ICHQ7a培训课件

培训课件原料药优良ICH Q7A制造规范全面解析第一章简介与法规背景ICH Q7A简介与指南定位ICH Q7A组织架构指南核心目标ICH Q7A国际协调会议（ICH）成立于1990年，由欧盟、美国FDA、日本厚生劳Q7A指南全称《原料药GMP指南》，旨在为原料药（API）生产企业提动省等监管机构与制药行业协会共同组成ICH致力于协调各国药品注供国际统一的质量管理标准该指南确保原料药在整个生产过程中的质册技术要求，提高药品研发效率，确保全球药品质量标准的统一性量与安全性，防止污染、交叉污染和混淆，保障最终药品的疗效与患者安全适用范围不适用范围•化学合成原料药生产•无菌原料药的最终无菌加工•天然来源API提取与纯化•疫苗与血液制品生产•生物技术来源API生产•细胞治疗产品•从起始物料到成品API全过程原料药定义与起始物料概念活性药用成分（）起始物料识别APIAPI是指药品中具有生物活性的任何起始物料是首次应用GMP要求的原材物质或物质的混合物，用于药品制造，料、中间体或API其选择基于风险并在药品中作为活性成分使用API评估，通常是分子结构中包含重要结赋予药品预期的药理作用或其他直接构片段的物料起始物料之前的步骤效果可能在非GMP条件下进行中间体管理中间体是指在API生产过程中产生的、需经进一步分子变化或加工才能成为API的物料中间体可能分离或不分离，其质量控制要求根据工艺特点和风险水平确定流程图示意ICH Q7A原料药生产是一个复杂的多步骤过程，从起始物料的选择与管理，经过多个化学反应或生物转化步骤，到中间体的分离纯化，最终得到符合质量标准的成品API整个过程需要严格的质量控制、工艺验证和文件记录管理起始物料化学合成供应商管理与质量控制关键工艺参数监控纯化分离成品API杂质控制与检测质量放行与储存第二章质量管理体系（）QMS质量管理体系是原料药生产企业的核心基础，涵盖组织架构、职责分工、文件管理、质量控制等各个方面建立健全的QMS是确保API质量稳定性和GMP合规的前提条件质量管理体系核心原则全员质量责任文件化管理质量不仅是质量部门的责任，而是贯穿于企所有与API生产相关的活动必须有书面规程业所有部门和全体员工的日常工作中从高和记录文件应清晰、准确、易于理解，并层管理者到一线操作人员，每个人都应理解及时更新良好的文件系统确保生产活动的并履行自己的质量职责，形成全员参与的质可追溯性和可重现性，是质量管理的基石量文化质量部门独立性质量部门必须独立于生产部门，拥有充分的权限和资源质量部门负责人应直接向高层管理者汇报，确保质量决策不受生产压力或商业利益的影响，真正做到质量优先质量不是检验出来的，而是设计和生产出来的质量管理体系的有效性决定了原料药的最终质量水平质量部门职责详解0102批次放行与否决权质量标准审批质量部门拥有批次放行的最终决定权和否决权，必须对每批API进行全面审批和维护所有质量标准、取样计划、检验方法、工艺规程和其他质量相审核后才能放行关文件0304偏差调查管理变更控制评估主导偏差调查，确定根本原因，制定并实施纠正预防措施（CAPA），防评估所有变更对产品质量的潜在影响，审批变更方案，监督变更实施与验止问题再次发生证0506供应商审计质量趋势分析组织对关键物料供应商和外包商的审计与评估，确保供应链质量可控定期分析质量数据趋势，识别潜在质量风险，推动质量体系持续改进质量部门必须配备足够数量且具备适当资质的人员，拥有独立的实验室设施和仪器设备，确保能够有效履行上述职责质量部门的独立性和权威性是GMP合规的关键保障生产部门职责与协作生产部门核心职责部门协作机制生产部门负责按照批准的工艺规程和标准操作程序（SOP）进行API生产，确保生产活动生产部门与质量部门必须建立良好的沟通协作机制遇到符合GMP要求生产人员必须经过充分培训，熟悉工艺流程、设备操作和质量标准偏差或质量问题时，两个部门应共同调查分析，制定解决方案•严格执行批生产记录，如实记录所有生产活动•及时报告生产过程中的偏差和异常情况生产部门不能擅自更改工艺参数或操作步骤，•确保设备处于良好维护和校验状态所有变更必须经过变更管理程序和质量部门批•执行清洁验证方案，防止交叉污染准•妥善储存和标识在制品及成品•配合质量部门完成取样和检验工作设备管理变更管理偏差报告建立设备台账，制定维护保养计划，定期对影响产品质量的任何变更，必须提交变发现任何偏离标准操作程序的情况，必须校验关键设备，确保设备始终处于合格状更申请，经评估和批准后实施，并验证变立即报告并记录，不得隐瞒或私自处理态更效果产品质量回顾与内部审计年度产品质量回顾（）APR企业应至少每年对每个API品种进行一次全面的质量回顾，系统分析生产和控制数据，评估工艺稳定性和产品质量一致性APR是发现潜在质量趋势、识别改进机会的重要工具1原辅料审查回顾所有原辅料供应商的变更情况、质量检验结果趋势、不合格情况及处理措施2生产过程回顾分析关键工艺参数的波动情况、收率趋势、返工和重新加工情况、设备故障记录3质量控制数据审查所有批次的检验结果、超标（OOS）调查、稳定性研究数据、检验方法变更4偏差与投诉总结所有偏差事件、客户投诉、退货情况，评估CAPA措施的有效性5变更与验证回顾期间所有变更的实施情况、再验证活动、法规检查发现及整改情况内部审计计划与实施企业应建立基于风险的内部审计程序，定期评估质量管理体系的有效性内部审计应由经过培训的人员执行，审计人员应独立于被审计区域审计发现应及时整改，并跟踪验证整改效果内部审计是持续改进的驱动力，帮助企业在外部检查前发现并解决问题第三章人员管理与培训人员是质量管理的第一要素合格的人员必须具备适当的教育背景、培训经历和实践经验，充分理解GMP要求和自身职责，才能确保生产活动符合质量标准人员资质与岗位职责教育背景与经验要求关键岗位人员应具备相应的教育背景和工作经验质量管理人员通常需要药学、化学或相关专业背景；生产管理人员应了解化工原理和制药工艺企业应根据岗位复杂程度和职责范围，明确各岗位的最低资质要求岗位职责书面规定每个岗位都应有书面的职位说明书，明确岗位职责、权限范围、工作关系和任职资格职位说明书应定期审查更新，确保与实际工作需求一致员工应充分理解自己的职责，并在职位说明书上签字确认顾问的资质与管理企业聘请的顾问或合同人员应具备适当的教育、培训和经验，或具备相关专业知识应有书面协议明确顾问的职责范围、保密要求和质量责任顾问提供的建议和服务应有记录，重要决策应经适当人员审批人员数量配置继任计划企业应配备足够数量的合格人员，确保能够有效完成所有生产和质量控制活动人员短缺可关键岗位应有继任计划和备份人员，确保人员变动不影响生产连续性和质量管理的有效性能导致工作疏忽和质量风险培训体系建设培训是确保人员胜任工作的基础企业应建立系统的培训计划，涵盖GMP理论知识、岗位技能、安全操作等多个方面培训不是一次性活动，而是一个持续的过程岗前培训新员工入职时必须接受GMP基础知识培训、公司质量方针和程序培训、岗位操作技能培训只有通过考核的员工才能上岗操作定期再培训应定期组织再培训，强化GMP意识，更新知识技能特别是在工艺变更、设备更新、法规更新后，必须进行针对性培训建议每年至少进行一次全面的GMP复训专项培训针对特定主题开展专项培训，如偏差调查、数据完整性、清洁验证、无菌操作等可邀请外部专家授课，提升培训质量培训效果评估培训后应通过考试、实操考核等方式评估培训效果只有考核合格的人员才能从事相关工作培训记录应包括培训内容、时间、讲师、参加人员及考核结果培训案例分享某企业通过建立师徒制培训模式，由经验丰富的老员工一对一指导新员工，显著缩短了新员工的培训周期，降低了操作失误率同时建立培训积分制度，将培训参与度与绩效考核挂钩，有效提升了员工的培训积极性人员卫生与行为规范工作服与防护用品区域管理与行为规范进入生产区域的人员必须穿着适当的工作服、工作鞋和防护用品工作服应定期清洗，生产区域严禁吸烟、饮食、饮水应设置专门的休息区和饮食区，与生产区域明确分隔必要时进行消毒或灭菌不同洁净级别区域应使用不同颜色或标识的工作服，防止交叉私人物品不得带入生产区域污染•进入生产区前应洗手消毒•工作服应覆盖头发、胡须，减少皮屑脱落•遵守人流物流分开的原则•口罩、手套等一次性防护用品应正确佩戴•不得随意触摸设备和物料•工作服不得穿出生产区域•保持工作区域清洁整齐•接触API的人员应避免佩戴首饰健康管理制度访客管理企业应建立员工健康档案，定期组织健康体检患有传染性疾病、皮肤病或开放性伤访客进入生产区域应经过批准，接受卫生和安全培训，穿着适当的防护服装访客活口的人员不得接触API员工应主动报告可能影响产品质量的健康状况动应有陪同人员，并做好记录第四章厂房与设施设计厂房和设施的设计直接影响生产过程的可控性和产品质量合理的厂房布局和设施配置能够有效防止污染和交叉污染，便于清洁和维护，为GMP实施提供硬件保障厂房设计原则清洁与维护便利性厂房设计应便于清洁、维护和操作地面、墙面、天花板应采用光滑、无缝、不易积尘的材料管道、照明等设施应尽量外置或嵌入墙体，减少卫生死角排水系统应有适当的坡度和防回流设计分区布局气流控制生产区、储存区、质控区和辅助区应合理分隔不同区域保持适当的压差，防止污染扩散人流物流防止交叉污染人员和物料应有独立的进出通道高活性、高致敏性产品应有专用设施特殊产品的厂房要求无菌生产发酵类生产API API无菌API的最终精制、结晶、过滤和干燥等步骤应在符合无菌要求的洁净室内进行洁净室发酵区域应与其他生产区域分开，防止微生物扩散发酵设备应密闭，配备适当的通风和排应有独立的空调系统，配备高效过滤器，定期监测尘埃粒子和微生物洁净室应分为不同级气系统灭菌和纯化步骤应有效去除或灭活微生物发酵种子和培养基的制备应在受控环境别，关键操作区域应达到A级或B级标准中进行设施设备管理010203设备选型与采购设备安装与确认维护保养计划设备选型应考虑生产需求、清洁便利性、材质相设备安装应按照供应商的规范进行，安装后应进应建立设备台账，制定预防性维护计划维护活容性等因素关键设备应有详细的用户需求规范行安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确动应有记录，包括维护日期、维护内容、维护人（URS），明确功能、性能和GMP要求采购应认（PQ）确认文件应包括设备描述、确认方案、员和设备状态关键设备的维护应经质量部门审选择有资质的供应商，确保设备符合设计要求测试记录和结论报告核0405校验管理清洁与清洁验证测量、称量、记录和控制设备应定期校验校验应使用可追溯到国家或国设备使用后应及时清洁应建立清洁规程，明确清洁剂、清洁方法和接受际标准的参照物校验周期应基于稳定性、使用频率和历史数据确定未标准对于多产品共用设备，应进行清洁验证，证明清洁方法能够有效去经校验或校验不合格的设备不得使用除残留，防止交叉污染设备管理要点设备是生产的工具，其状态直接影响产品质量应建立设备状态标识制度，如待用、使用中、已清洁、待维修等，清晰标识设备当前状态关键设备应有使用日志，记录每次使用情况、清洁情况和维护情况现代生产车间布局API现代化的API生产车间采用模块化设计理念，将不同功能区域合理分隔又有机联系从原料接收、配料称量、化学反应、分离纯化到包装储存，每个区域都经过精心设计，确保生产流程顺畅、环境洁净可控、操作安全高效物料仓储区称量配料区原辅料和包材的分区储存与温湿度控制负压环境下的精确称量与物料分发包装放行区合成反应区成品包装、标识与放行储存密闭反应系统与工艺参数实时监控质量控制区纯化分离区理化分析和微生物检测实验室结晶、过滤、干燥等纯化操作第五章生产过程控制生产过程控制是确保API质量一致性的核心环节通过建立和执行标准化的生产流程、严格的工艺控制、完整的文件记录和有效的物料管理，实现生产过程的可控、可追溯关键工艺步骤与验证过程验证的定义与目的过程验证是通过文件化的证据证明工艺在规定的参数范围内能够持续稳定地生产出符合预定质量标准的产品验证不是一次性活动，而是贯穿产品生命周期的系统方法工艺设计阶段持续工艺确认基于研发数据和风险评估，确定关键工艺参数（CPP）和关键质量属性（CQA），建立工艺设计空通过日常监控、趋势分析和定期回顾，持续验证工艺处于受控状态，及时发现偏差间123工艺确认阶段执行工艺性能确认（PPQ），通常需要连续生产3批商业规模的产品，证明工艺稳定可靠返工与重新加工管理返工定义与控制重新加工与回收返工是指对不合格中间体或API进行重新加工，使其符合质量标准返工前应评估对产品质量的影响，重新加工是指将中间体返回到正常生产工艺的某个步骤继续加工应评估重新加工对收率、杂质谱和制定返工方案，经质量部门批准后执行返工应有详细记录，最终产品应符合所有质量标准产品质量的影响溶剂和试剂的回收应有适当的控制，确保不影响产品质量批次划分与批记录每批API应有唯一的批号，批记录应完整记录该批产品从起始物料到成品的所有生产和控制活动批记录是产品放行和追溯的依据，必须真实、准确、完整、同步物料管理与供应商控制供应商资格评估物料接收与检验应对所有物料供应商进行评估和批准评估内容包物料到货后应检查外包装完整性、标签正确性、数括供应商的质量体系、技术能力、供货稳定性等量准确性物料应在隔离区域待检，经取样检验合关键物料供应商应进行现场审计或远程审计，定期格后方可放行使用应保留物料供应商的分析证书进行再评估（COA）物料储存与标识物料应按类别分区储存，保持适当的温湿度条件应有清晰的状态标识，如待检、合格、不合格、隔离等应遵循先进先出（FIFO）或先到期先出（FEFO）原则免检物料与供应商管理对于长期合作、质量稳定的供应商，经过充分的评估和批准后，某些物料可以实施免检放行但免检不等于不检，应定期进行跳批检验，持续监控供应商的质量稳定性一旦发现质量问题，应立即取消免检资格并进行调查年月100%324关键物料审计再评估周期留样时间所有关键起始物料供应商必须接受供应商应至少每三年进行一次再评物料留样应保存至API有效期后至审计估少24个月实验室控制与质量检测实验室布局与环境控制质量控制实验室应与生产区域分开但邻近，便于取样和沟通实验室应有足够的空间，合理划分不同功能区域，如样品接收室、理化分析室、仪器室、微生物实验室等实验室环境应保持清洁，温湿度受控，具备良好的通风和照明设备校准与维护实验室仪器设备应定期校准和维护，确保测试结果的准确性和可靠性关键仪器如HPLC、GC、光谱仪等应有使用、维护和校准记录应建立仪器设备档案，包括说明书、验证报告、维修记录等•校准应使用有证标准物质•校准周期基于稳定性和使用频率确定•校准不合格的设备应停用并标识•关键设备应有备用方案标准物质与试剂管理标准品和对照品应从有资质的供应商购买，妥善储存，防止变质应建立标准品台账,记录来源、批号、含量、有效期等信息试剂应标识名称、浓度、配制日期、有效期和配制人过期或变质的试剂应及时处理微生物检测控制OOS调查程序微生物实验室应与其他区域分开，防止交叉污染应定期监测实验室环境、设备和培养基的适用性微生物检测应使用经当检测结果超出标准（OOS）时,应立即进行调查首先排除实验室错误，如计算错误、设备故障、样品污染等如非实验验证的方法，阳性对照和阴性对照应符合要求室原因，应扩大调查范围，评估对其他批次的影响，查找根本原因并采取纠正措施第六章确认与验证确认与验证是证明设施、系统、设备和工艺能够持续稳定地达到预期结果的系统方法通过科学的确认与验证活动，建立产品质量的可靠保证，降低生产风险验证总计划与关键系统验证验证总计划（）VMP验证总计划是企业验证活动的纲领性文件，应包括验证政策、组织架构、职责分工、验证策略、验证对象、验证方法和时间安排等内容VMP应由高层管理者批准，并定期审查更新1确认与验证范围2验证方案制定明确哪些系统、设备和工艺需要确认或验证，基于风险评估确定验证的深度和每个验证项目应有详细的验证方案，包括验证目的、测试项目、接受标准、测范围试方法和职责分工3验证执行与记录4验证报告与批准严格按照验证方案执行测试，真实完整地记录所有数据和观察结果，不得随意验证完成后应编写验证报告，总结验证结果，得出明确结论报告应经质量部修改或删除数据门审核和管理层批准关键系统验证要点公用系统验证清洁验证•纯化水系统水质监测、微生物控制、分配系统确认•建立清洁规程和接受标准•HVAC系统温湿度控制、压差维持、过滤效率验证•选择代表性的最差情况产品•压缩空气油分、水分和微生物控制•验证取样方法的回收率•蒸汽系统蒸汽质量和不凝气体控制•连续三批清洁验证成功退货与不合格品管理0102退货接收与评估退货调查分析退货物料应在隔离区域接收，防止与合格品混淆应记录退货原因、数量、批号、储存应调查退货的根本原因，评估是否存在系统性问题如果涉及质量缺陷，应评估对其他条件等信息质量部门应评估退货物料是否可以重新加工或返工，或必须销毁批次的影响，必要时扩大召回范围调查结果应形成书面报告0304不合格品隔离不合格品处置不合格的物料、中间体或API应明确标识并物理隔离，防止误用不合格品的处理应经不合格品的处置应有记录，包括处置方式、处置日期、审批人员等销毁的物料应以不质量部门批准，可以返工、重新加工、降级使用或销毁可逆的方式处理，并保留销毁记录和凭证溶媒回收与再利用回收溶媒在再次使用前应进行适当的评估和测试，确保符合质量要求应建立回收溶媒的控制规程，明确回收条件、纯化方法、质量标准和使用范围回收溶媒不应用于关键工艺步骤，除非有充分的验证数据支持回收溶媒的质量控制回收溶媒的追溯回收溶媒的使用限制应检测纯度、水分、酸碱度等关键参数，确保回收应记录回收溶媒的来源、回收批次、纯化过程和检应明确回收溶媒的使用范围和限制条件，避免对产溶媒质量稳定可靠验结果，实现完整追溯品质量造成不良影响第七章特殊原料药生产考虑不同来源和类型的原料药在生产过程中有其特殊的风险和控制要点发酵类、无菌类、生化及多肽类API需要额外的设施、设备和控制措施，以确保产品的安全性和有效性发酵类特殊要求API菌种管理体系发酵过程控制菌种是发酵类API生产的核心起始物料应建立完善的菌种库管理体系，包括主种子批、工作种子批的建立、保发酵过程应严格控制温度、pH值、溶解氧、搅拌速度等关键工艺参数发酵设备应密闭，防止杂菌污染培养基存、传代和监测菌种应定期检测纯度、活力和遗传稳定性的配制和灭菌应经过验证发酵罐的清洁和灭菌应有标准程序•菌种来源应有详细记录和证明文件•在线监测关键工艺参数•菌种保存条件应经过验证•定期取样检测菌体生长和产物生成•菌种传代次数应有明确限制•记录发酵曲线和异常情况•应有菌种意外污染的应急预案•发酵结束后及时收获和后处理纯化步骤与病毒安全性发酵产物的纯化通常包括细胞破碎或收集、固液分离、初步纯化、精制和结晶等步骤纯化过程应有效去除菌体蛋白、核酸、内毒素等杂质对于某些生物技术来源的API，还需要考虑病毒安全性病毒去除评估病毒检测应评估生产工艺中每个步骤的病毒去除或灭活能力必要时对中间体或成品进行病毒检测123病毒清除验证使用模型病毒进行工艺验证，证明病毒清除能力无菌原料药特殊要求洁净区划分与管理无菌API的最终精制、过滤、灌装和冻干等步骤应在符合无菌要求的洁净区内进行洁净区应根据操作风险分为A、B、C、D不同级别A级为高风险操作区，如灌装、封口；B级为A级区的背景环境；C级和D级为低风险操作区空气流向与压差控制洁净区应保持正压，防止外部空气进入不同级别洁净区之间应有适当的压差梯度，气流应从高洁净级别流向低洁净级别A级区应采用单向层流，换气次数应符合要求应定期监测尘埃粒子和微生物无菌工艺模拟（APS）无菌工艺应进行培养基灌装试验，模拟实际生产条件，评估无菌保障水平APS应使用营养丰富的培养基，模拟最差条件，连续三次成功才能证明工艺可靠培养基灌装的污染率应符合要求灭菌与无菌验证设备、容器、过滤器等应经过有效的灭菌处理灭菌方法应经过验证，证明能够达到无菌保证水平（SAL）10^-6过滤除菌应使用

0.22μm或更小孔径的除菌级过滤器，过滤器应进行完整性测试生化及多肽类管理要点API供应链管理的特殊性工艺特殊性与控制生化和多肽类API的起始物料可能来自动物、植物或微生物来源，供应链管理面临特殊挑多肽合成通常采用固相合成或液相合成技术,工艺复杂,步骤繁多应严格控制每步反应的战应严格控制原材料的来源,确保不含传染性因子,如疯牛病（BSE/TSE）、病毒等条件、试剂质量和反应时间脱保护、切割和纯化步骤对产品质量有重要影响•动物源性物料应有健康证明和来源国证明•控制消旋化和氧化等副反应•植物源性物料应控制农药残留和重金属•HPLC纯化参数应经过优化•应建立可追溯的供应链体系•冻干工艺应经过验证•供应商变更应进行充分评估•产品稳定性应充分研究检测项目与质量控制差异生化和多肽类API的质量控制除了常规理化检测外，还需要进行更多专项检测这些检测项目对于确保产品的安全性和有效性至关重要结构确证纯度检测通过质谱、核磁共振等方法确证多肽序列和结构的正确性，检测是否有序列错误或修使用HPLC等方法检测主峰纯度和相关杂质，控制缺失肽、错序肽和修饰肽等杂质饰生物学活性微生物与内毒素必要时应检测生物学活性或效价，确保产品具有预期的药理作用严格控制微生物限度和内毒素水平，注射用多肽应符合无菌和无热原要求结语合规之路与持续改进ICH Q7AGMP合规的挑战与机遇ICH Q7A为全球原料药生产企业提供了统一的质量管理标准，合规既是监管要求，也是企业提升竞争力的机遇面对日益严格的监管环境和客户要求，企业应将GMP合规视为持续改进和追求卓越的过程风险管理与质量文化应建立基于风险的质量管理方法，识别和评估潜在风险，采取预防措施降低风险更重要的是培育质量文化，让每个员工都认识到质量的重要性，主动承担质量责任，形成质量第一的企业氛围持续培训与能力提升人员是质量管理的第一要素应建立完善的培训体系，不断提升员工的GMP意识和专业技能通过内部培训、外部研讨会、行业交流等多种方式，保持团队的知识更新和能力提升内部审核与自我完善定期开展内部审核，主动发现问题，及时整改，是企业自我完善的重要手段通过内部审核发现的问题往往比外部检查发现的问题更容易解决，成本更低建立有效的CAPA系统，确保问题得到根本解决质量不是一蹴而就的，而是持续改进的结果让我们共同努力，将ICH Q7A的理念融入日常工作，不断提升企业的质量管理水平，为全球患者提供安全有效的药品本次培训到此结束，感谢各位学员的积极参与希望大家能够将所学知识应用到实际工作中，推动企业质量体系的持续完善，在GMP合规之路上不断前行，创造更大的价值。