了病原微生物学和免疫学知识在临床实践中的应用耐多药结核病例凸显了抗生MDR-TB素耐药性的严重威胁，其诊疗过程结合了传统显微镜检查和现代分子诊断技术的出现主要与不规范MDR-TB抗结核治疗、间断用药和患者依从性差有关，强调了结核病防控需要综合策略先天性免疫缺陷病例则展示了免疫系统功能异常导致的临床后果，以及分子诊断在罕见病诊断中的价值连X锁重症联合免疫缺陷患者因缺乏功能性细胞和细胞，对各种感染极度易感早期诊断和干细胞移X-SCID TNK植是改变预后的关键，这推动了新生儿免疫缺陷筛查项目的开展未来展望与挑战新技术发展基因编辑、单细胞测序和人工智能应用CRISPR通用疫苗研发2针对高变异病原体的广谱保护策略抗微生物耐药性应对新型抗生素研发和替代治疗方案气候变化影响4病媒传播疾病分布变化与新发疾病风险面对新发传染病威胁，全球需要建立更有效的病原体监测和预警系统年全球防控目标包括加强一健康合作框架，整合人类、动物和环境健康监测数据；建立2025快速响应机制，在疫情早期有效控制传播；促进疫苗和药物研发创新，缩短从病原体鉴定到防控工具可用的时间窗口同时，我们也面临诸多挑战气候变化导致媒介传播疾病分布范围扩大；全球化和频繁人口流动增加疾病传播风险；抗微生物药物耐药性不断上升威胁治疗效果；社会不平等导致卫生资源分配不均应对这些挑战需要国际合作、跨学科融合和持续的科学创新复习与自测题为帮助学生掌握课程核心知识点，以下提供部分复习与自测题示例【选择题】艾滋病的病原体是（）C巨细胞病毒病毒人类免疫缺陷病毒A.B.EB C.D.HTLV-1【判断题】肺炎链球菌的荚膜多糖是其主要毒力因子，也是疫苗的主要靶标（）√【简答题】简述细菌基因水平转移的三种主要方式及其在抗生素耐药性传播中的作用【病例分析题】一名岁男性患者，因发热、咳嗽、咯黄脓痰天就诊痰培养发现肺炎链球菌，但对青霉素敏感性降低请分析该患者感染的可能途径、病原菌特653点及治疗原则学习资源与参考文献核心教材权威期刊•《医学微生物学》第9版，人民卫生出版社•《Nature Microbiology》•《医学免疫学》第8版，人民卫生出版社•《Cell HostMicrobe》•《临床微生物学检验》第4版，科学出版社•《Immunity》•《Janeways免疫生物学》中文版，科学出版•《Journal ofImmunology》社•《中华微生物学和免疫学杂志》•《Murray医学微生物学》中文版，北京大学医•《中国免疫学杂志》学出版社在线资源•课程网站http://microbiology.edu.cn•中国疾病预防控制中心http://www.chinacdc.cn•世界卫生组织http://www.who.int•美国疾病控制中心http://www.cdc.gov•PPT电子课件下载http://med.school/course/micro为促进学习效果，我们提供多样化的学习资源，包括纸质教材、电子资料、在线视频和实验指导建议同学们结合课堂笔记、教材和在线资源进行系统学习，并通过实验操作强化理解定期复习和自测是掌握知识的有效方法，遇到疑问可通过课程论坛或教师答疑时间获得帮助总结与答疑大类42病原体类型免疫系统细菌、病毒、真菌、寄生虫先天免疫与适应性免疫种大53免疫球蛋白研究热点IgG、IgM、IgA、IgE、IgD微生物组、新发传染病、免疫治疗本课程系统介绍了病原微生物的基本特性、致病机制、免疫应答原理及相关临床应用通过学习，同学们应当掌握各类病原体的生物学特性和致病机制，理解宿主免疫防御的分子和细胞基础，能够运用这些知识解释感染性疾病的发生发展和防控原则最新研究进展表明，病原微生物与宿主的相互作用比我们想象的更为复杂微生物组研究揭示了共生微生物在健康和疾病中的重要作用；免疫检查点抑制剂等免疫治疗手段为肿瘤治疗带来革命性变化；新冠疫情则展示了现代生物技术在应对新发传染病中的强大能力欢迎同学们在互动环节提出问题，深化对课程内容的理解。