制药安全工程概论庞磊课件

制药安全工程概论第一章制药安全工程的重要性与背景制药行业安全挑战职业暴露风险高活性药物原料具有极强的生物活性操作人员在生产、分装、API,清洁等环节面临严重的职业暴露风险微克级的暴露即可能引发健康危害粉尘与污染隐患药物粉尘不仅可能引发爆炸事故更会造成交叉污染影响产品质量,,化学品泄漏事故可能导致严重的环境污染和人员伤亡双重保障需求制药企业必须同时确保操作人员的职业健康安全和药品的质量安全,这种双重责任对安全管理体系提出了更高要求制药安全事故的代价安全事故给企业带来的损失是多维度、长期性的准确认识这些代价,有助于企业管理层树立正确的安全投入观念直接经济损失生产经营影响•伤亡人员的医疗费用与赔偿金•设备损坏修复或更换成本•招聘和培训新员工的成本•生产线停工造成的订单损失•事故调查与整改费用•市场份额被竞争对手侵占•保险费率上涨•供应链中断的连锁反应品牌与信誉损害法律与监管风险•企业形象严重受损•监管部门的行政处罚•客户信任度下降•生产许可证被吊销风险•投资者信心丧失•民事诉讼与刑事责任•员工士气低落与人才流失•后续监管审查更加严格安全投入是企业最有价值的投资,事故代价远超任何预防成本安全无小事防护筑生命线第二章制药安全工程基础理论工业安全定义与目标什么是工业安全01降低危害工业安全是通过系统化的工程技术、管理措施和教育培训,识别、评估、控制和消除工业生产过程中的各类危害因素,保护从通过本质安全设计和工程控制措施,从源头降低危害的严重程度和发生概率业人员生命健康、保障生产设施安全运行、防止环境污染的综合性学科02控制风险核心理念:预防为主、综合治理、持续改进建立多层次防护体系,将残余风险控制在可接受水平,确保人员、设备和环境安全03消除隐患通过持续的风险辨识和隐患排查,及时发现并消除可能导致事故的不安全因素保障目标危害与风险的区别准确理解危害和风险的概念差异,是开展科学风险管理的基础许多安全管理的混乱源于对这两个概念的模糊认识危害Hazard危害是指可能导致人员伤害、健康损害、财产损失或环境破坏的潜在源头或状态它是一种客观存在,不依赖于人的意志而转移•示例:高毒性原料药、高压反应釜、易燃溶剂•特征:固有属性、可识别、可分类风险Risk风险是指危害导致不良后果的可能性和严重程度的组合它反映了危害转化为实际损失的概率,受暴露程度和防护措施影响•示例:操作人员吸入高毒性粉尘的概率与后果•特征:可量化、可控制、动态变化危害识别暴露评估找出所有潜在的危害源分析人员与危害接触的程度风险计算控制措施风险=危害严重度×暴露概率降低暴露或减轻后果职业暴露等级与限值OEB OEL制药行业根据药物的毒理学特性,制定了职业暴露等级和暴露限值体系,这是设计安全防护措施的重要依据分级体系基于的防护策略OEB OEB等级OEL范围μg/m³典型药物类型OEB1-2OEB11000普通维生素、常规抗生素可采用开放式或简单密闭操作,配备基础局部排风系统和常规个人防护装备OEB2100-1000一般抗炎药、镇痛药OEB3OEB310-100激素类、免疫抑制剂需要密闭传输系统、负压操作区域和增强型个人防护,严格控制粉尘扩散OEB41-10细胞毒性药物、强效激素OEB51高活性抗肿瘤药物OEB4-5必须采用完全密闭的隔离器技术、一次性密闭传输系统和全面型呼吸防护装备OEL职业暴露限值:指工作场所空气中药物的8小时时间加权平均容许浓度,是保护操作人员健康的关键控制参数第三章制药行业常见安全危害类型制药生产过程涉及复杂的化学反应、生物发酵、物理加工等多种工艺伴随着物理、化,学、生物等多维度的安全危害全面识别和深刻理解这些危害的特性、危害机理和控制原则是制定有效防护措施的前提本章将系统梳理制药行业的典型危害类型,物理危害物理危害是指由物理因素引起的对人体或设备的伤害在制药生产中普遍存在且往往容易被忽视,粉尘爆炸机械伤害噪声危害高温高压药物粉尘在密闭空间达到一定浓度混合机、造粒机、压片机等设备的制粒、干燥、包装等设备运转产生灭菌器、反应釜、干燥设备等运行时遇到点火源可引发剧烈爆炸特旋转部件、传动装置、切割刀具可的噪声长期暴露可导致职业性听力在高温高压条件下存在烫伤、爆炸,,别是有机药物粉尘、淀粉等辅料具能造成挤压、切割、卷入等机械伤损伤高强度噪声还会影响神经系风险防护要点压力安全阀、温度,:有较低的最小点火能量防护要点害防护要点安全防护罩、联锁装统、心血管系统防护要点设备隔监控、操作规程培训:::惰性气体保护、消除点火源、爆炸置、上锁挂牌程序音、个人听力防护、工作时间限泄压设计制化学危害高毒性原料药腐蚀性化学品API抗肿瘤药物、激素类药物、某些抗生素等具有高度强酸盐酸、硫酸、强碱氢氧化钠、某些有机溶剂生物活性,极低剂量即可对人体产生严重危害这类在原料药合成和设备清洗中广泛使用这些物质可物质的毒性作用包括:造成:致癌性:长期暴露可诱发恶性肿瘤•皮肤和眼睛的化学灼伤致畸性:影响胚胎发育,导致先天缺陷•呼吸道黏膜损伤生殖毒性:损害生殖系统功能•设备和管道的腐蚀器官毒性:对肝、肾、肺等器官造成损伤应配备紧急冲淋装置、洗眼器,储存区设置围堰和收集系统防护策略必须基于物质的OEB分级,采用相应等级的工程控制和个人防护措施易燃易爆物质乙醇、丙酮、甲醇、乙醚等有机溶剂具有较低的闪点,蒸气与空气混合可形成爆炸性混合物管理要点:•防爆电气设备和静电接地•通风系统设计保证溶剂蒸气浓度低于爆炸下限的25%•严格控制点火源明火、热表面、电气火花•应急泄漏处理预案生物危害1微生物污染风险发酵罐、生物反应器中使用的菌种细菌、真菌、病毒可能泄漏到环境或感染操作人员某些工程菌株经过基因改造,其生物安全性需要特别评估2病毒暴露危害疫苗生产、病毒载体制备过程中,操作人员面临病毒感染风险即使是灭活病毒,在灭活验证不充分时仍可能具有活性3内毒素与过敏原革兰氏阴性菌的细胞壁成分内毒素可引起强烈的免疫反应某些生物制品如抗生素可能导致过敏性休克4生物安全控制措施生物安全柜BSC、负压实验室、HEPA过滤、严格的废弃物灭菌程序、疫苗接种计划、健康监护依据生物安全等级BSL1-4设计防护体系生物制药的特殊风险生物制药涉及活微生物、重组DNA技术、细胞培养等,带来独特的生物安全挑战与化学药物相比,生物危害具有隐蔽性强、潜伏期长、传播途径复杂等特点第四章制药安全工程关键技术与措施有效的安全管理需要依托先进的工程技术和科学的管理措施本章聚焦制药行业最关键的安全技术包括密闭传输系统、污染控制技术、个人防护装备选择等这些技术构成了,,现代制药企业安全防护体系的核心密闭转运与接口技术物料在不同工艺单元之间的转运是职业暴露的高风险环节传统的开放式倾倒操作会产生大量粉尘,严重威胁操作人员健康密闭转运技术通过工程手段实现物料的无尘、无污染传输传统容器转运密闭阀系统αβ方式:桶、袋等敞口容器人工搬运方式:机械密闭对接、自动传输优点:成本低、操作简单优点:完全密闭、防止交叉污染、支持一次性使用缺点:粉尘暴露严重、交叉污染风险高、劳动强度大缺点:初期投资较高、需要标准化接口1234软管输送系统抛弃型塑料袋方式:气力或真空输送方式:一次性密闭袋系统优点:减少人工搬运、一定程度密闭优点:无需清洁验证、极低交叉污染、灵活性高缺点:软管连接处易泄漏、清洁困难、残留风险缺点:耗材成本、环境影响需评估阀阀密闭对接原理抛弃型袋系统应用α-β粉尘与污染控制高活性物料粉尘危害源头控制药物粉尘的粒径通常在1-100微米之间,可被吸入呼吸道深部高活性药物粉尘即使在极低浓度下也可能产生健康效应:湿法造粒替代干法、连续化生产减少中间转运、粉体表面处理降低飞扬性呼吸系统:肺部沉积、呼吸道刺激、肺纤维化过程控制皮肤接触:经皮吸收、接触性皮炎、过敏反应长期效应:累积毒性、致癌致畸风险密闭设备、负压操作区、局部排风LEV捕集、层流罩保护粉尘控制的基本原则是源头消除、过程控制、末端防护三级防护体系末端防护HEPA高效过滤、尾气处理、个人防护装备局部排风系统设计要点LEV吸气罩设计风量计算紧贴粉尘源、罩口面积足够、罩口风速

0.5-

1.0m/s基于控制风速和罩口面积,考虑管道阻力损失管道系统风机与过滤合理风速防止沉积≥15m/s,支管汇入干管避免死区变频风机调节、多级过滤初效+中效+HEPA个人防护装备PPE当工程控制措施无法完全消除危害时,个人防护装备是保护操作人员的最后一道防线合理选择、正确使用和维护PPE至关重要防护服呼吸器类型选择:根据OEB等级选择一次性或可重复使用防护服OEB4-5需采类型选择:根据粉尘浓度和毒性选择半面罩、全面罩或动力送风式用连体式、密闭拉链、防渗透材质PAPROEB5必须使用PAPR或正压供气式材料要求:Tyvek、SMS、微孔薄膜等,注意化学相容性和透气性平衡过滤等级:至少P100级别过滤效率≥

99.97%,有机蒸气需复合滤罐使用要点:正确穿戴顺序、袖口裤口与手套鞋套搭接、破损立即更换适合性检验:定性或定量密合度测试,确保面罩与脸部良好贴合手套眼面部防护材料选择:丁腈、氯丁橡胶、聚氯乙烯等,需根据接触化学品的渗透数据选护目镜:全封闭式防止粉尘和飞溅进入眼睛,防雾涂层保证视野清晰择避免乳胶过敏风险面屏:高风险液体操作时护目镜+面屏组合使用双层手套:高风险操作采用内层薄手套+外层厚手套,便于外层污染后更注意:与呼吸器搭配使用时需确保兼容性换检查更换:作业前检查破损、作业中定期更换、污染后立即更换PPE的有效性取决于正确选择、规范使用、定期培训和严格管理企业应建立PPE管理程序,包括选型指南、使用培训、维护更换、合规性审计第五章制药安全法规与标准制药行业受到严格的法律法规监管安全生产是企业合法经营的基本前提本章系统梳理,我国制药安全相关的法律法规体系、企业安全责任要求以及监管重点帮助学习者建立合,规意识和法律思维主要法规解读《中华人民共和国安全生产法》颁布时间:2002年首次发布,2021年最新修订核心要点:•明确人民至上、生命至上的安全生产理念•强化企业主体责任和全员安全生产责任制•规定安全生产投入、安全培训、隐患排查治理等制度•加重对安全生产违法行为的处罚力度适用范围:所有生产经营单位,制药企业必须严格遵守《危险化学品安全管理条例》颁布时间:2011年,2013年修订核心要点:•危险化学品生产、储存、使用需取得相应许可证•建立危险化学品档案和台账管理制度•配备专业安全管理人员和应急救援队伍•重大危险源登记建档、定期检测评估、应急演练制药企业关注:原料药合成使用的有机溶剂、酸碱等多属于危化品范畴与安全要求GMP法规依据:《药品生产质量管理规范》GMP核心要点:•厂房设施设计应考虑职业健康与环境保护•高活性、高致敏性药品需采用专用和独立的生产设施•设备、管道清洁验证防止交叉污染•人员健康管理和职业暴露监测GMP与安全融合:产品质量与人员安全是一体两面,很多质量措施同时也是安全措施企业安全责任体系主要负责人法定代表人、实际控制人是安全生产第一责任人,对本单位安全生产全面负责必须履行:•建立健全安全生产责任制•保证安全投入有效实施•组织制定安全规章制度和操作规程•组织开展风险辨识和隐患排查治理•及时消除生产安全事故隐患安全管理部门配备专职安全管理人员,负责安全生产日常监督检查、协调安全措施落实、组织应急演练等各级管理人员党政同责一岗双责谁主管,谁负责,各部门、车间、班组负责人对本单位安全生产负直接管理责任地方各级党委和政府对本地区安全生产工作负全面领导责任企业党委和行政领导班子对本企业安全生产负全面责任,必须同时抓好生产经营和安全管理从业人员遵守安全规章制度和操作规程,正确使用劳动防护用品,发现隐患及时报告有权拒绝违章指挥和冒险作业安全生产责任制落实0102制定责任清单签订责任书逐级明确各岗位安全职责,形成全员安全责任清单主要负责人与各部门负责人、部门负责人与员工层层签订安全责任书0304考核评价责任追究将安全生产纳入绩效考核体系,与薪酬奖金挂钩事故调查查明原因后,依法依规追究相关人员责任监管与检查要点政府安全监管部门定期对制药企业开展安全检查,企业应了解监管重点,做好合规准备1许可证与资质管理检查内容:安全生产许可证、危险化学品生产/使用许可证、职业卫生技术服务机构资质等证照是否齐全有效,是否在许可范围内从事生产经营活动常见问题:许可证过期未延续、实际生产品种超出许可范围、变更未报批2重大危险源管控检查内容:是否按照《危险化学品重大危险源辨识》GB18218进行辨识,已辨识的重大危险源是否登记建档、设置监测监控、制定应急预案、定期演练制药企业典型重大危险源:大型溶剂储罐区、液氨制冷系统、大量危化品仓库3双重预防机制检查内容:是否建立安全风险分级管控和隐患排查治理双重预防机制,是否定期开展风险辨识评估,隐患排查治理是否形成闭环实施要点:风险点排查识别→风险评价分级→管控措施制定→隐患排查→整改验证→持续改进4应急管理检查内容:应急预案是否编制、备案、评审,应急物资、器材是否配备充足,应急演练是否按计划开展,事故报告是否及时准确演练要求:综合应急预案每年至少演练一次,专项应急预案每半年至少演练一次5职业健康管理检查内容:职业病危害项目申报、定期检测与评价、职业健康体检、职业病防护设施运行、警示标识设置、职业卫生培训等制药企业重点:粉尘、有机溶剂、噪声等职业病危害因素的检测与防护第六章安全管理体系建设仅有硬件设施和技术措施是不够的完善的安全管理体系是确保各项措施有效落实的关,键本章介绍风险评估方法、安全培训体系、事故案例分析等管理工具帮助企业建立系,统化、规范化的安全管理机制安全风险评估流程风险评估是安全管理的基础工作,通过系统化的方法识别危害、分析风险、制定控制措施,实现风险的科学管理危害识别全面、系统地识别生产过程中存在的各类危害因素方法包括:工作危害分析JHA、安全检查表SCL、故障树分析FTA、头脑风暴等识别范围:物料、设备、工艺、作业活动、环境条件、管理缺陷风险分析与评价对已识别的危害进行风险分析,评估其发生的可能性和后果严重性,确定风险等级常用方法:风险矩阵法LEC、作业条件危险性评价法、道化学火灾爆炸指数法风险矩阵:风险=可能性L×暴露频率E×后果严重性C风险控制措施制定根据风险等级制定相应的控制措施遵循控制层级原则从高到低:消除、替代、工程控制、管理控制、个人防护重大风险红色:立即整改,未整改前停止作业较大风险橙色:限期整改,加强监控一般风险黄色:有计划整改低风险蓝色:常规管理持续监测与改进实施风险控制措施后,持续监测其有效性,定期重新评估风险,识别新的危害,形成PDCA持续改进循环风险矩阵示例风险等级划分:重大风险≥70:红色,不可容忍轻微1一般3严重7重大15较大风险20-69:橙色,需重点管控频繁10103070150一般风险5-19:黄色,需关注低风险5:蓝色,可容忍可能66184290偶尔3392145罕见113715安全培训与文化建设员工安全意识培养安全操作规程与标准化安全意识是安全行为的前提企业应通过多种形式的培训教育,使员工树立安全第

一、预防为主的理念,从要我安全转变为我要安全标准化作业是减少人为失误的有效手段企业应制定详细的安全操作规程SOP,涵盖:•岗位操作标准开停机、参数控制、异常处理•设备维护保养规范检查内容、周期、记录•应急处置程序泄漏、火灾、中毒、机械伤害•个人防护装备使用指南选择、穿戴、检查、维护SOP应图文并茂、简洁明了,现场张贴或电子化呈现,便于员工随时查阅新员工培训厂级、车间级、班组级三级安全教育,经考核合格后方可上岗年度再培训定期强化安全知识,学习新法规、新技术、新案例转岗培训事故案例分析学习典型事故案例是提升安全意识、吸取教训的重要途径通过深入剖析事故原因,可以避免类似事故的重复发生案例一某制药厂粉尘爆炸事故:事故经过:2019年某月,某制药企业在清理粉碎机时,操作人员违规使用铁质工具敲击设备,产生火花引燃积聚的药物粉尘,发生爆炸,造成3人死亡,5人受伤案例二高活性药物职业中毒事件事故原因:

①设备未有效接地,静电积聚;

②清理作业未使用防爆工具;

③粉尘浓度超:标,未及时清理;

④员工安全意识淡薄,违章操作事故经过:2020年某月,某抗肿瘤药物生产车间,操作人员在分装高毒性原料药时,个预防措施:设备防爆接地、使用铜质或铝质防爆工具、加强通风除尘、建立清扫制人防护不到位仅佩戴普通口罩,未穿防护服,长期暴露导致慢性中毒,出现肝功能损度、强化安全培训伤事故原因:

①企业未开展职业危害评估,不了解物质毒性;

②未配备适宜的PPE;

③缺乏职业健康监护,未及时发现早期症状;

④员工对危害认识不足案例三反应釜超温超压爆炸:预防措施:开展职业危害因素识别与评价、配备PAPR等高等级呼吸防护、定期职业健康体检、建立职业暴露记录档案事故经过:2021年某月,某原料药合成车间,反应釜在运行中冷却系统故障,温度失控,压力急剧上升,安全阀未动作,最终反应釜爆炸,车间严重损毁事故原因:

①冷却系统老化失效,维护不到位;

②安全阀长期未检验校准,关键时刻失灵;

③温度、压力报警装置失效;

④操作人员未及时采取紧急停车措施预防措施:建立设备定期维护保养制度、安全附件定期检验、安装独立的温度压力联锁停车系统、应急处置培训以史为鉴,可以知兴替;以事故为鉴,可以保安全每一起事故背后都有深刻教训,唯有认真学习、举一反三,方能避免悲剧重演第七章未来制药安全工程发展趋势随着科技进步和监管要求提升制药安全工程正迎来新的发展机遇智能化、自动化技术,的应用绿色制药理念的推广国际标准的融合将推动行业安全水平迈上新台阶本章展,,,望制药安全工程的未来发展方向激发学习者的创新思维,智能化与自动化安全技术机器人操作与远程监控实时监测物联网传感器实时采集温度、压力、浓度等关键参数,数据上传云平台智能分析AI算法分析历史数据和实时数据,识别异常模式和趋势机器人技术在高危操作中的应用可显著降低人员暴露风险协作机器人可在密闭环境中完成物料搬运、取样、灌风险预警装等重复性作业,将操作人员置于安全距离之外远程操控:通过工业互联网和5G技术,实现对生产设备的远程监控和操作,危险工况下无需人员进入现场在参数接近危险阈值前提前预警,推送至管理人员手机自动响应紧急情况下自动启动停车程序或隔离措施,防止事故扩大大数据与安全风险预测通过收集和分析企业历史事故数据、隐患排查数据、设备运行数据、员工行为数据等,运用大数据和机器学习技术,可以:事故预测设备健康诊断识别事故高发的时间段、岗位、设备,提前采取预防措施预测性维护,在设备故障前进行检修,避免突发事故行为安全分析管理优化识别高风险作业行为模式,针对性开展培训和纠正量化评估安全措施的有效性,优化资源配置绿色制药与环境安全绿色制药Green PharmaceuticalManufacturing不仅关注产品质量和经济效益,更强调生产过程的环境友好和可持续发展环境安全与人员安全密不可分,污染物排放往往也是职业暴露的来源绿色化学溶剂回收采用低毒、低污染的原料和溶剂,开发催化合成路线,减少副产物和废弃物产生建立有机溶剂回收再利用系统,降低VOCs排放和采购成本全生命周期废弃物处理从设计到废弃全过程考虑环境影响,推行清洁生产审核高活性废弃物灭活处理,危险废物委托有资质单位处置,实现减量化、无害化连续化生产节能降耗连续流反应技术减少物料暴露、提高效率、降低安全风险优化工艺参数,采用节能设备,降低能源消耗和碳排放可持续安全生产模式绿色制药与安全生产的融合,形成可持续的生产模式:源头减排:本质安全设计,从源头减少危害循环经济:废弃物资源化利用,变废为宝社会责任:保护员工健康和周边社区环境安全长远发展:绿色形象提升品牌价值和竞争力国际安全管理标准融合随着全球化和国际贸易发展,制药企业越来越多地参与国际竞争对接国际先进的安全管理标准,不仅是进入国际市场的通行证,也是提升自身管理水平的重要途径质量风险管理ICH Q9标准简介:国际人用药品注册技术协调会ICH发布的Q9指南,将风险管理理念引入药品质量管理体系,强调基于科学和产品知识的风险评估1与安全融合:Q9的风险管理方法FMEA、HACCP、FTA等同样适用于安全风险评估质量风险往往伴随安全风险,如交叉污染既影响产品质量,也危害操作人员健康实施要点:建立跨部门风险管理团队,将质量和安全风险纳入统一的评估框架,形成质量-安全一体化管理模式职业健康安全管理体系ISO45001标准简介:国际标准化组织ISO发布的职业健康安全管理体系标准,于2018年发布,替代了原有的OHSAS18001,提供了系统化的职业健康安全管理框架2核心要素:领导作用与承诺、风险和机遇评估、目标和计划、运行控制、绩效评价、持续改进采用PDCA计划-执行-检查-改进循环理念认证价值:获得ISO45001认证可向客户、监管机构、投资者证明企业具备系统化的安全管理能力,增强市场竞争力和社会信誉实施建议:制药企业应将ISO45001与GMP、ISO9001质量、ISO14001环境等体系整合,实现一体化管理,避免重复劳动国际化融合路径企业应积极学习和借鉴国际先进经验,结合自身实际,探索适合中国国情的安全管理模式:•派遣管理人员赴国外先进企业参观学习3•聘请国际专家提供咨询和培训服务•参加国际行业协会和学术会议,了解前沿动态•与国际客户合作,在审计和改进中提升管理水平•推动国内标准与国际标准的对接和互认筑牢制药安全防线守护生命与健康安全是制药企业的生命线持续改进创新防护技术共建安全、绿色、可持续,的制药未来没有安全就没有一切企业必须将安全生安全管理没有终点只有起点企业应持,产摆在首位以对员工、对社会、对未来续开展技术创新引入先进的工程控制和,,让我们携手努力将安全文化融入企业,高度负责的态度坚守安全底线管理手段不断提升本质安全水平,,将绿色理念贯穿生产全过程为人民DNA,,健康事业和制药行业高质量发展贡献力量!感谢学习本课程祝愿各位在制药安全工程领域取得优异成绩!!课程讲师庞磊教授:。